Несмотря на этот недостаток, иногда наблюдательные исследования – единственный возможный метод. Благодаря им получена значительная часть медицинского знания, которым мы располагаем. Если такое исследование проведено на должном уровне, оно может помочь ответить на очень важные вопросы. При этом название не должно вводить в заблуждение – нам недостаточно как-то наблюдать за людьми и записывать свои мысли. Сбор и анализ информации необходимо правильно организовать, и это делает проведение хорошего наблюдательного исследования довольно трудоемкой задачей.
Существуют разные типы наблюдательных исследований, каждый из которых имеет свои плюсы и минусы и лучше подходит для решения своего круга задач.
Когортные исследования отслеживают когорты[166] – группы людей, имеющих некоторую общую характеристику, например подверженных какому-то фактору риска. Контрольная когорта формируется из тех, кто фактору риска не подвергался. Отобрав когорты, исследователи в течение какого-то времени смотрят, что происходит с их здоровьем. Если заболевание возникает в исследуемой когорте чаще, чем в контрольной, можно предположить связь между фактором риска и болезнью.
Когортные исследования бывают двух основных типов. Ретроспективные (или исторические) полностью обращены на события прошлого. Мы сравниваем заболеваемость среди тех, кто в прошлом подвергался и кто не подвергался воздействию фактора риска. Примером служит исследование Джона Сноу, когда он сравнил заболеваемость в когортах, пивших воду двух разных водопроводных компаний. Изучаемым фактором риска была вода из загрязненной нечистотами части Темзы, то есть вода Southwark & Vauxhall. Контрольной когортой были клиенты Lambeth, пившие чистую воду.
Такие исследования относительно недороги, так как проводятся одномоментно и не предполагают длительного наблюдения за когортами. Их основной недостаток состоит в том, что события прошлого сложно реконструировать без искажений. Сноу столкнулся с этим, когда стучался в закрытые двери пустых домов, чтобы выяснить, какую именно воду пили умершие жильцы.
Проспективные когортные исследования обращены в будущее. Исследователи формируют когорты из тех, кто подвергается, и тех, кто не подвергается определенному воздействию. Затем их в течение длительного времени наблюдают и сравнивают частоту появления болезней. Такие исследования намного продолжительнее, а значит, дороже. Но их проводят чаще, чем ретроспективные: большое их преимущество в том, что исследователи не пытаются восстановить события прошлого, а сами в ходе исследования собирают данные о потенциально вредном воздействии и заболеваниях, поэтому они получаются более полными и точными.
Одно из самых известных, важных и длительных проспективных когортных исследований – Фрамингемское исследование сердца, которое продолжается и по сей день. 11 октября 2018 года ему исполнилось семьдесят лет. Толчком к его началу стала скоропостижная смерть американского президента Франклина Делано Рузвельта. История его болезни наглядно показывает, как плохо врачи понимали причины сердечных заболеваний еще в 30–40-х годах прошлого века.
Когда в 1932 году Рузвельт впервые баллотировался в президенты, бюллетень о состоянии его здоровья констатировал, что артериальное давление кандидата не превышает 140/100. Согласно записям врачей, впоследствии его давление неуклонно повышалось и к 1941 году достигало 188/105. Лечащий врач утверждал, что все в норме, поскольку давление президента “не превышает нормального для человека его возраста”. Однако Рузвельт чувствовал себя все хуже и хуже. Только в марте 1944 года он был госпитализирован в военно-морской госпиталь, и ему впервые поставили диагноз “гипертоническая болезнь, нарушение функции сердца”.
В отсутствие гипотензивных[167] препаратов врачи мало чем могли помочь. Ему назначили диету с ограничением соли и дигиталис[168]. Это принесло некоторое облегчение, но уже через месяц артериальное давление достигало 240/130. Два месяца спустя на Ялтинской конференции, где лидеры мировых держав обсуждали послевоенное устройство мира, Рузвельт выглядел тяжело больным человеком. Его лечащий врач записал: “Думаю, он проживет всего несколько месяцев”. Через несколько недель, на фоне артериального давления 300/190, Рузвельт скончался от обширного кровоизлияния в головной мозг.
Через три года сменивший его на посту Гарри Труман подписал Национальный закон о сердце, в рамках которого выделял на исследование сердечных заболеваний полмиллиона долларов[169]. К этому времени в США сердечно-сосудистые заболевания уже стали причиной смерти номер один. Началу исследования предшествовала бурная дискуссия о том, на что именно целесообразно использовать деньги: на длительное наблюдательное исследование или на клинические испытания лекарств. Серьезные сомнения в эффективности созданных на тот момент препаратов склонили чашу весов в пользу первого варианта. Заявленной целью стало “изучение возникновения заболеваний сосудов сердца в нормальной популяции для определения вызывающих их факторов путем лабораторных исследований и длительного наблюдения”.
Местом проведения исследования был выбран небольшой город Фрамингем, расположенный недалеко от Гарвардской медицинской школы. Исследователи отобрали 5209 жителей города, мужчин и женщин от 28 до 62 лет, и начали первый раунд подробных опросов об образе жизни и привычках. Раз в два года участники эксперимента проходили тщательное обследование.
Первые находки были опубликованы уже в 1957 году. Исследователи обнаружили, что у страдающих повышенным артериальным давлением болезни сердца возникают в четыре раза чаще. Еще через несколько лет исследование показало, что повышенное артериальное давление связано и с инсультами. Несмотря на публикацию этих данных, многие врачи еще несколько лет по старинке считали нормальным систолическим давлением[170] “100 мм ртутного столба плюс возраст пациента”. Хотя уже в 1964 году появились первые эффективные гипотензивные препараты бета-блокаторы, врачи отказывались назначать их семидесятилетним пациентам с систолическим давлением, превышающим 170, продолжая называть это нормой. Сейчас таким пациентам ставят диагноз “вторая стадия гипертонической болезни”.
Следующее важное открытие было опубликовано в 1971 году. Исследование показало, что вопреки общепринятому мнению именно систолическое, а не диастолическое давление должно быть целью терапии. В этом же году в исследование включили второе поколение добровольцев – детей тех, кого отобрали в 1948-м. Задачей второго набора была оценка возможного влияния наследственности.
Данные, полученные в ходе Фрамингемского исследования, составляют значительную часть наших знаний о причинах сердечно-сосудистых заболеваний. Были определены основные факторы риска: повышенное содержание липопротеидов низкой плотности – так называемого “плохого” холестерина, пониженное содержание липопротеидов высокой плотности и ожирение. Сейчас во Фрамингеме исследуют уже третье поколение добровольцев. Теперь исследование направлено на выявление генетических факторов риска. Для этого в 2006 году было проведено полное генотипирование всех живых на тот момент участников.
Еще один важный тип наблюдательных исследований – исследования случай-контроль. В отличие от когортных, в исследованиях случай-контроль изучают не фактор риска, а тех, у кого уже есть болезнь. Их сравнивают с контрольной группой, состоящей из тех, у кого болезни нет. Исследователи опрашивают тех и других и сравнивают их истории, чтобы определить, как отличалось их прошлое, и сделать на основе этого вывод о возможных причинах заболевания. Первым примером такого дизайна можно считать исследование Джона Сноу, когда он изучил предысторию заболевших холерой жителей Брод-стрит и сравнил с предысторией уцелевших работников пивоварни и мастерской, обнаружив, что первые, в отличие от вторых, пользовались водой из той самой колонки.
Исследования случай-контроль хорошо подходят для того, чтобы установить неизвестные факторы риска заболевания. А когортные нужны, чтобы изучать неизвестные последствия предполагаемых факторов риска.
История двух самых важных в современной эпидемиологии исследований случай-контроль началась с того, что тот самый Джерри Моррис, который сравнивал кондукторов и водителей двухэтажных автобусов, обратил внимание на увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и рака легких, еще недавно исключительно редкого недуга. К 1930-м годам это тревожное явление стало еще заметнее. Специалисты предложили множество объяснений: автомобильные выхлопы, промышленное загрязнение воздуха, дым из каминных труб и от лесных пожаров, используемые в строительстве дорог смолы, радиация, газ радон, эпидемии гриппа и туберкулеза. Некоторые просто отрицали рост заболеваемости и объясняли растущие цифры улучшением диагностики и увеличением продолжительности жизни[171].
Как возможную причину рассматривали и курение табака. Как раз на это время пришлось стремительное изменение связанных с ним привычек и резкий скачок потребления. Если раньше табак обычно курили в трубках или жевали, то с начала XX века курильщики стали переключаться на сигареты. Их мягкость, дешевизна и удобство быстро завоевывали новых потребителей. Иной состав используемого в сигаретах табака способствовал изменению манеры курения и более быстрому развитию зависимости: в отличие от трубки, сигареты курят взатяг, так что никотин всасывается в основном в легких, а не во рту, и, поскольку поверхность легких намного больше, в кровь поступает больше никотина.
Сильный толчок распространению дала Первая мировая война: сигареты поставляли воюющим солдатам бесплатно, и многие ранее не курившие вернулись с войны зависимыми. По