Злокачественная, или пернициозная, анемия в то время представляла собой грозную болезнь, которая почти всегда, за редким исключением, заканчивалась смертью. В лучшем случае больной умирал через несколько лет, но чаще – через несколько месяцев. Причина болезни была неизвестна. Человек вдруг начинал резко стареть, его кожные покровы бледнели, он чувствовал постоянную усталость, жаловался на одышку, головокружение, бессонницу, терял аппетит и нередко впадал в депрессию. Язык у него часто был как бы покрыт ярким малиновым лаком. Когда больной обращался к врачу, тот обнаруживал, что количество эритроцитов в крови пациента снижено в несколько раз. Скажем, если норма – около 5 млн эритроцитов в одном мм3, то у больных пернициозной анемией их может быть на порядок меньше: например, 0,6 млн. Количество гемоглобина в эритроците также снижается, но не в такой высокой степени, как количество красных кровяных телец. Исследовав кровь под микроскопом, врач обнаруживал, что эритроциты пациентов с анемией отличаются от нормальных. В норме эритроциты одинаковы по размеру и имеют выпукло-вогнутую форму: они похожи на диск, вдавленный посередине. При пернициозной анемии эритроциты были самых разных размеров, от огромных до маленьких, а их форма различалась. Это указывало на их дефектность или незрелость, то есть ветвь костного мозга, которая отвечала за производство эритроцитов, работала неправильно. При пернициозной анемии нарушается нормальный процесс созревания эритроцитов в костном мозге. В результате изменяются их обычные форма и размеры. Течение заболевания обычно циклическое, периоды особо тяжелой анемии чередуются с периодами, когда состав крови становится более или менее нормальным.
Общепринятые способы лечения до 1920-х годов предполагали большие дозы мышьяка. В сложных случаях прибегали к спленэктомии (удалению селезенки) или переливанию крови. Такая жесткая терапия объяснялась тем, что медики считали: заболевание связано с действием ядовитых веществ. Никто до Майнота и Мерфи не додумался лечить пациентов со злокачественной анемией с помощью диеты: ее рассматривали не как важную составляющую часть терапии, а, скорее, как часть ухода за больными.
Исследователи разработали для больных, госпитализированных с диагнозом «пернициозная анемия», ежедневный рацион питания с включением блюд из печени. Решение ученых было основано на результатах наблюдений Джорджа Уиппла: они подтверждали, что у собак с анемией, которых кормили печенью, образование эритроцитов проходило очень быстро. Метод Майнота и Мерфи вызвала скептицизм у врачей. Они отказывались признать, что анемия может быть вызвана просто нарушением состава потребляемой пищи. Нормальному лечению также мешал отказ некоторых больных употреблять большое количество печени.
Тем не менее было успешно проведено лечение 45 больных, которые за очень короткий срок избавились от депрессии и других симптомов анемии и вновь ощутили себя здоровыми. Еще более показательным было уменьшение у них нарушений двигательного аппарата, которые прежде выражались в скованности, старческой походке и неуверенной мелкой моторике.
Гарвардский врач Уильям Касл, заметил, что удаление желудка при раке часто приводит к смерти от пернициозной анемии. Его исследования подтвердили, что слизистая оболочка здорового желудка вырабатывает определенное вещество, так называемый внутренний фактор, который взаимодействует с внешним фактором, то есть пищей. Внутренний фактор необходим для всасывания в кишечнике витамина В12, который, в свою очередь, стимулирует образование эритроцитов в костном мозге. У больных пернициозной анемией этот «внутренний фактор» отсутствует.
Вскоре началось промышленное производство вещества, заменяющего отсутствующий «внутренний фактор». Его назвали вентрикулином. А печеночный фактор, выделенный в 1948 году, назвали витамином В12, или цианокобаламином, так как содержал высокое количество кобальта. В настоящее время витамин В12 назначают больным пернициозной анемией в виде внутримышечных инъекций.
До 1926 года ежегодно в мире умирало 6000 больных пернициозной анемией. Лечение диетой с высоким содержанием печени было очень эффективным, однако имело свои недостатки. Не каждый мог ежедневно съедать по 230 г печени. Введение размельченной печени через зонд прямо в желудок больного также доставляло страдания пациентам и неудобство врачам. Решение было найдено, когда химики научились получать экстракт печени, который оказался в 50–100 раз активнее, чем натуральный продукт. Его можно было принимать в малых количествах или вводить внутримышечно. Позднее было установлено, что причина злокачественной анемии кроется в нехватке витамина В12 у больных, а печень или ее экстракты помогают в лечении, потому что в них содержится этот витамин в усваиваемой форме. Стало понятным, что лечение диетой с большим содержанием печени в ранних экспериментах Мерфи, Майнота и Уиппла, оказалось эффективным из-за достаточного содержания в печени витамина В12, который мог всасываться в кровь без «внутреннего фактора».
Диагнозы «В12-дефицитная анемия», «мегалобластная анемия», «болезнь Аддисона – Бирмера», «злокачественное малокровие», «злокачественная анемия» – это синонимы пернициозной анемии, за лечение которой Уиппл, Мерфи и Майнот получили Нобелевскую премию. Таким образом, болезнь, имевшая столько названий, была полностью побеждена, а ее лечение оказалось простым и доступным.
Первый антибактериальный препаратГерхард Домагк
Химиотерапией сегодня чаще всего называют медикаментозное лечение онкологических заболеваний. Однако раньше ее применяли для лечения инфекционных заболеваний: в широком смысле термин «химиотерапия» подразумевает любое уничтожение патогенов или злокачественных образований с помощью лекарств. До начала XX века особых успехов химиотерапевтические методы не имели, но в начале столетия ученым удалось прийти к нескольким значимым результатам.
Так, были найдены относительно эффективные препараты против лихорадки и сифилиса, а также некоторых экзотических болезней, характерных для тропических широт, например против малярии. Основная проблема заключалась в том, что найденные препараты в большинстве своем были крайне токсичны не только для патогенных бактерий, но и для самого человека. Грань между эффективной и смертельной дозами зачастую была очень зыбкой. Кроме того, в начале XX столетия против целого ряда «популярных» видов болезнетворных микроорганизмов еще не было найдено лекарств с доказанным действием.
В 1910–20-х годах в медицине популярностью пользовались различные металлы или их соли: ртуть, мышьяк, сурьма, висмут и даже золото. Именно с изучения антибактериального действия солей этого драгоценного металла начинал исследовательскую карьеру немец Герхард Домагк. В дополнение к основным экспериментам он решил провести и исследование терапевтического эффекта популярных в то время красителей.
В ходе экспериментов Домагк вместе с коллегами испытал 4-сульфонамид-2,4’-диаминоазобензолгидрохлорид. Этому препарату впоследствии дали название «пронтозил». Первые испытания проводились в декабре 1932 года. Сначала для мышей была определена смертельная доза штамма стрептококков, которые были выделены у пациента, страдавшего от заражения крови. Группе животных ввели десятикратную смертельную дозу этого бактериального штамма, а через полтора часа после инфицирования примерно половине из них дали определенное количество пронтозила.
24 декабря 1932 года было обнаружено, что в эксперименте, начатом 20 декабря, контрольная группа мышей умерла, кроме тех, кому был введен пронтозил: эти грызуны были живы и здоровы. Эксперимент послужил основанием для открытия, которое сделало огромный вклад в развитие химиотерапии.
Несмотря на то что результаты этих и последующих экспериментов сразу вызвали у исследователей большой интерес, они не публиковались вплоть до февраля 1935 года. Зато после публикации пронтозил с его чудесным действием стал известен во всем мире. Обширные эксперименты проводились во Франции, США, Великобритании и, конечно, на родине препарата – в Германии. Одним из главных результатов этих исследований было открытие того, что терапевтическое действие пронтозила связано с его сульфонамидным компонентом. Было установлено, что при попадании в организм препарат разваливается и активной становится именно эта часть.
Изначально пронтозил считался препаратом, действовавшим главным образом против стрептококковых инфекций. Однако даже в своей первой публикации Домагк сообщил, что это вещество, хотя и в меньшей степени, имеет терапевтическую активность при стафилококковых инфекциях и некоторых видах пневмоний.
Пронтозил, зарекомендовавший себя эффективным борцом с различными кокковыми инфекциями, также успешно применялся против палочковидных бактерий. Он стал эталонным для своего времени средством против инфекций мочеполовых путей. Но и это еще не все. Открытие Герхарда Домагка предоставило невероятные возможности для лечения самых разных заболеваний. Эксперименты с новыми комбинациями препаратов сульфонамида проводились повсеместно, ученые надеялись найти новые методы лечения других заболеваний. И эти попытки быстро увенчались успехом! В 1938 году британская химическая фирма сообщила, что синтезировала пиридин и сульфонамид, это соединение оказалось эффективным против пневмонии.
В то время как в производство запускались новые препараты сульфонамидов, ученые из разных стран исследовали способ действия этих препаратов и их побочные эффекты. Сам Домагк подробно изучал этот вопрос. Исследования в этой области проводились также во Франции, Великобритании, Америке, Швеции и других странах.
Профессор Герхард Домагк был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1939 году «за открытие антибактериальных эффектов пронтозила». Пронтозил называют именно антибактериальным препаратом, а не антибиотиком, хотя он оказывает аналогичное действие. Просто антибиотиками традиционно называют только препараты естественного происхождения. В год присвоения премии немец Домагк не мог принять награду по ряду понятных политических причин, однако в 1947 году он получил золотую медаль и диплом. К этому времени в арсенале врачей появилось еще более совершенное оружие против инфекций – пенициллин. Но эту историю мы расскажем уже в следующей главе.