«А точно поможет?»: море эффектов, эффективностей и конечных точек
После окончания блистательной военно-политической карьеры и двух президентских сроков Джордж Вашингтон возвратился в свое родовое поместье Маунт-Вернон выращивать табак и пшеницу на близлежащих плантациях. Однажды после очередной поездки верхом по своим фермам 67‐летний Вашингтон проснулся с высокой температурой, одышкой и болью в горле. В течение следующих 12 часов врачи лечили его различными сомнительными методами. Например, распространенным в то время кровопусканием, благодаря которому Вашингтон потерял около 40 % крови. После чего умер.
Его болезнь наверняка была серьезной – круп, дифтерия, пневмония или острый бактериальный эпиглоттит или что-то подобное. Как бы то ни было, кровопускание причинило дополнительные страдания и ускорило смерть. А все потому, что преимущества такого лечения основывались на предположениях, а не на строгих доказательствах.
В эпоху современной медицины данная тактика может показаться примитивной и невежественной. Тем не менее и сотни лет спустя множество распространенных методов лечения не имеют под собой веских доказательств. Взять, к примеру, назначение добавок магния при судорогах в ногах, диеты для кормящих мам, отказ от орехов и яиц для профилактики аллергии у детей и другие.
В 2013 году Британский медицинский журнал проанализировал три тысячи (!) методов лечения и медицинских процедур. Оказалось, только 34 % вмешательств можно назвать полезными, то есть, назначая их, мы можем быть уверены, что они помогут; 7 % вмешательств находятся где-то между полезными и вредными, а 9 %, скорее всего, бесполезны или даже вредны. Однако колоссальные 50 % (!) имеют неизвестную эффективность. Получается, каждое второе лечение не имеет достаточных доказательств эффективности, а доктор, его назначающий, точно не знает, поможет оно или нет.
В первом параграфе этой главы я расскажу, как проводятся научные исследования, чтобы узнать, какое лечение эффективно, а какое нет. Во втором параграфе главы вы научитесь понимать цифры, которые подскажут, поможет лечение или нет. В третьем параграфе поговорим о тонкостях интерпретации результатов эффективности лечения.
§ 1. Как проводятся клинические испытания
1.1 Помогают ли группы анонимных алкоголиков
«Меня зовут Бен, и я алкоголик» – согласно кинофильмам, именно так представляются участники на встречах анонимных алкоголиков. Они приходят туда, чтобы получить поддержку от других участников, которые борются с такой же проблемой. Делятся опытом, сложностями и победами.
Первые общества анонимных алкоголиков появились в США еще в середине XIX века, а к концу XX века распространились по всему миру. Однако эффективность программы борьбы с зависимостью долгое время была под вопросом. С одной стороны, если миллионы людей по всему миру ходят на эти встречи, вероятно, они помогают. С другой – не было доказательств, действительно ли программа работы в группах помогает бороться с зависимостью и помогает ли всем одинаково.
В этой главе будем говорить об эффекте и эффективности, поэтому сразу определимся, что это значит.
Эффект лечения – это общее понятие, отражающее изменения, происходящие в результате лечебного вмешательства или применения лекарственных препаратов. Например, уменьшение симптомов, выздоровление или улучшение качества жизни.
Эффективность лечения – это конкретная мера, оценивающая, насколько успешно лечение достигает желаемых результатов в сравнении с другими методами лечения, в том числе плацебо. Взять, к примеру, два лекарства: оба оказывают схожий эффект – снижают артериальное давление. Одно действует быстро, но недолго, второе – медленнее, и результат сохраняется длительнее. Но только второе обладает доказанной эффективностью: при регулярном приеме поддерживает артериальное давление в норме и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений в будущем в сравнении с плацебо.
Таким образом, эффект лечения относится к общему воздействию лечения на пациента, в то время как эффективность лечения – к количественной оценке результатов и сравнению различных подходов или препаратов. Во втором параграфе главы разберем подробнее, как измеряются эффект и эффективность.
Еще один термин, который будет часто встречаться в этой главе, – вмешательство, под ним мы понимаем почти любое действие, которое вмешивается в жизнь пациентов: лечение, применение новых диагностических методов, скрининг, диета и т. д. Некоторые могут быть неэтичны. Например, нельзя заставлять людей курить или употреблять заведомо токсичные вещества. В таком случае оценивают не эффект, когда что-то дают людям, а, наоборот, эффект отказа. Чтобы понять, что курение вредно, можно оценить эффект отказа от курения.
Презумпция невиновности в уголовном праве гласит: человек считается невиновным, пока его виновность не будет доказана в суде. А презумпция доказательной медицины – эффективность лечения считается недоказанной, пока не будет доказана научными исследованиями. Чтобы считаться эффективным и быть разрешенным к применению пациентами, каждое лекарственное средство, выходящее из лаборатории, должно пройти через клинические испытания и доказать свою эффективность. Результаты публикуются в научных журналах. Но зачем читать скучные статьи, если можно посмотреть в интернете отзывы других пациентов или расспросить знакомых. Однако с такими «житейскими» исследованиями есть несколько проблем, о которых мы уже говорили в предыдущих главах.
Проблема 1 – отзывы рассказывают нам про «до и после», и этого недостаточно, чтобы исключить влияние случайностей и третьих факторов.
Такие сравнения часто встречаются в рекламных объявлениях эффективных методик похудения, где фотографии до и после наглядно показывают трансформацию веса и объемов, а также в рекламе БАДов, когда благодарные пациенты рассказывают, как стали крепче спать, меньше болеть и лучше себя чувствовать. Но в научных исследованиях подобный подход считается ненадежным.
Во-первых, эффект может быть следствием случайности, которая способна закрасться даже в тщательно спланированное исследование, а тем более в ненаучные наблюдения. «Как можно случайно похудеть на 5 кг?» – спросите вы. Действительно, это сложно представить. Но возможно. В группе худеющих могут быть люди, которые похудели не из-за методики, а из-за другой причины – болезни, о которой сами не знали, или избыточной повседневной активности. Как, например, некоторые невесты стараются не поправиться или даже похудеть ко дню свадьбы, чтобы платье красиво сидело, а потом в последний месяц худеют из-за обилия задач и пропущенных приемов пищи в подготовке к свадьбе. При достаточно большой выборке (когда диету пробуют тысячи человек) несколько похудеют из-за разных случайных событий. И именно их могут выбрать для фотографий «до и после», демонстрирующих кажущуюся эффективность методики.
Во-вторых, многие хронические заболевания протекают волнообразно – порой лучше, порой хуже, и, если начать наблюдение в худший период, со временем станет лучше (так называемая регрессия к среднему значению), и можно ошибочно принять эти изменения за эффект лечения. Люди, страдающие от хронической боли в суставах или спине, знают: если походить немного больше обычного или посидеть в неудобном положении, может наступить обострение – суставы болят, опухают, не разгибаются. Такие обострения длятся от нескольких дней до нескольких недель и часто проходят спонтанно. Если в исследование набрать пациентов с обострением боли, у части из них боль вернется к среднему значению и без лечения. А еще есть заболевания, которые часто проходят сами по себе, например обычная простуда.
Чтобы узнать, насколько быстрее мы могли бы выздороветь, приняв лекарство, необходимо сравнить длительность симптомов простуды с теми, кто лекарство не принимал.
Еще одной причиной неверных выводов может быть ошибка выжившего, о которой мы говорили во 2-й главе. Так, например, в средневековой Европе считали, что прикосновение помазанного Богом монарха может помочь прокаженным и тяжелобольным и даже исцелить от недугов. Мероприятие проводилось в королевских масштабах – английский король Карл II за время правления прикоснулся к 92 102 больным, а французский король Людовик XVI за один день успел благословить прикосновением 2400 человек. Несомненно, среди тысяч были люди, которым стало лучше из-за третьего фактора, случайности, регрессии к среднему или естественного выздоровления, а королевская свита провозглашала причиной исцеления благословение короля или королевы, зато об остальных случаях умалчивали. Ошибочная логика подобных сравнений хорошо передана в цитате, приписываемой Галену (II в. н. э.): «Все больные, принявшие это средство, вскоре выздоровели, за исключением тех, кому оно не помогло, – они умерли. Отсюда очевидно, что средство помогает во всех случаях, кроме безнадежных». Вероятно, так же рассуждали средневековые цирюльники, прижигающие раны кипящим маслом.
Контроль важен. Нужно сравнивать не «до и после», а тех, кто принимал лечение, с теми, кто нет.
Проблема 2 – отзывы редко бывают репрезентативными и не отражают полную картину.
Оценить реальный эффект лечения с помощью добровольных отзывов невозможно. Как и в оценках ресторанов на «Гугл-карте», далеко не каждый оставляет комментарии, и поэтому «крайне» положительные и «крайне» отрицательные отзывы способны исказить реальную картину. А если поощрять тех, кто оставит положительный отзыв, можно искусственно повысить среднюю оценку. К тому же на многих платформах можно влиять на честность сбора отзывов. Например, производители или продавцы могут удалять негативные отзывы, или отзывы могут оставлять люди, которые не приобретали товар, а значит, они могут быть фальшивыми. Таким образом, изучение отзывов других пациентов не даст нам информации, скольким людям из тех, кто начал курс лечения, оно действительно помогло и насколько выражен был эффект.
Чтобы подсчитать, сколько человек выздоровели после курса лечения, можно провести когортное исследование, как сделали Долл и Хилл, чтобы узнать, приводит ли курение к раку легких и преждевременной смерти. Или, что чаще встречается в современном научном мире, взять электронную базу данных историй болезни, выбрать из нее всех, кто, например, посещал группы анонимных алкоголиков (чисто теоретически, вряд ли там есть такая информация), и посмотреть, сколько из них повторно обращались к специалистам по поводу алкогольной зависимости. Но обеспечить репрезентативность такой выборки может быть сложно. Ведь если мы говорим про группу анонимных алкоголиков, она поэтому и анонимная, что немногие хотят рассказать всему миру про зависимость. Далеко не каждый может признать, что у него есть проблемы с алкоголем и ему нужна помощь, а уж тем более заставить себя пойти на встречу, пусть и анонимную. И действительно, многие исследования показали, что люди с алкогольной зависимостью, посещающие встречи анонимных алкоголиков, отличаются от тех, кто туда ходить не хочет. Чаще это люди среднего дохода, без серьезных физических заболеваний, более активные и общительные [11].
Подобные различия изучаемой группы от остальных называют эффектом отбора или, скорее, самоотбора – когда люди сами выбирают себе лечение по тем или иным причинам, и эти причины влияют на результат больше, чем само лечение. Поэтому, когда мы просто сравниваем результаты тех, кто посещал встречи анонимных алкоголиков, и тех, кто нет, на самом деле мы оцениваем эффективность программы среди тех, кто уже готов что-то сделать, чтобы победить зависимость, в сравнении с теми, кто не хочет и не готов. А это – разные группы людей.
Отделить эффект лечения от эффекта отбора – большая сложность в медицинских исследованиях, но только так можно с уверенностью сказать, что речь идет не о корреляции или взаимосвязи, а о причинно-следственной связи. И, как следует из примера про анонимных алкоголиков, контрольная и экспериментальная группы должны быть одинаковы, за исключением предложенного вмешательства.
Если хотим узнать эффективность диеты в снижении риска какого-либо заболевания, участники двух групп должны быть одинаковыми за исключением того, что одна группа придерживается диеты, а вторая – обычного режима питания. С контрольной группой должны обращаться так же, как и с экспериментальной, за исключением основного вмешательства, что сложно обеспечить в реальной жизни и наблюдательных (обсервационных) исследованиях, о которых мы говорили в прошлых главах. В отличие от клинического испытания, когда мы вмешиваемся в естественный ход событий и распределяем участников либо в группу лечения, либо в группу без лечения (или контрольную). Данный подход позволяет исключить возможность самоотбора, а значит, контролировать и заранее планировать некоторые факторы. Тогда эффект лечения оценивается путем сравнения результатов, полученных участниками в каждой группе.
Идея сравнивать подобное с подобным в медицине известна с древности. Еще в IX веке персидский врач Аль-Рази сравнивал результаты двух групп пациентов: тех, кому он делал кровопускание, с теми, кому не делал. Врачи XVII века, фламандец Ян Баптист ван Гельмонт, англичанин Джордж Старки и немец Франц Месмер, тоже применяли сравнительный анализ. Но все это были единичные исследования, важность которых не осознавалась и не принималась другими врачами. Одним из первых врачей-исследователей, кто привлек внимание к проведению справедливых, как он сам говорил, клинических испытаний, был Джеймс Линд [13–14].
В XVIII веке каждый, кто отправлялся в длительное морское путешествие, знал о смертельной болезни моряков, от которой гниют десны, на коже появляются открытые язвы и отказываются ходить ноги. Моряки умирали от нее чаще, чем в сражениях. – 1300 из 2000 отправившихся на войну с Францией и Испанией британских моряков [21]. Причинами считали скудное питание, грязную воду, тяжелую работу и нездоровые жилищные условия – и ничего с этим не сделать. Помните, с такой же безнадежностью относились современники Земмельвейса к родильной горячке? Однако морской врач Джеймс Линд не сдался перед лицом болезни.
Когда после 8 недель в море болезнь добралась и до его экипажа, Линд решил проверить, могут ли кислоты предотвратить гниение тела, вызванное болезнью. Он разделил 12 больных моряков на шесть пар и каждой назначил определенную добавку к обычному рациону: сидр (популярный в Англии слабоалкогольный напиток, получаемый посредством брожения яблочного сока), купоросный эликсир (разбавленная серная кислота), уксус, морскую воду, два апельсина и лимон, слабительную смесь [14].
В результате эксперимента только одна пара моряков выздоровела. «Самые внезапные и заметные положительные эффекты были получены от употребления апельсинов и лимонов», – писал Линд в 1753 году в своем историческом труде «Трактат о цинге». Хотя апельсины и лимоны закончились через шесть дней, этого было достаточно, чтобы в буквальном смысле поднять моряков на ноги. «Один из тех, кто принимал их [апельсины и лимоны], по прошествии шести дней был годен к службе. Другой поправился настолько хорошо, что его назначили сиделкой для остальных больных».
Болезнь, от которой страдали моряки, называется цингой. И вызывает ее недостаток витамина С. Большинство животных могут вырабатывать витамин С в своем организме – за исключением людей, обезьян и морских свинок. Недостаток витамина С приводит к тому, что коллаген – белок, содержащийся в тканях организма, таких как кожа, – перестает обновляться, и ткани разрушаются.
Хотя результаты были очевидны, из-за дороговизны апельсинов и лимонов и, возможно достаточного авторитета исследователя только через почти 50 лет британский флот сделал лимонный сок обязательной частью рациона моряков. Доктора Линда в Королевском флоте помнят как героя. А лимонное дерево украшает официальный герб Института военно-морской медицины, расположенного рядом с местом его работы – бывшим Королевским госпиталем Хаслар на южном побережье Англии.
Важность эксперимента Линда заключалась в том, что все испытуемые находились в одинаковых условиях, подобное сравнивалось с подобным. По его собственным словам, Линд выбирал пациентов с похожими симптомами, держал их в одном месте и обеспечивал общей диетой, различавшейся лишь пищевыми добавками. В 2000‐х годах историки начали сомневаться, проводил Линд этот эксперимент или нет, так как, кроме его личных наблюдений, никаких других подтверждений не было. Но даже если этот эксперимент – выдумка, его выводы о справедливых сравнениях ознаменовали новую эру развития медицинской науки – эффективность стали оценивать путем экспериментов, а не наблюдений.
1.2 Рандомизация в борьбе с влиянием третьих факторов
«Единственный шанс похудеть с помощью зеленого чая – это идти в горы и собирать его», – гласит анекдот. И в этой шутке есть доля правды. Когда люди решают похудеть, пойти лечиться, взяться за себя, они редко ограничиваются одной мерой. Так, из тех, кто пьет чаи для похудения, вероятно, больше похудеют те, кто, кроме чая, начал больше ходить или заниматься спортом или сократил потребление сладостей. Но продавцы чудесных чаев не расскажут вам об этом, а только покажут фото до начала курса чаев и после. А ведь эффект не только в чае, он в комплексном подходе. Когда сравнивается лишь до и после, невозможно учесть влияние других вмешивающихся факторов.
На эффективность и безопасность лечения влияют также факторы, не связанные с самим лечением, например генетические особенности пациентов. Так, у народов Азии чаще встречается генетический вариант, который отвечает за синтез специальных белков-переносчиков [16]. Пациентам с этим генетическим вариантом требуются меньшие дозировки такого препарата, снижающего холестерин, как розувастатин. Генетический дефект, который имеется у 17 % японцев, наоборот, вызывает снижение синтеза другого транспортного белка. Из-за этого нарушается переработка симвастатина (препарата той же группы лекарственных средств, снижающего холестерин) в печени, из-за чего в крови остается большое количество непереработанного лекарства и повышается риск побочного эффекта – миопатии. Поэтому, если бы мы просто набрали группу и сравнили показатели до и после лечения, то могли бы прийти к ошибочным выводам об эффективности или безопасности лечения.
Практические рекомендации
По разным подсчетам, на стандартизированную фармакотерапию «не отвечают» от 15 до 75 % пациентов с депрессией, артериальной гипертензией, аритмиями, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой, артритом, остеопорозом, онкологией, болезнью Альцгеймера и другими заболеваниями. Причиной тому могут быть как этнические особенности, так и индивидуальные генетические маркеры.
Фармакогенетическое тестирование – особый вид генетического анализа, целью которого является выявить генетические особенности, способные повлиять на эффективность лекарственного препарата или вероятность нежелательных лекарственных реакций. Подобное персонализированное лечение с учетом вашей генетики возможно для препаратов для снижения уровня холестерина (так называемые статины), препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений после перенесенного инфаркта, инсульта, аортокоронарного шунтирования или стентирования, антикоагулянтов, антипсихотиков, антидепрессантов, оральных контрацептивов, некоторых противоопухолевых, противосудорожных и противогрибковых средств.
Проконсультируйтесь с врачом, если фармакогенетическое тестирование необходимо и доступно при вашем заболевании.
В предыдущей главе мы говорили, что влияние третьих факторов можно уменьшить путем специального анализа, позволяющего усреднить влияние этих факторов, или путем разделения выборки по группам. Однако это относится только к тем факторам, о которых мы знаем и о которых заранее собрали информацию. Когда автор «зефирного теста» планировал эксперимент, он, вероятно, не подозревал, что образование матери и достаток семьи могут влиять на результаты. Да и сами отдаленные результаты не были изначально запланированы. Помните, изначальная цель эксперимента была узнать, когда у детей развивается способность к самоконтролю? А к чему приводит самоконтроль, решили изучать позже.
Чтобы избежать влияния третьих факторов, группы сравнения должны быть максимально идентичны по возрасту и полу, а также по другим ключевым позициям (сопутствующим заболеваниям, индексу массы тела, социальному статусу и другим). Участники должны получать одни и те же инструкции, иметь одинаковое количество визитов к врачу и обследоваться одинаковое количество раз с применением одних тех же тестов.
Практические рекомендации
Если откроете научную статью, то в разделе «Методы» найдете информацию, как отбирались участники для исследования. А в разделе «Результаты» в самой первой таблице – описание характеристик участников исследования. Если значения различаются, пусть даже случайно, все последующие результаты нужно интерпретировать с осторожностью.
Один из способов обеспечить схожесть групп – выбирать участников случайным образом, то есть рандомизировать (от англ. random – «случайный», «беспорядочный»). Благодаря случайному распределению две группы становятся по-настоящему идентичными друг другу. Единственное отличие между ними – само лечение или его отсутствие. Поэтому любые изменения на фоне лечения можно с большой долей уверенности отнести к эффекту данного лечения.
Случайного распределения можно добиться, например, методом альтернации или чередования, когда пациенты распределяются по группам по принципу «рассчитайтесь на первый-второй», то есть первый, третий, пятый пациент отправляются в одну группу, а второй, четвертый и шестой – в другую. По сути, ситуация в Центральной венской больнице в начале книги была как раз примером чередующегося распределения – роженицы поступали в первое или второе отделение в зависимости от того, какое дежурило в тот день. Поэтому предполагалось, что контингент рожениц в двух отделениях должен быть идентичным.
Да, теоретически такой подход близок к случайному распределению, но на практике порядок распределения можно угадать и вмешаться. Например, если врач сомневается в новом лекарстве или опасается побочных эффектов экспериментального препарата, он может направлять тяжелых и безнадежных пациентов в группу лечения, а пациентов с лучшим прогнозом – в контрольную группу, или наоборот. Также сами пациенты могут уговорить медсестру или администратора исследования направить их в ту или иную группу. Как было с роженицами, не желающими поступать во врачебное отделение Центральной венской больницы. Конечно, только единицы могли потянуть время, чтобы дождаться желаемого отделения, и все же это было возможно.
Среди других более объективных методов случайного распределения самым простым является метод подбрасывания монеты, а также метод конвертов, когда исследователи заранее готовят конверты, половина из которых содержат надпись «препарат А», а остальные – «препарат Б». Конверты запечатываются и перемешиваются. В момент рандомизации исследователь случайным образом выбирает конверт, вскрывает его и назначает пациенту лечение, указанное в конверте. Таким образом, пациенты равновероятно распределяются в одну из групп лечения, и ни врач, ни пациент не могут вмешаться в процесс.
Именно метод конвертов и применил статистик Остин Брэдфорд Хилл, с которым мы познакомились ранее, в первом рандомизированном клиническом испытании в 1946 году [22]. В этом испытании оценивали эффективность стрептомицина в лечении туберкулеза легких. Пациентов разделили на 2 группы: стрептомицин плюс постельный режим (группа S от англ. streptomycin) и только постельный режим (группа C от англ. control). Детали рандомизации не знал никто, кроме статистика, который заранее приготовил запечатанные конверты. Врачебная комиссия отбирала пациентов для исследования согласно заранее оговоренным критериям. После одобрения комиссии конверт открывали, и по надписи внутри было понятно, в какую группу попал пациент, при этом им не сообщали, что они должны пройти специальное лечение, и с ними обращались так же, как и с другими, с той лишь разницей, что их быстрее госпитализировали. Пациенты контрольной группы и больные группы S находились в разных палатах, но с одинаковым режимом.
Хилл ожидал скептического отношения врачей и ученых к нововведению. Однако клиническое испытание стрептомицина хорошо приняли, и оно стало образцом тщательности в планировании и проведении клинических испытаний в сравнении с другими исследованиями того времени, которые делали как придется. Уже через несколько лет рандомизацию повсеместно использовали в клинических испытаниях.
Вернемся к группам анонимных алкоголиков, в исследованиях которых ученые тоже применяли рандомизацию, чтобы объективно оценить эффективность программы [15]. Например, в исследовании в Нью-Йорке людей с зависимостью от алкоголя случайным образом разделили на 3 группы. В первой сказали, что они должны обязательно посещать встречи в течение исследования, во второй настоятельно рекомендовали, а в третьей предложили участие в группах, но не настаивали. В группе обязательного посещения результаты были лучше: в среднем около 80 % трезвых дней в сравнении с 60–70 % в остальных группах [12].
Рандомизировать в исследованиях можно не только отдельных пациентов, но и центры, больницы и даже населенные пункты. Рандомизация по населенному пункту часто применяется в исследованиях эффективности детских вакцин, особенно в отдаленных регионах. В таких случаях дети, проживающие в одной деревне, получают одинаковое лечение – вакцину или плацебо, а эффективность сравнивают между населенными пунктами.
В современных исследованиях рандомизацию редко проводят методом конвертов, применяя более сложные компьютерные программы, которые могут разделять не только на две, но и на три или четыре группы и при этом учитывать дополнительные факторы, например лечащий врач, пол пациента, лечебный центр или город. Но главный смысл тот же – рандомизация призвана уменьшить возможное влияние организаторов и участников на распределение групп и, как следствие, сделать группы максимально идентичными и исключить влияние третьих факторов.
1.3 Лекарство от всех болезней
В 1796 году американский врач Элиша Перкинс заявил на весь мир, что нашел лекарство от любой боли – две металлические палочки под названием «трактор» [26, 33]. Палочки были не простые, а волшебные. Они вытягивали болезнь из тела и выпускали ее в воздух. Достаточно провести «трактором» над вашим телом и – вуаля, можно избавиться от ревматизма, воспаления, эпилепсии и множества других заболеваний. А самое главное, не нужно быть обученным врачом, чтобы использовать их.
«Тракторы» Перкинса скупали врачи, политики и знатные люди. Говорят, пару «тракторов» купил даже Джордж Вашингтон. К слову, палочки Перкинса стоили дорого – $25 за пару, что сегодня равнялось бы $500. Семья Перкинс хорошо на них заработала и быстро расширила бизнес за пределы Америки. Однако были те, кто не поверили в «панацею от всех болезней», а самого Перкинса называли шарлатаном. Одним из скептиков был британский терапевт Джон Хейгарт из центральной больницы города Бат [24].
Впервые за многолетнюю практику он стал свидетелем чуда. Люди, годами страдавшие от боли, вставали с постели и снова ходили. Ревматизм отступал. Безнадежные случаи излечивались. Но Джона Хейгарта интересовал не только результат, но и механизм работы «тракторов». Как врач, он не верил в объяснение Перкинса, что «боль – бестелесная энергия, которую можно просто выпустить в воздух» с помощью двух палочек, даже если они сделаны из особого сплава и в особой конической форме.
7 января 1799 года Джон решил проверить свои сомнения. Вместо оригинальных тракторов Перкинса он взял подделку – простые деревянные палочки со стержнем из старого металла без секретных свойств. Но чудо все равно произошло. Как он писал позже: «…четверо пациентов поверили в облегчение, вызванное ложными “тракторами”, сразу же, трое – в значительной степени». Например, мужчина с нестерпимой болью в колене после сеанса с ликованием демонстрировал врачам свободную походку. «Все пациенты, кроме одного, заверили нас, что боль прошла. Один почувствовал тепло в колене и с удовлетворением сообщил, что ему стало гораздо легче ходить. Другой испытал облегчение на целых девять часов. Боль вернулась, когда он ложился спать. Третий в течение двух часов ощущал покалывание», – записано в отчете Хейгарта. На второй день эксперимента подделки заменили настоящими стержнями Перкинса. Эффект был таким же. Джон предложил повторить эксперимент своему другу, известному врачу из Бристоля. Результат оказался точно такой же. Эксперимент повторили и другие английские врачи. Все работало точно так же, но при одном условии – если пациент был уверен, что его лечили настоящими «тракторами» Перкинса. «Такова великая сила воображения», – сделал вывод Хейгарт.
Вероятно, это одни из самых ранних экспериментов, подтверждающих явление, сегодня известное как эффект плацебо, – когда организм человека положительно реагирует на лечение, которое заведомо не должно оказывать эффекта. Столетием позже, в 1893 году Джон Николс из Гарвардского университета описывал это так: «Ожидая хороших результатов от препарата, он [пациент] часто воображает, что чувствует их. Так велика сила надежды, что даже при неизлечимых болезнях за каждым новым рецептом часто следует временное улучшение. Эту силу надежды… иногда использует образованный врач, который называет ее “выжидательным вниманием”» [25].
Термин «плацебо» впервые появился в журнале The Lancet в 1920 году. А в научную практику эффект плацебо вошел в середине ХХ века после нескольких десятков исследований [27], среди которых был эксперимент американского анестезиолога Генри К. Бичера. Во время Второй мировой войны Бичер заметил, что некоторые раненые принимали за обезболивающее обычный физраствор, а в научной статье 1955 года отметил, что примерно треть (!) пациентов выздоравливали от таблеток без реального действующего вещества.
По настоянию доктора Бичера плацебо стало основой для клинических испытаний препарата, когда одной группе людей давали реальное средство, а другой – пустышку. Лекарство считается эффективным, только если эффект лечения превосходит эффект плацебо.
Плацебо – вмешательство, которое не обладает лечебным эффектом, – от сахарных таблеток без лекарства до инъекций физраствора или даже фальшивых операций, когда делается хирургический разрез, но без реальной операции.
Плацебо-эффект – ответ пациента на лечение плацебо, то есть эффект после такового вмешательства.
Несмотря на то что плацебо само по себе не должно оказывать на организм никакого эффекта, он есть, и вполне реальный, – это не просто обман мозга или позитивный настрой. Нам не просто кажется, что нам становится лучше. Для одних лекарств эффект плацебо больше, для других меньше, но присутствует всегда и в среднем объясняет примерно 54 % лечебного эффекта [35]. Например, если сравнить эффективность плацебо с отсутствием лечения в 27 исследованиях лечения боли, то плацебо уменьшало боль на 6 баллов из 10 [39]!
Что же происходит в нашем организме под действием плацебо?
Наиболее изученным и доказанным эффектом является обезболивающий, который объясняется несколькими механизмами. Например, выбросом эндогенных опиоидов (подобных морфину), эндоканнабиноидов (похожих на действие марихуаны), дофамина (гормона счастья). Интересно, что эффекту плацебо можно противодействовать налоксоном, препаратом, который блокирует опиоидные рецепторы в организме. Плацебо способно уменьшить и активность участков мозга, отвечающих за боль [28].
Частично эффект плацебо можно объяснить снижением тревожности и стресса, которые усугубляют или даже вызывают изменения, происходящие в организме при различных заболеваниях [29]. Например, если пациенту с головной болью напряжения врач, которому пациент доверяет, даст лекарство, которое, как пациент уверен, вылечит боль, ожидаемое облегчение уменьшает стресс. А поскольку стресс является спусковым крючком для головных болей напряжения, магия плацебо уже не так загадочна.
Что запускает эффект плацебо?
Первый фактор, конечно, ожидания пациента – чем больше мы уверены, что лечение поможет, тем больше оно нам помогает. Поэтому эффект инъекций плацебо всегда эффективнее плацебо-таблеток. В марте 2020 года группа исследователей из Швейцарии и Италии опубликовали результаты метаанализа 50 клинических испытаний с участием более 4000 человек [30]. Из прошлых исследований уже было известно, что плацебо в таблетках эффективно снимает боль, скованность и улучшает объем движений в коленных суставах при остеоартрите. Данное исследование подтвердило: при инъекциях эффект плацебо длится до 6 месяцев и более. Неплохо для инъекций-«пустышек»!
На подсознательном уровне большинство уверено, что чем больнее, тем эффективнее. А еще мы склонны думать, что если лекарство очень дорогое, то оно обязательно поможет.
В случае с плацебо данный принцип работает безотказно. В одном исследовании 12 пациентов получали плацебо, но их заверили, что лекарство избавит их от недуга. Половине между делом упомянули, что препарат стоит в 15 раз дороже, чем существующие аналоги. В результате пациенты, уверенные, что получают «дорогое» лекарство, шли на поправку гораздо быстрее тех, кто принимал «обычный» препарат.
Вторым важным фактором является внушение или убеждение со стороны доктора – чем больше мы ему доверяем, тем лучше помогает назначаемое лечение. Потому что каждый врач, выписывающий лечение пациенту, в действительности производит как минимум два действия. Во-первых, дает лекарство, которое оказывает определенный эффект на организм. Во-вторых, говорит пациенту, какое хорошее это лечение и как именно поможет. И это убеждение само по себе оказывает эффект. Например, в исследовании, когда перед лечением доктор убедительно рассказывал пациенту о чудесном эффекте акупунктуры, результаты были лучше, чем когда просто проводил акупунктуру [31].
«Слово лечит» – гласит народная мудрость. Задолго до появления современных лекарств и методов диагностики, когда возможности лечения были весьма ограничены, доверительные отношения между врачом и пациентом частично обеспечивали положительный эффект лечения. Вероятно, играли роль и авторитет врачей, которые были привилегированными членами общества, много учились и знали то, что другие не знали. В 1957 году Майкл Балинт, изучавший отношения между врачом, пациентом и болезнью, писал: «Самым часто используемым лекарством в общей медицинской практике был врач сам по себе» [23]. Беседа с врачом помогает в лечении и по сей день – словами можно объяснить, вовлечь, настроить на положительный исход.
А вам когда-то приходило в голову, что слова «врач» и «врать» оказываются связаны не только общностью звучания? Как, например, «ткач – ткать», слово «врач» действительно произошло от глагола «врать». Но не в современном понимании этого слова – говорить неправду, лгать, обманывать, – предупреждает языковед Николай Шанский в своей книге «Лингвистические детективы» [1]. Когда-то давно «врать» значило «говорить, вещать» [2]! В этом значении слово «врать» употреблял еще Пушкин в «Капитанской дочке», когда матушка-капитанша говорила: «Полно врать пустяки», то есть «хватит говорить ерунду». Или в пословице «Не все то ври, что знаешь» – «не рассказывай все, что знаешь». Поэтому первоначально слово «врач» толковалось как «тот, кто говорит», поскольку лечение болезней врачи сопровождали словом, заклинанием или заговором.
О силе врачебного слова свидетельствует еще одно звание врача в старославянском языке – «балий», восходящее к корню «ба», как и слова «обаяние» и «баять» – «очаровывать словами». Балий тоже заговаривал или зачаровывал болезнь словами. В средневековой Европе была знаменита фраза поэта Петрарки Mentiris ut medicus (с лат. «врать/притворяться как медик»). А вот слово «доктор» пришло к нам из латыни. Считается, что оно происходит от прилагательного doctus – «ученый», «образованный» и глагола doceo – «учу», «обучаю».
На эффект лечения влияет и факт лечения в хорошей клинике под присмотром авторитетных врачей, дополнительное внимание врача и медперсонала, которого было бы сложно добиться большинству пациентов, больший список обследований. А строгие протоколы включения повышали уверенность пациентов, что они получают лечение от правильной болезни. Все это объединяется одним термином – «эффект нахождения на лечении» (англ. effect of being treated).
Существует так называемый эффект бессознательного обучения – получив однажды настоящее лекарство и запомнив его эффект, организм воспроизводит этот эффект, даже если его переводят на плацебо.
Например, когда пациентам после трансплантации почки сначала вводили плацебо в сочетании с иммуносупрессивным агентом, потом введение одного плацебо приводило к такому же снижению пролиферации Т-клеток и иммуносупрессии [32].
Важно помнить: все эти механизмы срабатывают и в обратном направлении – существует и так называемый эффект ноцебо. Каждый пятый человек, принимающий таблетки-«пустышки», испытывает различные побочные эффекты. Если пациенты знают про побочные эффекты лекарства и ожидают их, они с большей вероятностью их получат [18]. Когда в СМИ появлялась информация о потенциальных побочных эффектах статинов, особенно по телевидению, частота зарегистрированных случаев возрастала пропорционально [19]. Если уж собрались лечиться, нужно всегда настраиваться позитивно и поменьше читать о побочных эффектах и осложнениях.
Сегодня ученые и врачи сходятся во мнении, что эффект плацебо – это комбинация множества факторов в разных пропорциях, гораздо шире и объемнее, чем только изменения, связанные с психологическим эффектом ожидания пациента, регрессией к среднему и естественным течением заболевания.
Всякий раз, когда принимаете лекарство, эффективность лечения частично обусловлена факторами, не имеющими отношения непосредственно к химическому составу средства.
Все, что окружает пациента, включая взаимодействие между ним и врачом, оказывает влияние на результат лечения, и некоторые даже предложили называть это эффектом контекста [20, 34].
Практические рекомендации
Ваши ожидания, окружающая обстановка, отношения с врачом – все это влияет на эффективность вашего лечения, а значит, ваши выборы и мысли, с ними связанные, могут помочь получить лучший эффект.
Возвращаясь к исследованиям эффективности, чтобы отделить эффект плацебо от собственно эффекта лекарства, необходимы как минимум две группы для сравнения. Первая получает плацебо, вторая – настоящее лечение. В идеале есть и третья группа, за которой просто наблюдают во время эксперимента – без лекарств и без плацебо. Конечно, не лечить совсем при наличии показаний противоречит медицинской этике. Но, в зависимости от заболевания, это могут быть люди, которые стоят в листе ожидания операции, или пациенты, получающие стандартную терапию. Как вы уже догадались, третья группа нужна, чтобы ошибочно не приписать лечебный эффект тем, кто выздоровел бы и сам без всякой помощи.
Схематично результаты такого анализа будут выглядеть так [35].
Рисунок 22. Результаты эффективности антидепрессантов в трех группах
Исследования с участием трех групп показательны в отношении антидепрессантов. Ирвинг Керш, профессор Гарвардской медицинской школы и автор книги The Emperor’s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth, и его ассистент Гай Сапирштейн сравнили эффект лечения антидепрессантами в трех группах [36]. Оказалось, что 25 % эффективного действия антидепрессантов объяснялось естественным ходом восстановления, 50 % приходились на плацебо, только 25 % были вызваны действующими химическими веществами, то есть реальным эффектом антидепрессанта. Эти результаты привели к длительным обсуждениям целесообразности назначения антидепрессантов, но последующие исследования подтвердили: соотношение эффекта плацебо и реального эффекта лечения зависят от тяжести заболевания [37]. Поэтому в случаях тяжелой депрессии антидепрессанты являются обязательным компонентом лечения, тогда как в легких и начальных стадиях – опционным.
1.4 Когда незнание – сила
Теперь, когда мы понимаем, какое влияние могут оказать ожидания врача и пациента на результаты исследования, становится очевидным: рандомизация методом конвертов, предложенная доктором Хиллом, помогала не только с минимизацией разницы в характеристиках между группами, но и с субъективной оценкой эффективности как для исследователей, так и для участников. Например, врачи и пациенты могут предвзято оценить эффект в конце исследования, особенно при оценке таких субъективных показателей, как общее самочувствие или выраженность кашля.
Даже тщательно спланированное исследование может быть напрасным, если исследователи, оценивающие исходы, знают, к какой группе относится пациент.
Поэтому в дополнение к рандомизации в испытании стрептомицина Хилл позаботился и о том, чтобы эксперты, оценивающие рентгеновские снимки пациента до и после лечения, не знали, какое лечение тот получал.
Скрыть распределение групп можно и с помощью дополнительных помощников, которые в тайне от пациентов и врачей распределяют лекарства. Именно так поступила группа британских ученых, которая в 1943 году изучала эффект патулина в качестве лекарства от простуды. В эксперименте медсестра в специально отведенной комнате в строгом последовательном порядке распределяла, кому из пациентов достанется лекарство, а кому – плацебо. Записывала в журнал, кто что получил, убирала бирку с бутылочки с таблетками и передавала пациенту. После он посещал врача, который не имел доступа к записям медсестры. Эксперимент оказался и неудачным, так как эффект лечения не отличался от плацебо, и в то же время удачным, так как убедил других врачей применять строгий протокол сокрытия назначения.
Важно и то, знают ли сами пациенты, что за ними наблюдают. В истории известен так называемый Хоторнский эффект. В 1920–1930‐х годах на заводе компании «Вестерн Электрик», где собирали электрические реле, руководство интересовалось, как разнообразные улучшения условий работы влияют на производительность труда. Улучшения вводились постепенно, и параллельно отмечался рост производительности. Затем условия работы сознательно ухудшали, чтобы понять, отсутствие какого фактора оказывает на результат наибольшее влияние. И тут обнаружилась удивительная вещь: при ухудшении условий труда производительность не падала! Оказалось, дело в том, что сотрудницы «Вестерн Электрик» знали, что участвуют в эксперименте и за ними наблюдают. Ощущение причастности к важной деятельности придавало дополнительный стимул, который оказался сильнее ухудшающихся условий работы и в конечном счете привел к ошибочным результатам.
В идеале ни врач, ни больной, ни исследователь, проводящий анализ показателей, не должны знать, кто принимает лекарство, а кто – плацебо.
Исследование, в котором лечащий врач и исследователь знают, кто относится к тестовой группе, а кто – к контрольной, но этого не знают пациенты или сами участники, называется простым слепым. Если о распределении на группы не знают ни участники, ни лечащий врач, а только внешний контролер – такое исследование называется двойным слепым. Сам процесс сокрытия распределения – ослеплением [10].
Если ослепление не проводилось или проводилось неправильно и участники узнали, в какой группе находятся, это отразится на результатах. Пациенты группы лечения могут получить лучший результат, поскольку будут верить, что получают многообещающее новое лечение. А участники контрольной группы, наоборот, зная, что получают пустышки, с большей вероятностью не будут соблюдать рекомендации, обратятся за дополнительным лечением и покинут исследование. По результатам анализа 250 исследований, отсутствие ослепления дает на 17 % более выраженный эффект в сравнении с двойными слепыми [17]. Конечно, эта цифра зависит и от заболевания, и от методов его оценки. Навряд ли в случае с моряками, больными цингой, ослепление сыграло бы большую роль, но в исследованиях, когда эффект оценивается субъективно, как, например, в случае с оценкой рентгенологами снимков легких, или когда оценивается боль или самочувствие, разница может быть значительной.
Не во всех исследованиях возможно провести полноценное сокрытие, например, когда вмешательство очевидно для участников и/или лиц, осуществляющих вмешательство. Например, в случае оценки влияния физических упражнений пациенты точно будут знать, делают они упражнения или нет. Или в случае с операциями или хирургическим вмешательством хирург точно знает, что он делает. В таких случаях ученые стараются уменьшить вероятность, что информация о распределении групп повлияет на результаты. Например, лечение в соответствии со строгим протоколом помогает снизить риск, что, даже если врач узнает о том, к какой группе относится пациент, это не повлияет на лечение. Или если лекарство обладает каким-то заметным и отличительным побочным эффектом (например, металлический привкус или изменение запаха мочи), то вместо плацебо могут выбрать препарат с аналогичным побочным эффектом, но другим основным эффектом. Разберем пример, как ученые обеспечили сокрытие групп в исследовании диеты.
В 2021 году в престижном журнале BMJ вышло исследование Национального института США по проблемам старения: как диеты с различным содержанием полиненасыщенных омега‐3 и омега‐6 жирных кислот влияют на приступы и течение мигрени [4]. В последние годы эффект этих жирных кислот активно изучается при различных заболеваниях. Поэтому коротко разберем, что представляют собой эти жирные кислоты и какое отношение имеют к мигрени.
Мигрень – это особый вид головной боли, которая бывает настолько интенсивной, что человек не может ни работать, ни заниматься повседневными делами, а только лежать в постели, и желательно в тишине затемненной комнаты. Мигренью страдает каждый 10-й житель планеты, но лечение мигрени еще далеко от идеального, многие пациенты продолжают испытывать сильную боль, несмотря на прием нескольких препаратов.
Жиры и их составляющие – жирные кислоты – чрезвычайно важны для организма. Некоторые жирные кислоты, такие как омега‐3 и омега‐6, не синтезируются организмом и поступают к нам только с пищей. Источником омега‐3 жирных кислот является морская рыба, особенно жирная и полужирная (скумбрия, сардины, лосось, сельдь), а также семена льна, чиа и кунжута. Больше всего омега‐6 содержится в растительных маслах – льняном, пальмовом, соевом, рапсовом, подсолнечном, конопляном, кукурузном, кунжутном, хлопковом, оливковом, арахисовом, а также в обработанных продуктах, например в колбасах и котлетах для фастфуда, макаронах, заправках для салатов.
В организме из омега‐3 и омега‐6 жирных кислот вырабатываются активные молекулы – оксилипины. Но оксилипины из омега‐3 и из омега‐6 принципиально отличаются друг от друга. Оксилипины из омега‐3 жирных кислот способны уменьшать воспаление и боль. Однако оксилипины, образующиеся из омега‐6 жирных кислот, наоборот, усиливают боль и могут спровоцировать мигрень.
Вернемся к исследованию. Оно было рандомизированным и контролируемым, сравнение проводилось между тремя группами, но ни одна не получала плацебо. И это понятно: сложно придумать, как заменить рыбную диету пустышкой. Однако ученые придумали отличный выход. Вместо плацебо в контрольной группе содержание омега‐3 и омега‐6 жирных кислот соответствовало среднестатистической американской диете. Остальные группы получали либо диету, богатую только омега‐3, либо диету, богатую и омега‐3, и омега‐6.
Рацион всех трех был подобран таким образом, чтобы они были как можно более похожими по виду и потребляли одинаковое количество калорий. Разница в содержании жирных кислот обеспечивалась выбранным маслом и сортом рыбы. Например, для групп, богатых омега‐3 или омега‐6, выбрали рыбу с высоким содержанием жира, а для контрольной группы – нежирную рыбу, морепродукты или птицу. Диета, богатая только омега‐3, и контрольная диета включали смесь кукурузного и оливкового масла первого холодного отжима, а также смесь сливочного масла и кукурузного масла. В диету, богатую и омега‐3, и омега‐6, включили смесь масла ореха макадамии и оливкового масла первого отжима и обычное сливочное. Участники всех групп получили одинаковые инструкции относительно масел: как можно чаще готовить еду дома, а при приеме пищи вне дома избегать любых других масел, кроме оливкового, сливочного, пальмового и кокосового. Для максимальной достоверности в масла для всех групп добавляли 25 % оливкового масла первого холодного отжима, чтобы обеспечить одинаковый зеленый оттенок.
Все три диетические группы получали одинаковое количество упакованных продуктов – например, замороженные фрукты и овощи, цельнозерновой хлеб, нежирный сыр, замороженную рыбу и птицу. И все три группы имели доступ к одинаково подробным онлайн-материалам и рекомендациям по продуктам питания и диете. Таким образом, участникам было сложно догадаться, к какой группе они относятся. В начале исследования все пациенты посетили диетолога, который перед приемом с помощью специального алгоритма распределял их по группам. Так, диетолог не мог оказать влияние на выбор диеты, но знал, к какой группе принадлежит участник, чтобы объяснить особенности питания. В дальнейшем участники посещали диетолога каждые 2–3 недели, где получали заранее приготовленные порции питания и перекусов. Это хороший пример ослепления, что обычно довольно сложно сделать при оценке диет и продуктов питания. Помогли ли диеты, богатые жирными кислотами, в борьбе с мигренью или нет, узнаете далее.
Практические рекомендации
В научной статье обратите внимание, как в методах описывают ослепление (англ. blinding) и сокрытие распределения (англ. allocation concealment).
Если речь идет не о научной статье, а о каком-либо исследовании, где оценивали эффективность того или иного вмешательства (диеты, программы физических упражнений, авторской методики лечения и т. д.), задайте себе и, по возможности, тому, кто вам рассказывает, два вопроса:
• Знали ли исследователи и участники о распределении в группы?
• Могло это как-то повлиять на результаты?
Думаю, к этому моменту вы убедились, что наилучшие доказательства эффективности лечения получают путем рандомизированных контролируемых исследований, или РКИ, где есть группы сравнения, плацебо-контроль и надлежащее ослепление. Далее поговорим о других важных характеристиках исследований – что именно оценивали в исследовании эффективности и как это измерялось.