Как бы ни был велик соблазн описывать историю медицины как постепенную победу науки над невежеством, ее путь извилист: на принятие новых теорий влияет не только научное знание, но и самые разные факторы – особенности распространения информации, личные амбиции влиятельных людей, симпатии и антипатии, политическая ситуация, интересы государства и частных компаний.
Неуловимый убийца попался с поличным лишь в 1883 году благодаря работе немецкого бактериолога Роберта Коха. К тому времени знаменитый “ловец микробов” уже обнаружил возбудителя одной из самых страшных болезней эпохи – туберкулезную палочку, позже названную палочкой Коха, – его ассистент Фридрих Лёфлер открыл возбудителя дифтерии, а его ученик Георг Гаффки выделил возбудителя брюшного тифа. Успехи были связаны с созданными Кохом технологиями. Он решил сразу несколько проблем, мешавших обнаружению возбудителей болезней еще столетия после изобретения микроскопа.
Во-первых, бактерии были прозрачными, и Кох начал использовать анилиновые красители, которые позволили лучше их видеть. Во-вторых, они были очень подвижны в жидких средах, и Кох научился фиксировать бактерии, высушивая раствор на предметном стекле. В-третьих, любой образец содержал множество разных микроорганизмов, и выделить определенный тип для изучения было невероятно трудно. Поэтому Кох и его коллеги разработали метод выращивания бактериальных колоний в желеобразной среде из агар-агара[165]. Впоследствии этот метод позволил изучать действие химических веществ на разные бактерии. Кроме того, вместе с производителями микроскопов Кох работал над улучшением яркости и четкости изображения и первым начал делать фотографии микробов.
Охота за возбудителем холеры началась летом 1883 года по поручению германского правительства. В составе группы из четырех ученых Кох направился в Александрию, где в это время свирепствовала эпидемия. Проведя несколько посмертных вскрытий, Кох обратил внимание на присутствие в кишечнике погибших больших количеств микроорганизма в форме запятой. При этом его не находили у тех, кто погиб от других кишечных заболеваний. Бактерия-запятая встречалась тем чаще, чем острее были симптомы, и исчезала после выздоровления. Однако неоднократные попытки инфицировать ею обезьян, собак, мышей и кур успехом не увенчались.
Практически одновременно с той же задачей от французского правительства в Александрию приехала группа ученых из Парижа. Действовали они почти так же, как немцы: тоже вскрывали трупы погибших, тоже обнаружили микроорганизм в форме запятой и тоже пытались заразить им лабораторных животных. Не добившись успеха и потеряв погибшего от холеры руководителя, французские исследователи вернулись в Париж, заявив, что бактерия в форме запятой с холерой не связана.
Но Кох решил не останавливаться. Поскольку эпидемия в Египте сходила на нет, он отправился в Калькутту, где она была в самом разгаре. Там он смог выделить чистую культуру нового микроорганизма и изучить его более обстоятельно. Кох охарактеризовал новую бактерию как подвижную и очень быстро размножающуюся, чувствительную к высыханию, но способную выживать вне человеческого тела во влажной среде. Вот как изобразил ее Роберт Кох. Думаю, теперь вы сможете найти возбудителя холеры и на рисунке Уильяма Бадда.
Несмотря на отсутствие экспериментального подтверждения, Кох объявил, что поставленная задача решена. По возвращении домой его встречали как героя. Коха представили к правительственной награде и прославляли в прессе. Однако поддержка была далеко не единодушной. Некоторые коллеги еще долго не хотели отказываться от миазматической теории. Как и следовало ожидать, наиболее агрессивно отреагировала Франция. “Знаменитый ловец микробов промахнулся”, “Вернет ли Кох свои награды?” – такими издевательскими заголовками пестрели французские газеты. Сложно сказать, чего здесь больше – приверженности старым теориям, обиды за то, что открытие досталось не французам, или досады на то, что его сделали немцы.
Постепенно даже самые упорные противники Коха сдавались. Хотя эксперименты с животными по-прежнему не давали надежных результатов, количество наблюдений, демонстрировавших присутствие холерного вибриона в стуле больных и отсутствие в стуле здоровых, заставило смириться даже самых отъявленных скептиков. Главным последствием стало осознание, насколько важна чистая питьевая вода, внедрение ее фильтрации и контроля качества, в том числе микробиологического. Хотя теперь мы понимаем механизмы передачи болезни и располагаем эффективными методами лечения и профилактики, холера по сей день остается опасным заболеванием. В развивающихся странах она уносит до 130 тысяч жизней ежегодно.
Джон Сноу не получил признания при жизни, но впоследствии его работа была оценена очень высоко. Сейчас мы помним его не только как выдающегося анестезиолога, но и как одного из основателей эпидемиологии – науки, которая изучает причины и пути распространения болезней и вырабатывает рекомендации по их предотвращению. А в наше время эпидемиология взяла на себя еще две исключительно важные задачи – разработку методов клинических испытаний и других медицинских исследований и оценку качества доказательств эффективности и безопасности лечения.
Знаменитая колонка у дома № 40 по Брод-стрит была снесена, но недавно власти Лондона установили на том же месте ее копию и повесили мемориальную табличку. Теперь на этом углу работает паб “Джон Сноу”, напоминающий нам, что во время эпидемий холеры пить пиво куда безопаснее, чем воду из уличных колонок.
Глава 12Методы следствия
Исследования, которые Джон Сноу провел в поисках пути передачи холеры, считают одними из первых наблюдательных исследований. Они отличаются от экспериментальных тем, что исследователь не оказывает на участников никакого воздействия, а лишь наблюдает за происходящим и делает выводы.
Наблюдательные исследования используют в тех случаях, когда эксперимент не может быть проведен, например, по этическим причинам. Какими бы высокими ни были наши цели, мы не можем проводить эксперименты, которые принесут участникам только вред. Однако люди и сами в течение жизни подвергают себя воздействию разных факторов риска. Нам остается лишь найти этих людей и сравнить с теми, кто такому воздействию не подвергался.
Еще исследователи могут предпочесть наблюдательное исследование, если длительный эксперимент трудновыполним. Например, мы хотим изучить, как занятия спортом влияют на продолжительность жизни. Гипотетически рандомизированный эксперимент был бы лучшим способом найти ответ. Но даже если мы наберем юных добровольцев, разделим на две группы и предпишем одной из них всю жизнь заниматься спортом, а другой – не делать этого никогда, стоит ли рассчитывать, что и те и другие будут послушно выполнять предписания в течение всей жизни?
Реалистичнее изучить разницу в здоровье тех, кто по собственному выбору длительно придерживался того или иного образа жизни. Именно так и поступил шотландский эпидемиолог Джерри Моррис. Он обратил внимание на то, что водители лондонских двухэтажных автобусов более подвержены риску скоропостижной смерти, чем работающие в тех же автобусах кондукторы. Моррис предположил, что водителям вредит сидячий образ жизни, тогда как кондукторы целыми днями перемещаются по крутой лестнице с одного этажа автобуса на другой.
Чтобы проверить это предположение, Моррис отобрал 9376 гражданских служащих в возрасте 45–64 лет и наблюдал за ними девять лет. У тех из них, кто регулярно подвергал себя ощутимым физическим нагрузкам, сердечные приступы со смертельным исходом случались в два раза реже. Благодаря этому и последующим исследованиям Морриса представление о полезности физических упражнений стало общепринятым.
У наблюдательных исследований есть один серьезный недостаток, отличающий их от рандомизированных экспериментов. Всегда остается вероятность, что группы отличаются друг от друга не только тем параметром, который мы изучаем. Например, сравнивая тех, кто регулярно занимается спортом, с теми, кто этого не делает, мы можем фактически сопоставлять очень разных людей. Те, кто проводит много времени в спортзалах, наверняка лучше обеспечены. А значит, здоровье у них может быть лучше не из-за физической нагрузки, а в силу других преимуществ, которые дает высокий доход, – например, хорошего питания. Такой параметр, влияющий на два других параметра, способствуя их взаимосвязанному проявлению, называют спутывающей переменной. В нашем примере – это высококачественное питание.
Как же нам тогда определить, что именно стало причиной увеличения продолжительности жизни: в спорте дело или вмешались спутывающие переменные? Существуют приемы, позволяющие при анализе данных учесть влияние всех факторов, о существовании которых нам известно. Если мы подозреваем, что дело может быть в качестве питания, то нам нужно отдельно изучить продолжительность жизни хорошо питающихся людей и сделать при анализе поправку на это. Так же следует поступить и с другими потенциальными спутывающими переменными. Увы, даже после всех поправок могут остаться неучтенными те спутывающие переменные, о существовании которых мы просто не догадываемся. К сожалению, полностью устранить этот недостаток наблюдательных исследований невозможно.
Последствия этой особенности порой весьма серьезны. К девяностым годам XX века более тридцати наблюдательных исследований показали, что заместительная гормональная терапия у женщин в менопаузе может снизить риск заболеваний сердца и остеопороза. В итоге назначение заместительной гормональной терапии в менопаузе стало массовым. К 2001 году только в США ее принимали 15 миллионов женщин. Однако в 2002 году были опубликованы результаты большого рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), в котором участвовали 16608 женщин в возрасте 50–79 лет, и результат оказался не столь радужным. Заместительная гормональная терапия не только не снижала риск болезней сердца и инсульта, но и повышала его на 29%. Не правда ли, разница ощутимая? Одно из возможных объяснений состоит в том, что женщины, самостоятельно решившие принимать заместительную гормональную терапию, и так были в среднем заметно здоровее остальной популяции, что и отразилось на результатах наблюдательных исследований. А при случайном разделении в ходе рандомизации на тех, кто принимает и не принимает гормоны, группы получились одинаковыми, и это позволило увидеть противоположный эффект.