«Почему я болею?»: море причин и следствий
Если вы действительно хотите изменить мир, сначала необходимо его понять.
Вполне вероятно, что в медицинском университете вам говорили, что можно ставить точные диагнозы и вылечить всех пациентов. Но затем вы выходите в реальный мир и обнаруживаете, что вы понятия не имеете, что вызывает симптомы у большинства пациентов, входящих в вашу дверь.
Почему я болею? Многие из нас хотя бы раз задавали этот вопрос себе или врачу, но редко получали ответ. С незапамятных времен на поиски причин болезней отправлялись врачи, целители, философы и даже математики. Одни уверенно шли к истине, оставляя карты последователям, другие отдалялись и сбивались с курса. Вызывает ли язву желудка неправильное питание, дождливая осень или расшатанные нервы? А может, это заразно? Почему язвы лечат антибиотиками и как это помогает нам избежать рака? В этой главе поговорим о причинно-следственных связях в возникновении болезней.
§ 1. Причина, которую искали тысячу лет
1.1 «После» не значит «вследствие»
Было время, когда диагноз «язвенная болезнь» звучал как приговор. Пациенты с язвой желудка, или «язвенники», как их называли в народе, вынуждены были всю жизнь придерживаться диеты, отказываясь от жирного, жареного, острого и спиртного. Язвенная болезнь считалась хроническим рецидивирующим заболеванием, то есть, появившись однажды, болезнь возвращалась снова и снова. Многим пациентам требовалась операция по удалению язвы вместе с частью желудка. Иногда хронические язвы перерождались в раковую опухоль и приводили к смерти.
Что такое язва? Это дефект в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки, который может затрагивать только поверхностный слизистый слой, а может проникать сквозь все четыре слоя – слизистый, подслизистый, мышечный и серозный. Первые описания язвенной болезни встречаются в трудах Гиппократа и Эскулапа, написанных еще в IV веке до нашей эры, но о ее причинах докторам было мало что известно вплоть до 80‐х годов XX века. Пациенты и врачи видели определенные закономерности. Поел жареной пищи – язва обострилась, сильно понервничал – обострение. Логика подсказывала: что предшествует обострению – является причиной.
Искать связи между событиями для человека естественно, как дышать и есть. Когда мы видим два явления, которые происходят одновременно или одно за другим, да еще не раз, думаем, что между ними есть связь и одно приводит к другому.
Вечером заснули здоровыми, а наутро проснулись с заложенным носом, саднящим горлом и тяжелой головой? Покопавшись в памяти, вспоминаем, что вчера возвращались с работы автобусом, а стоявший рядом незнакомец чихал, не прикрывая рот. Почувствовав недовольное урчание в животе и тошноту, лихорадочно вспоминаем, что необычное или подозрительное ели. Мы видим, что два явления связаны, но как и почему, объяснить можем не всегда.
Подобной логикой руководствовались и древнегреческие врачи. Путем наблюдения, поиска закономерностей и связей между явлениями рождается предположение, что может быть причиной. Еще Гиппократ пытался связать действия человека с последствиями для здоровья: «Что представляет собой человек по отношению к пище и питью, а также ко всему прочему и что от каждого может случиться с каждым?» Найденные закономерности легли в основу теории гуморов, согласно которой возникновение большинства болезней объяснялось дисбалансом четырех телесных жидкостей – крови, флегмы (лимфы), желчи и черной желчи. Гиппократ считал, что эти жидкости влияли и на телосложение, темперамент и склонность к тем или иным занятиям. Оттуда и пошло разделение на сангвиников (с преобладанием крови), флегматиков, холериков и меланхоликов. Теория гуморов господствовала в медицине вплоть до середины XIX века.
Еще одна популярная теория объясняла появление болезней, включая холеру и чуму, вдыханием плохих запахов и нечистого воздуха – миазмов. Возможно, вы видели изображения масок с выступами в виде клювов, которые носили «чумные врачи» в XIV веке. Клювы наполняли ароматическими травами, чтобы противодействовать миазмам. Название болезни «малярия» произошло от итальянского «плохой воздух» (mala, aria) и отражает правильное наблюдение: болезнь чаще встречается в болотистых местах. Но ошибочно определяет причину: вызывает малярию не запах, а бактерии, распространяемые комарами, которые в болотах и размножаются. Вера в миазмы просуществовала до конца XIX века. Также средневековые доктора считали, что цикличные эпидемии сезонного гриппа появляются из-за неблагоприятного воздействия звезд и планет. Поэтому диагноз «грипп» во многих европейских языках звучит как «инфлюэнца» (лат. influentia – «воздействие»).
А если ни одна теория не подходила, появление болезни в теле объясняли спонтанностью: возникла сама по себе или напала, отсюда синоним болезни – «напасть». Теорией спонтанного заражения (с англ. spontaneous generation) объясняли родильную горячку оппоненты Земмельвейса.
Часто закономерности замечают люди, работающие непосредственно с пациентом и его данными – врачи, медсестры, диагносты, рентгенологи, патологи. Как, например, австралийский офтальмолог Норман Грегг в 1941 году заметил, что у детей с катарактой матери переболели краснухой во время беременности. Он связал эти два события, сейчас известные как синдром врожденной краснухи, который проявляется многочисленными аномалиями развития плода вплоть до выкидыша и мертворождения. Или случаи саркомы Капоши в 1980‐х годах – когда редкое заболевание вдруг стало часто появляться у молодых и ранее здоровых мужчин, как оказалось, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.
Подобные видимые закономерности дают зацепку для последующего исследования. Хотя наше понимание болезней и их лечения всегда ограничено имеющимися знаниями и степенью научного прогресса, любое предположение рано или поздно подлежит проверке, которая либо его докажет, либо отвергнет.
Прежде чем углубимся в рассуждения, почему взаимосвязь не всегда указывает на причинно-следственные связи, хочу посвятить несколько предложений определениям и терминологии.
Начнем с взаимосвязи, которой обозначаем практически любую связь между событиями. Синонимом взаимосвязи является ассоциация, – этот термин часто встречается в научной литературе. Также, возможно, вы слышали еще один – корреляция. Если взаимосвязь и ассоциация – это синонимы, то корреляция представляет собой особый вид взаимосвязи, когда при изменении значения одной величины происходит закономерное изменение (уменьшение или увеличение) другой величины. Например, чем выше температура тела при лихорадке, тем чаще сердцебиение и пульс.
Взаимосвязи между двумя явлениями могут указывать на причинно-следственную связь, когда одно явление вызывает другое, однако взаимосвязь и причина – не всегда одно и то же. Например, некоторые исследования по поиску причин рака легкого обнаружили интересную взаимосвязь: чем больше алкоголя употребляет человек, тем выше риск рака легкого [30]. Два явления связаны, но способность алкоголя вызывать рак легкого до сих пор остается сомнительной (хотя для других видов рака, в том числе рака печени, гортани и пищевода, алкоголь может являться канцерогеном). А наблюдаемая взаимосвязь объясняется тем фактом, что люди, употребляющие алкоголь в больших количествах, в то же время часто много курили, а это, как мы знаем, – причина рака легкого. Зато взаимосвязь между курением и риском развития рака легкого указывает на прямую причинно-следственную связь, где курение – это причина, а рак легкого – следствие.
Путаница с взаимосвязью и причинами часто встречается и в обычной жизни. «Я принял таблетку – мне стало лучше – значит, препарат помогает». Так работает наша логика. Когда два события происходят вместе или друг за другом, мы склонны думать, что одно является причиной другого. Но надо помнить: не все последовательные события связаны. В два года мой сын думал, что, когда мы показываем пальцем в небо, на нем появляются птицы, и требовал повторять это снова и снова. Позднее он часто ходил облепленный пластырями, потому что пластырь мгновенно избавлял от боли и ушибов, во всяком случае ему так казалось. А в 1898 году Никола Тесла убедил толпу, что она может управлять игрушечной лодкой, выкрикивая команды, – на самом деле Тесла пилотировал лодку с помощью радиоуправления, которое изобрел. Однако толпе казалось, что, раз после выкрика команды лодка приходит в движение, между ними существует связь, и не просто связь, а причинно-следственная. «После» не значит «вследствие».
В то же время отсутствие очевидной взаимосвязи между двумя величинами еще не значит, что между ними нет никакой связи. Ассоциация может иметь сложный нелинейный характер. Например, по типу кривой в виде U – как между витамином и побочными эффектами: как низкий уровень витамина D в организме (недостаток), так и его чрезмерный избыток могут оказывать негативное влияние на здоровье. Или между поливом и ростом растений – нельзя сказать, что чем больше мы поливаем, тем лучше растут растения, поскольку при чрезмерном поливе большинство растений гибнут. А график взаимосвязи между количеством потребляемого алкоголя и смертностью от болезней сердца представляет собой J-образную кривую: риск смерти практически не изменяется при приеме низких и умеренных доз алкоголя, но резко возрастает при употреблении алкоголя в больших количествах.
В этой главе поговорим о том, в каких случаях взаимосвязь указывает на причинно-следственную связь, а в следующей – на что еще может указывать наличие взаимосвязи между событиями.
Давайте посмотрим, как развивались поиски причин язвенной болезни.
1.2 Нет кислоты – нет язвы
«Нет кислоты – нет язвы» – этот постулат в 1910 году сформулировал знаменитый физиолог и хирург Карл Шварц [2], подразумевая, что повышенная кислотность является причиной язвенной болезни. Карл Шварц, который, как и доктор Игнац Земмельвейс, был выпускником Венской медицинской школы, в своих экспериментах заметил: у престарелых людей кислотность значительно меньше, и язвы у них – редкость. Немногим позже физиолог Генри Дейл в опытах на животных подтвердил: повышенная желудочная секреция и кислотность способствуют развитию язв, за что в 1936 году получил Нобелевскую премию.
Наш желудок – это мышечный мешок, который превращает проглоченную пищу в кашицу как за счет механического сдавливания стенками желудка, так и за счет химического воздействия желудочного сока и содержащихся в нем ферментов и кислоты. Чтобы защититься от агрессивного воздействия желудочного сока, желудок изнутри покрыт толстым слоем слизи. Защитная слизь похожа на густой плотный гель, особенно в местах соприкосновения с кислотой. Баланс между защитными свойствами слизи и разрушающей силой кислоты обеспечивает нам здоровое пищеварение. Дисбаланс приводит к тому, что кислота проникает сквозь слизистый слой и «разъедает» стенку желудка.
Способность определенной пищи повышать секрецию желудочного сока и его кислотность убедила врачей и ученых, что именно кислота приводит к возникновению язв. Помните, во 2-й главе мы говорили, что каждый новый кусочек информации связываем с тем, что уже есть в нашей памяти, – на этом строится наша картина мира? Так и результаты исследований Шварца и Дейла отлично вписались в существующие предположения о влиянии качества и режима питания на язвенную болезнь. И в последующие 90 лет главной целью в лечении язвы стало снижение кислотности.
Вначале эту роль выполняли специальные диеты, исключающие пищу, которая повышает секрецию желудочного сока и его кислотность. В СССР пациентам с язвенной болезнью прописывали так называемый «Стол № 1» по Певзнеру, в западных странах – диету Сиппи (Bertram Welton Sippy), в основе которых лежали молоко и молочные продукты, супы-пюре и отварные овощи. В 1976 году появился первый лекарственный препарат, снижающий выработку кислоты путем блокады H2‐гистаминовых рецепторов, – циметидин. Несколько лет спустя – ранитидин, который вскоре стал наиболее продаваемым рецептурным препаратом и оставался им до появления другой группы препаратов – ингибиторов протонной помпы в 1988 году. Относящийся к ним омепразол, в свою очередь, стал первым лекарственным препаратом, проданным на 1 млрд долларов в год.
Помимо кислоты, другими причинами, приводящими к развитию язв в желудке, считали эмоции и стресс. Известный канадский ученый Ганс Селье, основоположник учения о стрессе, в заметке для журнала Nature в 1936 году описал свои эксперименты: крыс подвергали воздействию холода, хирургической травмы, чрезмерной мышечной нагрузки или отравлению близкими к смертельным дозами различных лекарств (адреналин, атропин, морфин, формальдегид и т. д.) [5]. Такой стресс вызывал у многих подопытных животных «образование острых эрозий в пищеварительном тракте, особенно в желудке, тонком кишечнике и аппендиксе». Позже и другие исследователи подтвердили связь между острым стрессом и появлением язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, и в дополнение к диетам и приему препаратов, снижающих кислотность, пациентам стали прописывать отдых, санаторное лечение, а в некоторых странах – наблюдение у психотерапевта и прием антидепрессантов.
Все эти меры, безусловно, приносили пациентам облегчение, но излечения не наступало. Язвы возвращались снова и снова. Это наводило некоторых врачей на мысль, что дело не только в кислотности и стрессе и, возможно, существует другая причина. А пока она не найдена, эффективного лечения не будет.
От нашей способности замечать связанные события во многом зависит то, насколько уверенно мы можем прогнозировать события в будущем и, соответственно, планировать свои действия. Если после того, как видим тучи, идет дождь, мы предполагаем, что тучи являются причиной дождя. Значит, в следующий раз, когда увидим тучи, будем знать: может пойти дождь и хорошо бы взять с собой зонт. Поэтому без понимания истинных причин болезней найти эффективное лечение – сложная задача.
О настоящих причинах болезней мы начали узнавать относительно недавно – в последние 200 лет. Одним из прорывов в мышлении врачей стала микробная теория: многие заболевания вызываются микроорганизмами, то есть бактериями, с которыми можно бороться.
В 1857 году Луи Пастер доказал, что пища портится из-за заражения невидимыми бактериями, а не из-за их спонтанного зарождения или химических процессов, как считалось ранее. С открытием бактериальной природы заболеваний распространение инфекций, переносимых с водой и пищей (таких как брюшной тиф, холера и другие «болезни грязных рук»), пошло на спад. Ведь до этого медицинские вмешательства при этих болезнях были малоэффективны, а зачастую – опасны.
Не каждая видимая связь между явлениями причинно-следственная. Как, например, в нашей истории, исследователи видели определенные закономерности: «нет кислоты – нет язвы» или «чем больше кислоты, тем больше язв». Если убрать кислоту, то и язвы уходили, но затем, при восстановлении кислотности, возвращались. Взаимосвязь налицо, но нельзя было утверждать, что кислота – причина язвы.
1.3 Нет причины – нет лечения
В 1979 году Робин Уоррен, опытный врач-патологоанатом в одной из старейших и крупнейших больниц Австралии в городе Перт, заметил закономерность: рак желудка и язвы развивались, как правило, на фоне гастрита – раздражения или воспаления стенки желудка. Каждый день он просматривал под микроскопом маленькие образцы желудочной ткани (биоптаты), взятые у больных с подозрением на рак желудка во время эндоскопии или операции, чтобы исключить или подтвердить наличие онкологического роста и поставить правильный диагноз. И во всех случаях видел идентичные спиралевидные бактерии, которые не были похожи на другие микроорганизмы, особенно на те, которые можно привнести извне, например во время взятия или хранения образцов ткани желудка. Когда он не видел бактерий, то не было и гастрита. Возможно, эти спиралевидные бактерии и вызывают гастрит и даже рак желудка?
Спиралевидным бактериям дали имя Helicobacter pylori, от греческого слова helix, что значит «спираль», и от латинского слова pylorus – привратник желудка, место перехода желудка в двенадцатиперстную кишку, излюбленное место обитания бактерии.
Когда Уоррен поделился открытием с коллегами, ему никто не поверил: считалось, что кислота в желудке смертельна для бактерий и защищает нас от кишечных инфекций. Все были уверены, что желудок стерилен. Благодаря стараниям ученых сейчас мы знаем, что хотя наш желудок – не самое благоприятное место обитания, он далеко не стерилен. Помимо Helicobacter pylori, в желудке встречают бактерии рода Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Fusobacteria. Но в 80‐е ученые еще не знали, насколько хитра и изобретательна бактерия Helicobacter pylori, которая спасается в желудке, полном кислоты, благодаря как минимум двум эффективным стратегиям [6].
Во-первых, Helicobacter pylori способна производить специальные компоненты, например уреазу, нейтрализующую кислоту в непосредственной близости от бактерии. Это способствует и тому, что слизь становится более рыхлой и податливой для движения бактерии.
Уреазный дыхательный тест – один из эффективных методов диагностики обсемененности желудка бактерией Helicobacter pylori путем обнаружения уреазы в выдыхаемом воздухе с помощью цифрового аппарата.
Во-вторых, спиралевидная форма бактерии и специальные жгутики, выполняющие роль пропеллера, помогают ей, как штопору, вкручиваться и забираться под слизистый слой, как под защитное одеяло. Там бактерия может остаться в полуспящем состоянии долгие годы, не причиняя больших неудобств хозяину, или начать активную колонизацию. Хеликобактер, как и многие другие бактерии, способна создавать в организме целые сообщества, получившие название «биопленки» (англ. biofilms), где бактерии живут как в огромном мегаполисе, обмениваясь информацией и совершенствуя стратегии обороны. Иногда хеликобактер из спиральной формы переходит в менее активную форму кокона, которая тем не менее способна повреждать слизистый слой и защищаться от антибиотиков.
Хотя Уоррен не был первым, кто разглядел бактерии в желудке, он был одним из первых, кто поверил, что это не случайность: «Я встретил скептицизм со стороны коллег, которые в основном не хотели знать или верить в то, что я описывал. Кто угодно мог увидеть бактерии в микроскопе, но врачи не хотели их видеть».
В 1981 году на помощь Уоррену пришел молодой врач Барри Маршалл, который только начал ординатуру в отделении гастроэнтерологии [7]. Для Маршалла научная деятельность в дополнение к работе в больнице была обязательным условием получения лицензии врача, и заведующий отделением предложил ему посмотреть, есть ли что-нибудь в утверждениях «этого сумасшедшего патологоанатома». Хотя работал он совсем недолго, но уже повидал множество пациентов с язвой, вынужденных идти на операцию. Каждая смерть от внутреннего кровотечения отпечатывалась в памяти молодого доктора. Маршалл предполагал, что настоящие причины язвенной болезни еще не известны, поэтому «сохранял непредвзятость и был открыт новому» (как он вспоминал позже в интервью журналу Discover [1]).
Уоррен рассказал о своих наблюдениях и попросил Маршалла посмотреть истории болезни 20 пациентов с подозрением на рак желудка, у которых обнаружил спиралевидные бактерии [1]. Одна женщина из списка оказалась пациенткой Маршалла. Ей было около 40 лет, и она обратилась с жалобами на тошноту и хроническую боль в желудке. Однако обследование ничего не показало, ее направили к психиатру и дали антидепрессанты. Увидев ее в списке, Маршалл сказал себе: «Это очень интересно».
Вскоре появился другой пациент, пожилой мужчина с сильными болями в животе. Врачи поставили ему диагноз «стенокардия» – боль, возникающая, когда кровь к сердцу не может пройти через суженную артерию. В редких случаях сужение артерий наблюдается не только в сердце, но и в кишечнике. В те дни особого лечения 80‐летнему пациенту врачи предложить не могли, и Маршалл назначил ему тетрациклин, чтобы проверить свою гипотезу, и отправил пациента домой. Через две недели пациент вернулся бодрой походкой и без жалоб. Антибиотики вылечили инфекцию. Устранение инфекции привело к исчезновению симптомов. Чудесное исцеление пожилого пациента могло оказаться случайностью, а если нет, вдруг это ключ к разгадке?
1.4 Доказательства инфекционной природы язвенной болезни
Чтобы доказать, что Helicobacter pylori действительно вызывает язвенную болезнь, Маршаллу и Уоррену нужно было провести серию научных исследований, доказывающих, что:
1. Helicobacter pylori всегда присутствует в организме больных язвенной болезнью.
2. Микроорганизм можно изолировать и вырастить в лабораторных условиях.
3. Он способен заразить здорового человека.
Данные три утверждения, или постулаты, известные как триада Коха, доказывают причинно-следственную связь между заражением микроорганизмом и развитием заболевания. Хотя авторство триады Коха считают спорным, а сам Кох никогда не называл их постулатами [10] и не описывал в том виде, в котором мы знаем их сейчас, эти утверждения получили широкое распространение и использовались при открытии большинства инфекций.
Роберт Кох, известный немецкий врач и микробиолог, в 1870‐х годах обнаружил, что возбудителем сибирской язвы является бактерия Bacillus anthracis, таким образом впервые установив связь между каким-либо микроорганизмом и заболеванием. Десятилетие спустя, в 1882 году, Роберт Кох обнаружил, что медленно растущие бактерии Mycobacterium tuberculosis вызывают туберкулез легких. До этого считалось, что чахотку, или туберкулез легких, а также нервную горячку и малокровие способны вызывать слишком тяжелая пища, избыток соли и пряностей, кофе и чай, вина и крепкий алкоголь, а также сидячий образ жизни и «глубокомысленные упражнения ума».
В одном из первых исследований Маршалл и Уоррен набрали группу добровольцев с гастритом и язвенной болезнью, каждому из которых провели эндоскопическое исследование и взяли кусочки ткани желудка на анализ. Helicobacter pylori присутствовала практически у каждого больного с язвой: у 13 из 13 пациентов с дуоденальными язвами и у 18 из 22 пациентов с язвой желудка [8].
Подобные исследования, когда берется определенная группа пациентов с уже известным диагнозом, называются «исследования случаев», от английского cases only studies или case-series study. В таких группах легко заметить закономерности и общие факторы, присутствующие у всех или почти у всех случаев. Например, может, все случаи объединяет одна профессия, или если под микроскопом посмотреть на жидкости организма (кровь, мокроту или легочную жидкость) или ткани, как сделал Уоррен, то можно найти, что их объединяет. Исследования случаев лучше, чем единичные истории, о которых мы говорили в предыдущих главах, так как дают более полную картину и позволяют проследить закономерности.
Рисунок 6. Типы научных исследований. Ступень 2 – серии случаев
Наблюдение Уоррена и Маршалла, что Helicobacter pylori встречается практически в каждом случае язвенной болезни, подтверждало первый постулат Коха: микроорганизм постоянно встречается в организме больных людей или животных.
Следует отметить: в первоначальной формулировке первый постулат Коха предполагал, что микроорганизм не встречается у здоровых. Но, обнаружив бессимптомных носителей холеры (Koch, 1893) и позже тифа, Кох отказался от этих требований. Бессимптомное носительство встречается и у Helicobacter pylori, которая живет в желудке каждого второго жителя планеты, но большинство об этом даже не подозревает, поскольку инфекция не дает о себе знать. Только у каждого 10-го инфицированного бактерия вызывает развитие язвы.
Чтобы подтвердить второй постулат Коха: микроорганизм должен быть изолирован от больного человека (или животного), и его штамм должен быть выращен в чистой культуре, Маршаллу и Уоррену нужно было выделить Helicobacter pylori и вырастить бактерию в лабораторных условиях. Однако на практике не все бактерии (например, возбудители проказы) можно вырастить в чистой культуре на искусственной питательной среде. Долгое время считалось, что невозможно выделить и Helicobacter pylori.
Первые попытки Уоррена культивировать бактерии, выделенные из желудочных биоптатов, оказались безуспешны. Дело в том, что Helicobacter pylori вначале неверно классифицировали как Campylobacter. Поэтому культуру Helicobacter pylori пытались вырастить на чашках со специальной желеобразной средой – агаром. В случае с Campylobacter, а также всем известным стрептококком уже на первый день можно увидеть рост бактерий, а на второй новые колонии покрывают всю чашку. Поэтому обычной практикой лаборантов было выбрасывать культуры, если в первые дни не было роста. «Все, что не выросло за два дня, не существовало, – вспоминает Уоррен. – Но мы обнаружили, что Helicobacter растет медленно». По счастливой случайности однажды лаборант забыл выбросить неудачные чашки, и они остались в лаборатории на период пасхальных каникул. А когда Уоррен и Маршалл вернулись из отпуска, они, к своему удивлению и, вероятно, огромной радости, обнаружили растущие колонии Helicobacter pylori [7].
Однако Маршалл и Уоррен понимали: очевидная связь этих бактерий с гастритом и язвенной болезнью еще не доказательство, что именно Helicobacter pylori вызывает язву [8]. Оставалось воспроизвести заражение согласно третьему постулату Коха: при заражении чистой культурой микроорганизма здоровый человек (или животное) заболевает. Это оказалось непросто.
Уоррен и Маршалл пытались заразить животных, чтобы посмотреть, не появятся ли у них язвы. Но терпели неудачу за неудачей – ни свиньи, ни мыши, ни крысы не заражались Helicobacter pylori. Нужно было переходить к экспериментам на людях, но получить разрешение заняло бы очень много времени. Маршалл не мог больше ждать. Каждый день в отделении он видел пациентов на грани смерти от кровоточащих язв. Он знал, что все, что им нужно, – это антибиотики, но их лечили препаратами, снижающими кислотность, а потом отправляли под нож хирурга.
Маршалл проверил предположения на себе [1]. На тот момент он уже знал, какие лекарственные препараты могут убить инфекцию в лаборатории: висмут плюс метронидазол (известные в России как «Де-Нол» и «Трихопол»). И даже успешно испробовал эту комбинацию на одном пациенте с гастритом – на повторной гастроскопии бактерий не было. Тогда Маршалл сделал себе гастроскопию – убедиться, что его слизистая желудка макроскопически и гистологически нормальна. После этого смешал культуру Helicobacter pylori, взятую у пациента с гастритом, с бульоном и выпил его на следующее утро. Через пять дней у него развилось острое заболевание с тошнотой и болью в верхнем отделе живота. На 10‐й день повторная гастроскопия показала острый гастрит с множеством спиралевидных бактерий, видимых на поверхности эпителия, которые затем успешно культивировали из его биопсии желудка.
Таким образом, Маршалл выполнил не только третий постулат Коха, но и четвертый: микроорганизм должен быть повторно изолирован от экспериментально зараженного человека (или животного).
Третий постулат не всегда возможен, как это обнаружил сам Кох для туберкулеза и для холеры (Koch, 1884). Некоторые пациенты при встрече с инфекцией не заражаются. Причиной тому может быть врожденная или приобретенная невосприимчивость, связанная с иммунным статусом или особенностями генотипа. Например, люди с делецией части гена CCR5 (гомозиготы по аллелю CCR5 Δ32) не заражаются ВИЧ-инфекцией, натуральной оспой и чумой.
Эксперименты Уоррена и Маршалла доказали: Helicobacter pylori действительно вызывает гастрит и язвенную болезнь. Много лет спустя они смогут убедить в этом остальных, но пока это не остановило практикующего гастроэнтеролога Маршалла на пути к следующей цели – поиску эффективного лечения. На проведение полноценных клинических испытаний комбинации лекарств, способных уничтожить бактерии в желудке, потребовалось около 10 лет и немалая финансовая поддержка (почему так долго и дорого – вернемся в 8‐й главе). Однако усилия окупились. Доказательство, что устранение инфекции (эрадикация) Helicobacter pylori полностью убирает симптомы язвы и уменьшает риск развития рака желудка [9], стало решающим фактором их победы.
В 1993 году в свете накопленных доказательств Национальный институт США подтвердил, что Helicobacter pylori является причиной развития язвенной болезни, и рекомендовал антимикробную терапию в сочетании с антисекреторными препаратами всем пациентам с язвенной болезнью. Эти рекомендации актуальны до сих пор, и их переняли и другие страны мира. А в 2005 году первооткрыватели медицинского значения бактерии Helicobacter pylori Робин Уоррен и Барри Маршалл были удостоены Нобелевской премии по медицине. Впервые с 1928 года Нобелевская премия присуждена за открытие бактерии, а Helicobacter pylori стала первой доказанной бактерией, способной вызывать рак (о том, как связаны Helicobacter pylori, язва желудка и рак, я подробнее расскажу в конце этой главы) [11].
1.5 Еще немного о постулатах Коха
Если взглянуть на историю Земмельвейса в свете того, что мы сейчас знаем о бактериях и инфекционных заболеваниях, к числу которых относится родильная горячка, то начнем верить ему еще больше. Да, тогда не было известно, что заражение бактериями может вызывать болезни, и, соответственно, первые два постулата – обязательное присутствие бактерии в организме больных и возможность изолировать и вырастить микроорганизм в лабораторных условиях – отпадают. Касательно третьего постулата – именно способность вызывать болезнь у здоровых людей заставила Земмельвейса думать в направлении заразной природы родильной горячки. Сначала случай со смертью профессора Коллечки. Далее – эксперименты на кроликах, когда Земмельвейс вместе со своим другом доктором Лаутнером вводили в кровь кроликам секрет из матки заболевших рожениц. Вскрытия заболевших кроликов показали схожую картину и у детей, чьи матери умерли от горячки.
Постулаты Коха используются для доказательства инфекционной, или, точнее, бактериальной, природы заболевания по сей день. Хотя с некоторыми поправками, учитывающими особенности бактерий и восприимчивость организма [4], в том числе генетические, к которым вернемся в конце этой главы. Однако, написанные задолго до того, как были открыты вирусы, постулаты Коха неприменимы к заболеваниям вирусной [3], а также неинфекционной природы. Прежде чем ученые это осознали, постулаты Коха скорее тормозили открытия и вносили замешательство в поиск причин других хронических болезней.
Какие доказательства считать убедительными в поиске причин неинфекционных заболеваний? Об этом поговорим далее и начнем с истории Ричарда Долла и Остина Брадфорда Хилла – двух ученых, которые систематизировали критерии причинно-следственных связей в отсутствие инфекции.