Пенициллин: спасительная плесеньАлександр ФлемингХоуард ФлориЭрнст Чейн
Антибиотики – мощное оружие против инфекционных болезней, они занимают особое место в медицине. Самый первый из них был назван его первооткрывателем, Александром Флемингом, «пенициллином». Именно он положил начало золотому веку медицины.
Почти все великие достижения медицины со второй половины ХХ века и до сего дня стали возможными именно благодаря применению антибиотиков. Например, стали излечимыми ранее смертельные менингит, эндокардит, родильная горячка. Медики научились предотвращать или лечить хронические костные инфекции, абсцессы, скарлатину, туберкулез, венерические болезни – сифилис и гонорею. Хирургия стала безопаснее, появилась возможность проводить сложные операции: удаление опухолей мозга, лечение врожденных дефектов – например, волчьей пасти. Стали возможны высокотехнологичные процедуры: операции на открытом сердце, трансплантации органов. Появилась возможность лечить лейкемию и многие виды рака с использованием химиотерапии.
В истории открытия пенициллина прослеживается закономерность прогресса биологической науки. Многие великие ученые так и не рассказали историй своих открытий. Но Александр Флеминг не делал из этого тайны и честно признался, что основную роль в его открытии сыграли удача, случайное наблюдение и то, что он не был членом команды, которая работала бы на результат в рамках какой-то конкретной научно-исследовательской задачи.
В молодости Флеминг увлекался химиотерапией и антисептиками. В 1922 году, работая в иммунологической лаборатории, он случайно обнаружил лизоцим – фермент, присутствующий в наших нормальных клетках, например в слезах, и обладающий большой бактериолитической силой. Историю про слизь из носа исследователя, случайно упавшую в контейнер с культурой, изучают еще в школе. Именно лизоцим проложил путь к Нобелевской премии, которую Александр Флеминг, Эрнст Чейн и Хоуард Флори получили в 1945 году за открытие пенициллина и его терапевтического действия при многих инфекционных заболеваниях (“for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases”).
В XIX веке несколько великолепных ученых и врачей, среди которых были французский химик Луи Пастер, венгерский акушер Игнац Земмельвейс и немецкий микробиолог Роберт Кох, вывели науку на путь понимания того, что процессы гниения и многие болезни вызваны микроорганизмами. После этого многие современники Флеминга бросились искать способы уничтожения бактерий. Классические эксперименты выглядели так. В чашку Петри делали посев бактерий. Желеобразная среда, на которой их выращивали, – а это чаще всего был агар-агар и подогретая кровь, – так нравилась бактериям, что они не только поедали ее, но и бурно в ней размножались. Агломерации из миллионов бактерий, слишком маленьких, чтобы видеть их поодиночке невооруженным глазом, формируют колонию, которую уже можно легко увидеть. Флеминг выращивал огромные, хорошо заметные колонии золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) и других бактерий. Затем он пытался убить их ферментами, выделенными из лейкоцитов (клеток крови) и слюны. Тогда еще никто не мог подумать, что в природе найдутся живые организмы, способные уничтожать себе подобных патогенов.
В августе 1928 года Флеминг уехал в отпуск. Вернувшись в начале сентября, он обнаружил на столе несколько забытых чашек Петри с посевами стафилококка. Убирая их, ученый заметил в одной из чашек полоску сине-зеленого пушка. Это была обычная хлебная плесень, грибок пеницилл (Penicillium), а странным было то, что вокруг грибка отсутствовала пленка из стафилококка – будто что-то мешало ему расти в этом месте.
Флеминг сразу понял, что произошло: грибок, питавшийся агар-агаром, выработал какое-то вещество – оно проникло в питательную среду и убило стафилококк. Это вещество – первый обнаруженный настоящий антибиотик, препятствующий формированию клеточной стенки, которую также мог разрушать лизоцим – фермент, обнаруженный Флемингом несколькими годами ранее. За следующие несколько месяцев ученому удалось вырастить в жидкой питательной среде плесень, профильтровать ее и выделить жидкость, проявившую наибольшую антибактериальную активность. Флеминг назвал ее пенициллином – по имени производившего грибка. Но поскольку его выработка оказалась небольшой, нестабильной и медленнодействующей, то Флеминг, попробовав ее в лечении нескольких больных, сделал вывод, что его открытие не имеет особого практического значения. Но, к счастью для всего человечества, другие ученые уже подхватили эстафету Александра Флеминга.
Вторая мировая война выдвинула свои срочные требования: для спасения жизней были нужны эффективные антибактериальные средства. Десятки тысяч солдат могли погибнуть от боевых ран, осложнений от пневмонии, инфекций брюшной полости, мочевых путей и кожи. Поэтому в 1940 году команда с факультета патологии Оксфордского университета, возглавляемая Хоуардом Флори и Эрнстом Чейном, начала искать способы выделения и концентрации пенициллина для его производства в промышленных объемах. Надо было срочно найти штаммы, которые производили бы пенициллин в достаточных количествах. Искали в коллекциях научно-исследовательских лабораторий, привлекали простых людей: просили их присылать образцы почвы, заплесневелых зерен, фруктов и овощей. Дело затянулось, шел уже 1943 год… В конце концов какая-то домохозяйка принесла дыню – и это изменило ход медицинской истории. Мир узнал о лекарстве, способном лечить инфекции, вызванные смертоносными бактериями. Все существующие ныне штаммы – потомки той плесени 1943 года.
Оксид азота – лучший друг мужчинРоберт ФерчготтЛуис ИгнарроФерид Мурад
Когда в 1986 году Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад независимо друг от друга обнаружили, что короткоживущий газ оксид азота NO эндогенно продуцируется в организме и действует как сигнальная молекула между клетками, – это было сенсацией. Эти результаты открыли новую главу в биомедицинских исследованиях и предвещали фантастические научные достижения.
Еще в 1980 году Роберт Ферчготт доказал, что внутренний клеточный слой кровеносных сосудов, эндотелий, обладает не только механическими защитными свойствами, как считалось до сих пор. Ферчготт продемонстрировал, что от присутствия эндотелия зависит сокращение и расслабление кровеносных сосудов. В результате блестящего, так называемого сэндвич-эксперимента он сделал ключевое открытие, которое заложило основу для будущих научных разработок. В сэндвич-исследовании рассматривались разные части аорты. В одной эндотелиальный слой не был поврежден, а в другой он был удален. Сначала Ферчготт убедился, что часть без эндотелия сокращается при стимуляции, и подготовил аорту с целым эндотелием таким образом, чтобы не были возможны ни ее сокращение, ни расслабление. Затем исследователь сложил обе части аорты как сэндвич и обнаружил, что теперь ни одна из частей не сокращалась при такой же стимуляции, как в подготовительном опыте. Отсюда Ферчготт сделал вывод, что в эндотелии продуцируется некое неизвестное вещество, «фактор эндотелиальной релаксации», которое и расслабило часть аорты без эндотелия, не дав ей ответить сокращением на стимуляцию. Это открытие положило начало научной охоте на неизвестное вещество из эндотелия. Поиск длился шесть лет, выдвигались различные гипотезы. Одина из них заключалась в том, что в процессе расслабления аорты участвовали нитросоединения.
Почву для исследований в этом направлении подготовил Ферид Мурад. Он знал, что нитроглицерин активирует в аортальных мышечных клетках фермент гуанилилциклазу, которая способствует выработке циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что в свою очередь вызывает релаксацию мышц. Мурад выдвинул предположение, что нитроглицерин действует именно из-за того, что выделяет оксид азота NO. Ученый проверил свою гипотезу, просто пропустив газ NO через тканевый препарат, содержавший гуанилилциклазу. Действительно, производство цГМФ увеличилось! Был обнаружен новый способ воздействия на ферменты для активации их функций. Так Мурад выявил принцип работы нитроглицерина, остававшийся неизвестным более ста лет, – а ведь все это время нитроглицерином успешно лечили стенокардию! Эксперименты Ферида Мурада, выполненные за несколько лет до открытия Ферчготтом эндотелиального фактора, и проторили для исследователей «тропинку» в нужном направлении для поиска загадочного вещества из эндотелия.
Именно по этой «тропинке» и шел третий лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1998 года Луис Игнарро, получивший ее вместе со своими коллегами «за открытие свойств оксида азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе». Вдохновленный выводами Мурада, он лично убедился, что именно NO расслабляет кровеносные сосуды. Одновременно с Робертом Ферчготтом, но независимо от него Луис Игнарро исследовал также работу эндотелиального фактора, «охота» на который уже подходила к логическому завершению. Она увенчалась успехом во время научной конференции в Рочестере, штат Миннесота, США летом 1986 года. На этой встрече Ферчготт рассказал, основываясь на нескольких работах, что этим фактором был оксид азота NO. На том же заседании Луис Игнарро поддержал это заявление. Игнарро пошел еще дальше: при помощи спектрального анализа он установил, что спектры излучения при взаимодействии гемоглобина с эндотелиальным фактором и с NO идентичны. Таким образом, он сделал вывод, что открытое Ферчготтом вещество и есть оксид азота. Охота закончилась. Загадка, связанная с эндотелиальным фактором, была окончательно отгадана и помогла решить много прикладных задач.
Сегодня мы знаем, что NO играет в организме важные сигнальные и регуляторные роли. Образующийся в нервных клетках оксид азота быстро распространяется во всех направлениях, активируя все клетки в непосредственной близости. Это помогает быстро включать и выключать многие функции, от поведенческих реакций до желудочно-кишечной подвижности. За счет того, что оксид азота может отключать сокращение артериальных мышечных клеток, артерии под его воздействием расширяются. Так NO влияет на давление крови, регулирует ее приток к различным органам, а заодно предотвращает образование тромбов. Белые кровяные клетки, например макрофаги, вырабатывая NO в больших количествах, становятся при этом токсичными для бактерий и паразитов.
Так что дает оксид азота мужчинам?
Все очень просто. Благодаря действию оксида азота расслабляются мышцы и расширяются сосуды пещеристого тела полового члена, наполняющегося от этого кровью. Именно с помощью оксида азота и работают самые эффективные препараты для людей с нарушениями эрекции. В том числе и самое известное из них – «Виагра» с действующим веществом силденафилом.