В заключительном параграфе главы про эффективность предлагаю вам взглянуть на клинические испытания с еще нескольких ракурсов, что, надеюсь, поможет закрепить различные термины на реальных примерах.
3.1 Фазы клинических испытаний
В 1917 году педиатр из Нью-Йорка Сидни Хаас нашел еще одно чудесное лечение. Много лет он боролся с проблемами пищеварения, болями в животе, плохим усвоением питательных веществ и задержкой роста, вызванных целиакией, которая приводила к смерти маленьких пациентов. Решение оказалось простым – бананы. На диете с большим количеством бананов симптомы болезни быстро исчезали, и дети набирали вес. Результаты до и после лечения с фотографиями, подтверждающими чудесную трансформацию, Хаас опубликовал в научной статье The value of the banana in the treatment of celiac disease (в то время такой дизайн исследования без использования контрольной группы вопросов не вызвал).
Сидни Хаас предполагал, что бананы являются суперфудом, то есть продуктом, богатым ценными веществами, оказывающими целительное или оздоровительное действие, о которых мы часто сегодня слышим. В 5‐й главе мы говорили, что иногда даже без понимания причины можно найти эффективное решение. Во всяком случае, на время, пока не придет понимание. Так и в этой истории целительное действие бананов при целиакии, как оказалось, было обусловлено не веществами, содержащимися в бананах, а тем, что, потребляя огромное количество этих фруктов, дети переставали есть или значительно уменьшали количество хлеба в рационе. Хлеб и содержащийся в нем глютен приводит ко многим нежелательным последствиям у людей с целиакией, вызывает разрушение ворсинок в кишечнике и затрудняет усвоение питательных веществ. Бананы эффективно справлялись с симптомами болезни, но интерпретация их эффекта была неправильной. Чудо оказалось не в бананах, а в сокращении глютена.
Из этой истории следует один важный вывод: научные исследования отвечают только на конкретно поставленный вопрос. Ни одно научное исследование не может ответить на все вопросы сразу. Это относится ко всем, не только к РКИ или клиническим испытаниям эффективности.
Результаты научного исследования подтверждают определенный факт, в определенной популяции, в определенных условиях, и этот факт не всегда распространяется на остальные группы пациентов или другие популяции.
Научные исследования, несомненно, могут ошибаться, но в реальности большинство ошибочных выводов следует из ошибочных интерпретаций.
Дети, которые едят большое количество бананов, избавляются от симптомов целиакии – это показало исследование Хааса – факт. Бананы – чудесный суперфуд, исцеляющий от целиакии, – это уже интерпретация. То, что мы добавляем, кажется вполне разумным для объяснения факта, но это также нужно доказать. Хлорка эффективно боролась с родильной горячкой, вызванной грязными руками акушеров, – факт, однако он не подтверждал мнения, что горячку вызывает трупный яд. В определенной степени это снова про разделение экспертных мнений от фактов и про то, что исследования доказывали эффективность вмешательства без объяснения биологического эффекта. Важны и эффект, и эффективность.
Сегодня, прежде чем какое-либо вмешательство будет одобрено к использованию пациентами, ученые и производители должны доказать как механизм эффекта, так и его эффективность. Для этого требуется серия исследований, которые проводятся последовательно, согласно так называемым фазам клинического испытания от экспериментальных работ в лаборатории (доклинические исследования) до исследований безопасности и эффективности сначала в небольшом эксперименте, а затем и в реальной клинической практике. У каждой фазы есть цель в отношении эффекта и эффективности, хотя безопасность оценивается на каждом этапе.
Рассмотрим фазы и цели исследований на примере клинических испытаний вакцин:
Фаза 1 – тестирование на маленькой группе здоровых волонтеров (около 10 человек). Главный фокус на безопасность, но также изучается эффект вакцины на иммунитет.
Фаза 2 – тестирование на большей группе здоровых волонтеров (сотни человек). Цель: оценить безопасность и иммуногенность вакцины – способность генерировать иммунный ответ против вируса. Она измеряется с помощью анализа крови, где оценивают, сколько антител и других иммунных клеток выработалось в организме после введения вакцины. По дизайну исследования могут быть сериями случаев или РКИ экспериментальной эффективности. На этом этапе никто не считает, сколько человек, получивших вакцину, в итоге заразились COVID‐19, главное – вакцина способна вызывать желаемый и объяснимый эффект.
Фаза 3 – тестирование на большой выборке (тысячи человек). Цель: оценить эффективность, то есть способность вакцины защитить от вируса в реальных условиях, когда испытуемые живут обычной жизнью. На этом этапе все исследования уже РКИ, изучается как экспериментальная, так и клиническая эффективность. Исследуют не здоровых волонтеров, а обычных людей, максимально похожих на тех, кто будет получать вакцину в будущем, включая пожилых и людей из групп риска.
В США и Европе официальное одобрение вакцин происходит только после успешного завершения 3‐й фазы, так как известно достаточно случаев, когда именно на ней препарат оказывался неэффективным или небезопасным.
Фаза 4 – постмаркетинговые исследования – дополнительные исследования безопасности, побочных эффектов и отдаленной эффективности после того, как вакцина поступит на рынок. По дизайну это могут быть как РКИ, так и когортные исследования и исследования «случай – контроль», так исследования в реальной клинической практике.
Фазы клинических испытаний лекарств аналогичны. Если в практике врача уже есть эффективные лекарства, проводят сравнительный анализ эффективности (с англ. comparative effectiveness research), чтобы оценить, насколько новое лекарство эффективно и безопасно по сравнению со старым. Однако не каждое новое лечение позволяет получить большую разницу в эффективности в сравнении со старым по твердым (или жестким) конечным точкам: снизить смертность, уменьшить количество инсультов или сердечных приступов, улучшить качество жизни.
В последние десятилетия все чаще мы сталкиваемся с особой категорией клинических испытаний, цель которых – оценить так называемую неменьшую эффективность (с англ. noninferiority trials). То есть новые методы лечения должны доказать, что они при схожей общей эффективности также имеют дополнительные преимущества: уменьшение побочных эффектов, повышение удобства или снижение стоимости. Например, новые антикоагулянты ввели не потому, что они уменьшают количество инсультов или других тромботических событий, а потому, что их не нужно так часто контролировать и у них меньше лекарственных взаимодействий в сравнении с варфарином.
3.2 Клиническая и экспериментальная эффективность
Возможно, вы обратили внимание, что РКИ проводятся на разных фазах исследования, и, даже если цель исследования – изучить эффективность вмешательства, речь может идти о разных видах эффективности. А именно об экспериментальной эффективности, которая дает ответ на вопрос «Действительно ли вмешательство способно произвести определенный эффект в идеальных контролируемых условиях?», либо о клинической эффективности, оценивающей действие лекарственного средства или методики лечения в условиях реальной клинической практики.
В английском языке разница между этими двумя понятиями очевиднее: «экспериментальная эффективность» переводится как efficacy, что ближе к действенности, тогда как «клиническая эффективность» переводится как effectiveness, что в прямом переводе ближе к результативности. А вот в русском языке оба понятия переводятся как эффективность, что может создавать дополнительную сложность в интерпретации результатов исследования.
Если экспериментальная эффективность относится к эффекту как таковому (биологическому, физиологическому, социальному) и, как правило, изучается в исследованиях 2‐й фазы, то клиническая эффективность учитывает не только эффект, но и то, насколько реально его применение в условиях определенной системы здравоохранения, включая экономическую целесообразность, и чаще встречается в исследованиях 3‐й и 4‐й фаз.
Конечно, лишь малая часть исследований в чистом виде относится к экспериментальной либо клинической эффективности, большинство находится где-то посередине. Для нас с вами важно не то, как называется исследование, а характеристики, присущие каждому типу, такие как: кто выбран для участия в исследовании, как осуществляется вмешательство, как обращаются с выбывшими и получающими «неправильное» лечение, как результаты анализируются. От перечисленных характеристик зависит интерпретация результатов: достаточно ли они убедительны, чтобы изменить врачебную тактику уже сегодня, или следует еще подождать. Давайте подробнее остановимся на некоторых моментах.
Если провести сравнение с путешествием в новый неизведанный город, то в какой-то мере РКИ похоже на экскурсию с гидом. Заранее продуманы места посещения, прописаны временные рамки и правила поведения в группе. Плюсы в том, что вы можете быть уверены, что успеете везде побывать, вовремя закончить и точно будете знать, где оказались. Но для этого нужно прийти вовремя, придерживаться маршрута и не отставать от группы. И от цели экскурсии зависит, насколько строги правила.
Испытания экспериментальной эффективности похожи на очень организованную и строгую экскурсию, где нужны наилучшие условия и идеально подходящие пациенты. Для этого больных отбирают по полу, возрасту и сопутствующей патологии на основании четких критериев. Например, исследование может включать только новые случаи (не больше месяца с постановки диагноза). Или только тех, кого хроническая боль в суставах беспокоит «в большинство дней месяца, в течение не менее трех месяцев». Или пациентов «с симптомами шизофрении в течение 6 месяцев». Остальных пациентов (с сопутствующими заболеваниями, старшего возраста, с нетипичными симптомами) часто не берут. Еще в исследованиях экспериментальной эффективности обычно врачи и медперсонал должны следовать строгому протоколу. Например, пройти обучение, запомнить, что можно и чего нельзя говорить пациенту, как описывать лечение. Количество визитов к врачу, дозы и алгоритмы лечения и даже даты напоминаний, которые медсестра посылает пациентам, заранее прописываются протоколами. Если тестируются новые лекарства, их уровень в крови регулярно проверяют, чтобы убедиться, что значения находятся в пределах, способных оказывать лечебный эффект (так называемая терапевтическая концентрация), но не доходят до токсических уровней.
Все это делается, чтобы оказываемая помощь и оценка исходов были идентичны для всех пациентов, а сами пациенты представляют собой небольшую группу населения, отвечающую строгим критериям, – которые с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения.
Если лечение не работает в идеальных условиях, маловероятно, что оно будет эффективным на практике.
Недостаток подхода в том, что участники эксперимента становятся все менее и менее похожими на пациентов, которых врачи встречают на приеме. Помните, в прошлой главе мы говорили о репрезентативности в научных исследованиях и о том, почему так важно, чтобы выборка включала людей, похожих на нас с вами? Так же и здесь. Хотя в РКИ две группы статистически идентичны друг другу – за исключением полученного лечения, – это еще не означает, что какая-либо группа идентична вам.
Если в испытании участвуют люди аналогичного вашим возраста, дохода, условий жизни и так далее, его результаты более вероятно применимы и к вам. Тогда как результаты исследования, участники которого – бедные 30‐летние крестьяне из сельских районов Китая, может быть неприменимо к пожилым жителям Нью-Йорка из среднего класса, и наоборот. Например, в Великобритании из многих испытаний исключают пациентов, не говорящих на английском языке или без образования. Однако такие результаты сложно применить в практике, если вы доктор в населенном пункте, где таких жителей – большинство. Результаты исследований новых препаратов на здоровых студентах-добровольцах сложно применить к женщинам пожилого возраста. Результаты клинического испытания с участием пациентов с умеренными и тяжелыми формами заболевания, например сердечной недостаточностью, могут быть неприменимыми для лечения легких форм сердечной недостаточности. Это важно, особенно когда хотите применить результаты исследований, проведенных на пациентах в больнице, для лечения амбулаторных больных, у кого тяжесть заболевания, как правило, меньше. Многие, особенно более ранние, испытания не включали женщин, людей определенного социального класса или этнической принадлежности. Поэтому мы знаем о влиянии лекарств на группы пациентов, которые не изучались, гораздо меньше, чем хотелось.
И как раз в этом помогают исследования клинической эффективности, которые больше похожи на лечение в том виде, в каком оно фактически проводится. Это все еще организованная экскурсия, только уже менее строгая. Например, подобные исследования включают пациентов разного возраста, с разными сопутствующими заболеваниями и разной медицинской историей, налагают меньше ограничений на то, как проводится лечение, и меньше контролируют соблюдение пациентом режима лечения. Для этого, вероятно, потребуется бóльшая выборка, но результаты будут применимы к ситуациям, с которыми врачи сталкиваются на практике. Ведь к врачу обращаются разные пациенты. И врач не может кому-то из них сказать: «Я не буду вас лечить, так как вашим симптомам не 6, а всего 4 месяца». Или – «боль в коленных суставах беспокоит вас часто, но не большинство дней в месяце». В клинических испытаниях пациенты обязуются пройти полный курс лечения и прийти на контроль в назначенный срок, но в реальной практике многие пациенты не могут этого пообещать. Однако, даже несмотря на сомнения, врач все равно должен назначить лечение. Также в реальности не всегда есть дополнительный персонал и доступны дополнительные обследования, не все специалисты имеют необходимый опыт и уверенность в тех или иных методах диагностики и лечения. Из-за этого терапия в реальной жизни редко оказывается столь же однородной, как в контролируемых испытаниях эффективности.
Подагра – единственное заболевание в практике врача-ревматолога, от которого есть доступное и эффективное лечение. Тем не менее только 40 % пациентов его получают, и то зачастую в недостаточных дозах. А все потому, что у врачей нет времени титровать дозы, нет времени объяснять, что в первые месяцы возможны обострения, но уже через полгода они полностью прекратятся, а также что лечения придется придерживаться очень долго, возможно всю жизнь, и что дело совсем не в артрите, оно нужно, чтобы кристаллы мочевой кислоты не разрушили почки, которые совсем не болят, но в один день могут привести к серьезным последствиям для здоровья.
Практические рекомендации
Когда вы читаете результаты клинических испытаний эффективности, обратите внимание на критерии, по которым пациентов включали в исследование. Обычно эту информацию указывают в разделе «методы».
Основные критерии, по которым участники клинических испытаний могут отличаться от пациентов в практике врача:
• возраст;
• степень тяжести заболевания;
• этническая принадлежность;
• образ жизни и наличие вредных привычек;
• сколько внимания участники получали во время исследования. Если больше, чем то, которое врач может уделить своим пациентам, – например, если в исследовании пациенты получали часовую консультацию, а врач может уделить только 15 минут, за которые нужно успеть впечатать все данные в компьютер, – эффект лечения может быть меньше. Последующие звонки медперсонала с целью узнать самочувствие пациента и звонки-напоминания о последующих приемах тоже повышают приверженность терапии, и даже сами по себе могут оказывать некоторый терапевтический эффект;
• сопутствующие заболевания и прием медикаментов, включая оральные контрацептивы.
Однозначно, практикующие врачи и пациенты наибольшую пользу извлекают из исследований клинической эффективности. С этой точки зрения было бы разумно начать с ее испытания, потому что благодаря ему мы можем быть уверены: вмешательство сработает в реальной жизни. Однако с организационной и финансовой точки зрения это весьма неразумно. Клинические испытания 3‐й фазы могут занять несколько лет и стоить сотни миллионов долларов. Более того, 90 % разрабатываемых лекарств терпят неудачу и не доходят до регистрации и свободной продажи. Поэтому исследования проводят последовательно с увеличением количества участников и времени наблюдения. К тому же есть риск, что даже эффективное лечение не сработает из-за ошибок в критериях отбора пациентов или в обучении терапевтов, из-за несоблюдения режима, побочных эффектов или других неучтенных факторов. В таком случае вывод об отсутствии значительного эффекта, когда он на самом деле есть, способен преждевременно прервать дальнейшие исследования в этой области. Поэтому исследования экспериментальной эффективности – это важный и необходимый шаг в разработке эффективного лечения. Но их результаты следует интерпретировать, помня о недостатках, которые мы ранее разобрали: размер и репрезентативность выборки, протокол обследования и лечения, дополнительное внимание и обучение медперсонала и т. д.
3.3 Экономическая эффективность
Очевидно, нам нужны надежные доказательства, чтобы выбрать лучшее лечение, способное решить проблему и улучшить качество и продолжительность жизни. Лечить бесполезными способами и лекарствами дорого обходится как пациенту, так и государству. По этой причине оценка экономической эффективности и целесообразности лечения – обязательный компонент в принятии решения: ввести новое лечение в практику или нет [37]. Главные врачи, организаторы здравоохранения, менеджеры используют результаты фармакоэкономического анализа на различных уровнях – на уровне больницы, региона или целого государства. И для нас важно знать, как принимаются подобные решения, чтобы применить к обычным ситуациям.
Когда мы сравниваем два лекарства, у нас есть несколько типов фармакоэкономического анализа, которые помогут нам принять решение.
Анализ минимизации затрат (англ. сost-minimisation) – «Какое лечение достигает поставленной цели за меньшее количество денег?» – сравнивает затраты на различные варианты лечения (оригинал или дженерик, лекарства-аналоги и лекарства-синонимы), которые достигают одинакового эффекта. Если результат лечения одинаков, то чем дешевле, тем лучше. При этом может учитываться не только стоимость препарата, но и затраты на дополнительное посещение больницы (например, когда сравниваем вакцину с 1 дозой или 2‐мя), затраты на устранение возможных осложнений и побочных эффектов (например, лечение эрозий желудка при приеме разных форм противовоспалительных и обезболивающих средств) и т. д. Например, различные вмешательства, направленные на восстановление коронарного кровотока в миокарде, действительно облегчают симптомы при ишемической болезни сердца, но затраты при этом гораздо выше выгоды от лечения. Допустим, достаточно дорогая процедура ангиопластики увеличивает продолжительность жизни в среднем менее чем на 1 % и поэтому сейчас гораздо реже применяется, чем 5–10 лет назад.
Анализ затраты – выгода (англ. сost-benefit) – «Сколько я заплачу и сколько получу? Что выгоднее?» – оценивает не только все затраты на лечение, но и финансовые выгоды, которые могут быть краткосрочными (например, количество дней на больничном) или долгосрочные (например, количество качественно прожитых лет), прямые (которые легко подсчитать, такие как стоимость лекарства и дополнительные расходы при назначении лекарства в инъекционной или таблетированной форме) и непрямые (например, дискомфорт и болезненные ощущения пациента от лекарства в инъекциях в сравнении с таблетками). Чем выгода больше расходов, тем лучше.
• Например, один из самых простых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) старого поколения «Диклофенак» стоит меньше 50 рублей за упаковку, а препарат нового поколения «Аркоксия» – около 1500 рублей, зато вы можете избежать последующих проблем с желудком и дополнительного приема лекарств, защищающих его.
• Скрининг заболеваний на государственном уровне или на уровне предприятия стоит денег, но позволяет предотвратить потери в случае болезни или смерти гражданина или работника, а значит, сэкономить как пациенту (избежать преждевременной смерти или инвалидности, сохранить трудоспособность и зарплату), так и компании (не придется искать замену заболевшему работнику, чтобы сохранить производительность, тратиться на больничные и пособия по уходу).
Анализ затраты – эффективность (англ. cost-effectiveness) – «Что в физическом эквиваленте я получу взамен потраченных денег?» И выгода здесь измеряется уже количеством успешно вылеченных случаев, качеством и продолжительностью жизни, а не только деньгами. Наиболее предпочтительно средство, чья стоимость для достижения идентичного результата ниже. Например, новый ингалятор для пациентов с астмой может быть дешевле существующего при одинаковой эффективности в снижении частоты и интенсивности приступов астмы (часто так бывает при сравнении оригинальных и дженериков лекарственных препаратов или медицинских изделий). Или новый ингалятор может быть дороже, однако лучше предотвращать будущие приступы астмы, что оправдывает его цену. Или стоить дороже при одинаковой эффективности, зато быть удобнее в хранении и использовании, что оправдывает увеличение цены для некоторых пациентов.
Анализ полезности затрат (CUA – cost-utility analysis) учитывает не только достижение тех или иных клинических эффектов и финансовой выгоды, но и качество жизни, о котором мы говорили в прошлой главе. Как затраты на новое лечение отразятся на качестве жизни пациента, а точнее, сколько стоит один качественный год жизни? Для этого используется такой показатель, как количество лет жизни с поправкой на ее качество (QALY – quality-adjusted life-year). Например, в Великобритании Национальный институт здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании (NICE) принимает решения об одобрении того или иного средства для лечения как раз на основе QALY. Стоимость одного такого сохраненного года оценивается в 20–30 тысяч фунтов стерлингов. То есть если новое лечение требует этой суммы, но позволяет сохранить 1 качественный год жизни пациенту – его одобрят.
Какой анализ из предложенных выбрать? У государства, страховых организаций и лечебных учреждений свои правила и приоритеты. Мы с вами тоже можем выбрать разный подход в зависимости от ситуации и наших целей. Что для нас сейчас важно? Деньги, прожитые годы, качество жизни. Или все вместе?
Если важный показатель в нашем выборе – деньги, когда даже небольшая трата на лечение взвешивается или лечение очень дорого, – учитывать цену необходимо. Тогда нужно определиться, что еще важно – выбрать из двух лекарств, которые достигают того же эффекта, самое дешевое (анализ минимизации затрат)? Или выбрать самое выгодное с финансовой точки зрения лечение, которое, несмотря на затраты, поможет сэкономить больше в конечном итоге (затраты-выгода)? Или выбрать из двух лекарств то, что дает максимальный эффект при минимальных затратах (анализ затраты – эффективность)?
В интернете много видео и постов с заголовками: «Как не переплачивать за лекарства? Как экономить в аптеке? Дешевые и дорогие аналоги. Список взаимозаменяемых лекарств».
«Нет смысла отдавать, считают многие, 250 рублей за иностранную “Но-шпу”, когда есть свой недорогой “Дротаверин”. Или можно заменить “Нурофен” (Великобритания) российским “Ибупрофеном”, сэкономив более 200 рублей» [12].
Разберемся, насколько в действительности эти лекарства взаимозаменяемы и получится ли сэкономить.
Если внимательно посмотреть на эти списки, то, как правило, они содержат две категории:
• лекарства-синонимы – одно действующее вещество, но отличаются по торговому наименованию (например, синонимом «Но-шпы» выступает «Дротаверин»);
• лекарства-аналоги – разные действующие вещества, но относятся к одной фармакологической группе (например, «Ультоп» и «Нексиум») и применяются с одной целью.
Для лекарств-синонимов есть несколько параметров, на которые стоит обратить внимание.
Первое – оригинальность препарата и его производитель. Возможно, вы уже слышали про оригиналы и дженерики среди лекарственных препаратов. Оригинальные препараты – это лекарства с новым действующим веществом, которые были первыми зарегистрированы на рынке в вашей стране или других государствах. На такие препараты в течение 20–25 лет действует патентная защита. Дженерики (транслитерация с англ. generic, которое значит «родовой, более общий») – воспроизведенные лекарства, или лекарства-копии, то есть их производит не компания-разработчик, а другая после истечения срока патента.
Несмотря на то что действующее вещество в оригинальном препарате и дженерике может носить одинаковое название, между препаратами могут быть различия. Во-первых, производители дженериков используют не оригинальную формулу, а собственными усилиями воспроизводят похожую. Она не идентична, и может быть упрощена. Во-вторых, процесс производства тоже может отличаться, например, используются другие исходные ингредиенты, а некоторые этапы производства могут быть упрощены или даже пропущены. Точно так же как среди продуктов питания у нас есть разные производители похожих продуктов: одни были первыми, другие подхватили идею и попытались воссоздать оригинальную рецептуру, но далеко не у каждого получилось. С другой стороны, производителям дженериков не нужно тратиться на полный цикл научных разработок и клинических испытаний, поэтому стоят их препараты гораздо дешевле. Дженерикам не нужно доказывать эффективность – а только схожесть с оригинальным препаратом по нескольким параметрам: биоэквивалентность (определить скорость всасывания и выведения действующего вещества, дозировку) или терапевтическую эквивалентность (выявить одинаковые свойства лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличие одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении).
Второй параметр, на который нужно обратить внимание при оценке лекарств-синонимов, – лекарственная форма, то есть в каком виде выпускается препарат (таблетки, капсулы, порошки, сиропы и т. д.). Лекарственная форма влияет на многие важные для нас показатели: как быстро наступит эффект, будут ли побочные действия, как хранить и употреблять препарат. Например, французский препарат «Упсарин Упса» и российская «Ацетилсалициловая кислота» содержат одно и то же действующее вещество – ацетилсалициловую кислоту, но различаются по форме: первый выпускается в шипучих таблетках, второй – просто в таблетках. Это принципиально важно. После приема шипучих таблеток максимальная концентрация препарата в крови достигается уже через 15–40 минут, а после обычных таблеток лишь через два часа. Хотите быстрее избавиться от боли – пейте шипучие таблетки! А еще ацетилсалициловая кислота в шипучей форме или покрытая кишечнорастворимой оболочкой вызывает меньше побочных эффектов со стороны желудка.
Так «Упса» или ацетилсалициловая кислота?
Самый простой пример минимизации затрат. Если наша цель – избавиться от головной боли в течение, скажем, 3‐х часов, выбор падает на ацетилсалициловую кислоту, которая дешевле. Если цель – не просто избавиться от головной боли, а побыстрее, к примеру, чтобы вернуться к работе и провести оставшиеся консультации, выгоднее взять «Упсарин Упса». Также стоит учесть стоимость вероятного поражения желудка, дополнительного похода к врачу и лечения в случае развития побочных эффектов. Если будем оценивать выгоду в денежном эквиваленте (потратили одну сумму, но заработали в 3 раза больше), это будет анализ затраты – выгода, а если оценивать частоту успешного результата, интенсивность головной боли и т. д., это уже анализ затраты – эффективность. Например, если это не просто оставшиеся консультации, за которые вы получите оплату, а важные встречи, которые не можете пропустить, вы готовы заплатить больше за лечение, которое более вероятно приведет к результату. Однако, как вы уже догадались, на выбор влияет и ваше отношения к лечению. Если считаете, что только самое дорогое, оригинальное или самое новое помогает, купив подешевле, вы можете продолжать тревожиться, перестраховываться, потерять сон, и в целом ваша удовлетворенность жизнью может ухудшиться, тогда нужно либо не экономить, либо разбираться с вашими стереотипами.
3.4 Лечение с недоказанной эффективностью или доказанной неэффективностью
Возможно, вы уже слышали эти термины в дискуссиях в интернете, но взглянем на них с учетом того, что мы узнали в этой главе.
Эффективность лечения должна быть доказана в РКИ, в том числе клиническая эффективность, – это обязательный критерий для регистрации лекарственного препарата в США, Европе и многих других странах. Однако не во всех странах такие строгие критерии, а некоторые препараты зарегистрированы задолго до того, как появились эти требования.
Поэтому среди официальных препаратов встречаются такие, клиническая эффективность которых не была доказана, поскольку исследования не проводились. Например, одним из таких является «Валидол», или ментола изовалериат. Механизм его лечебного действия не доказан, а испытания эффективности в лечении заболеваний сердца никогда не проводились. Сам по себе он безопасен, но применение в момент настоящего сердечного приступа может привести к неблагоприятным последствиям и даже смерти, ведь вместо лекарства, оказывающего реальное и вполне доказанное действие (я имею в виду нитроглицерин), человек применяет препарат, который, кроме раздражения холодовых рецепторов рта и, может, психологического успокоения, никакого действия не оказывает.
Среди лекарств с недоказанной эффективностью есть и те, по которым исследования, может, и проводились, но остановились где-то на 2‐й или в начале 3‐й фазы (то есть изучался эффект лекарства, или экспериментальная эффективность), или исследования были низкого качества. Примером является милдронат, или мельдоний, зарегистрированный в 1970‐х годах в СССР и до сих пор применяемый только в странах бывшего Советского Союза, в том числе в странах Прибалтики [5]. Экспериментальная эффективность милдроната изучалась в нескольких РКИ, но исследования либо были низкого качества, либо включали лишь мягкие конечные точки [6, 7].
Есть и такие препараты, неэффективность которых доказана, однако они все равно по разным причинам встречаются в назначениях врачей. Например, неэффективность препарата «Кавинтон» (винпоцетин / винкамин / оксибрал / алкалоиды малого барвинка Vinca minor) доказана для пациентов с деменцией, но продолжает назначаться [8].
Возвращаясь к мысли, что факт – это непосредственный результат исследования, а не его интерпретация, хочется остановиться на еще одной уловке сторонников лекарств с недоказанной эффективностью – цитировании результатов вторичных конечных точек. Часто в одном исследовании изучают сразу несколько исходов, или конечных точек. В таком случае их разделяют на первичные и вторичные.
• Первичная точка, как правило, главный результат исследования, наиболее надежный и клинически значимый параметр.
• Вторичные точки при этом позволяют лучше понять механизм действия лекарственного средства или пищевой добавки, помогают объяснить полученные результаты для первичных точек и дают материал для последующих обсуждений.
Например, в исследовании эффективности диет с различным содержанием омега‐3 и омега‐6 жирных кислот, о котором мы говорили ранее в этой главе, первичной точкой был показатель опросника по влиянию мигрени HIT‐6, а вторичными – частота и интенсивность мигрени.
Статистическая мощность, то есть вероятность, с которой исследование дает правдивый результат, и размер выборки рассчитываются только для первичных точек. Поэтому вторичные менее надежны и не могут интерпретироваться в отдельности от первичных. И даже если они показывают положительный результат, его нельзя считать значимым, вне зависимости от того, если первичные точки дали положительный или негативный результат. В следующей главе я приведу один пример, когда метаанализ исследований эффективности рыбьего жира, основанный на вторичных точках, привел к ошибочным выводам.
3.5 Почему препараты без доказанной эффективности на практике эффективны?
«А моим пациентам помогает» – такова была реакция многих психотерапевтов, когда Ирвинг Керш заявил, что специфический эффект лечения антидепрессантами составляет всего 25 %. На практике врачи видели, что пациентам становится лучше после их приема. Одним объяснением была тяжесть депрессии, как упоминалось ранее, то есть эффективность выше для пациентов с тяжелой депрессией. Однако психотерапевты видели эффект и при более легких формах. К тому же это был не первый случай, когда эффективность лечения в РКИ уступала результатам, наблюдаемым в клинической практике, например при акупунктуре.
Обоснованность подобного лечения всегда вызывает спор. Одни врачи говорят, что если препарат не превосходит плацебо, то, согласно принципам доказательной медицины, эффективность его не доказана и применение не обосновано. Другие утверждают: пусть эффективность лечения не доказана, они будут его применять, поскольку своими глазами видят, что их пациентам становится лучше, и вообще они любят этот препарат.
Кто же прав?
В какой-то степени правы обе стороны. В научной литературе это называется «парадокс эффективности», когда эффективность лечения в научных исследованиях и реальная (что видят врачи на практике) различаются.
Официально эффективность лечения – это разница результатов между лечением и плацебо, или, другими словами, это специфический эффект лечения, полученный в РКИ. Однако в практике мы не можем отделить специфический эффект лечения от эффекта плацебо или эффекта контекста. То, что мы видим и видят врачи, – это общий лечебный эффект, и мы, естественно, думаем, что улучшение наступает из-за приема лекарства. Антидепрессанты как раз являются примером лечения с высоким общим лечебным эффектом, но низким специфическим эффектом. Так же как и акупунктуры при остеоартрозе коленных суставов. Однако при отсутствии эффективного лечения иногда оправдано назначение лечения с маленьким специфическим эффектом, но высоким общим лечебным эффектом.
Конечно, есть ситуации, когда и лечение с недоказанной эффективностью оправдано. Например, когда нет известного лекарства от смертельного или серьезного заболевания. Тогда попытка сделать хоть что-то, пока ученые собирают доказательства, а работники Минздрава готовят новые протоколы диагностики и лечения, – разумный подход при условии, что пациент информирован и дает согласие.
Мы еще вернемся к вопросу целесообразности использования альтернативной медицины.
Итоги седьмой главы
Давайте еще раз ответим на вопрос: «Каким должно быть исследование эффективности лечения, чтобы мы поверили его результатам?»
Эталоном оценки эффективности служит двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.
Во-первых, эксперимент (клиническое испытание) имеет преимущества перед наблюдательными или обсервационными исследованиями и позволяет уменьшить влияние эффекта самоотбора. Например, люди, которые регулярно и с удовольствием пьют минеральную воду, могут отличаться от тех, кто минеральной воды не может себе позволить.
Во-вторых, клиническое испытание должно быть сравнительным, или контролируемым, – сравнивать две и более группы, при этом экспериментальная и контрольная должны быть идентичны за исключением изучаемого вмешательства. Но сравнивать не «до – после», а тех, кто пил воду, с теми, кто нет. Сравнение групп помогает избежать ошибок, связанных с регрессией к среднему и эффектом контекста.
В-третьих, важно, чтобы исследование было рандомизированным, то есть участники распределялись по группам случайным образом. В каждом исследовании есть неизвестные факторы, которые становятся известными только годы спустя, тем более не все можно измерить. Однако рандомизация дает исследователям уверенность, что на результаты не влияют искажающие переменные и разница в результатах, полученная в конце эксперимента, – это эффект лечения, свободный от предвзятости, связанной с разницей характеристик между группами.
В-четвертых, желательно, чтобы исследование было двойным слепым, то есть ни врач, ни пациент не знали, в какой группе он находится.
Также при интерпретации результатов клинических испытаний следует обращать внимание на критерии отбора участников и протокол лечения, чтобы понять, насколько эти результаты применимы к людям, не участвующим в исследовании. Не менее важный фактор – что именно изучалось. Если нас интересует, как лечение минеральной водой помогает с симптомами диспепсии, например тошнотой, тяжестью в животе, нарушениями стула и т. д., то именно эти симптомы должны изучаться и измеряться в исследовании. А если исследование говорит о том, что лечение минеральной водой уменьшает уровень билирубина в крови на 5 %, улучшает кислотность крови и содержание каких-то там минералов, по сути, нам, пациентам и практикующим врачам, это ни о чем не говорит.
Всю информацию можно найти, изучив раздел «Методы» научной статьи. Когда вы четко представляете, какой тип исследования применен, сколько пациентов участвовало в исследовании, как отбирали пациентов, какова длительность наблюдения и какие использовались показатели исхода, можно читать «Результаты». Первое, что нас интересует, – результаты в цифровом выражении и была ли разница между группами статистически значимой. И второе – какова разница и можно ли ее считать клинически важным результатом.
Практические рекомендации
Когда заходит речь об эффективности того или иного вмешательства (лекарства, диеты, диагностического метода), следует задать (себе и, возможно, тому, кто вам рассказывает) следующие вопросы:
• Как проводились исследования эффективности препарата?
• Кто в них принимал участие?
• Были ли исследования рандомизированными и контролируемыми?
• Какое лечение получали участники в контрольной группе?
• Применяли ли плацебо-контроль и как он выглядел?
• Знали ли участники, в какой группе находятся, и было ли это известно тем, кто оценивал результаты?
• Какие конечные точки оценивались?
• Какой количественный результат получили в каждой из групп?
• Где найти информацию, о которой они говорят? Есть ли научные статьи в известных рецензируемых журналах? Есть ли ссылки на эти статьи?