После сражения Александр, как и намеревался изначально, явился в Азии в образе освободителя греческих городов. Движение в этом направлении представляло собой очевидно закономерный шаг. Рассматривал ли он свои следующие действия как первую ступень в рамках его гигантских стратегических планов завоевания, сказать с точностью нельзя. Освобождение на условиях Александра на тот момент оказывалось явно более приемлемым для персидских провинций правительства, чем для некоторых греческих городов-государств, которые и служили объектами зачастую непрошеных «благодеяний».
Александр назначил Калата губернатором только что завоеванной Геллеспонтийской Фригии. Город Зелея, откуда сатрапы выступили к реке Граник, получил прощение от Александра, поскольку тот счел жителей вынужденными покориться персам против их желания. Он отправил Пармениона дальше на восток с заданием обеспечить столицу провинции, город Даскилий, который македоняне нашли брошенным персидским гарнизоном. Александр с войском устремился на юг, к городу Сарды, и, не доходя километров пятнадцати до него, был встречен комендантом гарнизона Мифреном, который передал ему вполне пригодную для обороны цитадель и значительную казну без всякого боя. Между тем, когда Александр смог обратить внимание на греческие города восточного Эгейского региона, управлявшиеся раньше из Сард, он столкнулся отнюдь не с единодушным признанием. Четверо суток спустя, продолжая продвижение в юго-западном направлении к берегу, Александр достиг Эфеса, персидский гарнизон которого и наемники бросили город еще до его прихода. Он установил там демократическое правление под собственным сюзеренитетом, но, когда прежде господствовавшая там и ориентированная на персов олигархия подверглась резне, Александр немедленно вмешался, дабы не допустить власти толпы. Города Лидии подчинились Александру без сопротивления, но дальше на юг, в Карии, ему предстояло столкнуться с противодействием.
Мемнон, уцелевший после Граника, развил активную деятельность на побережье Эгейского моря, материализуя на практике идеи, высказываемые им накануне сражения, и успешно действовал на море, в том числе за счет снабжения и поддержки греческих прибрежных городов против македонцев. Другая часть плана, состоявшая в проведении политики выжженной земли на суше с целью лишить Александра притока предметов снабжения, выполнению в создавшемся положении не подлежала, а потому македонская армия получала все необходимое. Милет, расположенный южнее Эфеса, мог бы достаться Александру довольно легко, если бы не персидские эскадры, включавшие в себя значительные финикийские и кипрские контингенты. Решение Гегесистрата, коменданта гарнизона, сражаться вынудило Александра приступить к первой осаде в рамках его похода. По счастью, греческая флотилия из 160 кораблей достигла данного ареала за трое суток до прибытия персидского флота с юга и бросила якоря вблизи острова Лада прямо напротив города. Фракийцы и 4000 прочих наемников дислоцировались на острове. Когда милетский командующий проведал о наличии поблизости спешившего к нему персидского флота, сдаваться он отказался. Когда имперские флотилии из 400 судов возникли в море напротив позиций Александра на выступе вблизи Милета, он не решился пытать счастья в морском сражении со столь многочисленной вражеской армадой. Милетяне же надеялись отсидеться под знаменем нейтралитета, но Александру все это надоело, и он приказал готовить осадные машины. Милетские уполномоченные, коротко пообщавшись с ним, уже позволили ему занять без боя нижний город. Затем корабли Александра проскочили к городской гавани с Лады и заперли бухту. Они построились на якорях на входе в нее, отрезав защитникам любую надежду на деблокирование с моря. Александр проложил себе путь в верхний город осадными машинами. Многие милетские граждане вышли к нему и предались на милость Александра, но некоторые все же предпочли драться плечом к плечу с солдатами-наемниками. Когда же осаждающие стали одерживать верх, некоторые из бойцов гарнизона попытались спастись вплавь, и 300 наемников добрались до маленького скалистого островка неподалеку от города. Захватив Милет, Александр приказал взять остров при помощи штурмовых лестниц, установленных на судах. Он, тем не менее, пришел в восхищение от отчаянной отваги наемников и принял уцелевших к себе на службу. Данный эпизод послужил своего рода маячком, просигналившим начало изменения политики по отношению к греческим наемникам.
Персидские корабли были относительно небольшими и не имели пространства для хранения провизии, а потому ежедневно нуждались в сообщении с берегом. Александр воспользовался этой зависимостью для противоборства с персидским флотом, выжидавшим выгодного момента вблизи Милета. Он отправил несколько отрядов, чтобы солдаты отгоняли корабли, когда те пытались пристать где-нибудь у берега в районе Милета с целью пополнить запасы воды и продовольствия.
Им приходилось возвращаться на свои позиции в виду города, но, когда воды стало не хватать, персы снялись с якорей и ушли прочь. Александр же решил распустить основные силы военного флота ввиду дороговизны последнего и в качестве альтернативного подхода захватил города и порты не берегу, которые персидские моряки могли бы использовать как базы и/или как источники получения снабжения. Лишая врага безопасных убежищ и способности пополнения всего необходимого, Александр снижал вредоносное воздействие персидского флота. Роспуск собственной эскадры мог бы показаться рискованным предприятием в краткосрочном плане, но Александр умел считать и смотрел вперед, видя конечную точку своих стратегических замыслов.
Самым важным городом и базой снабжения по соседству с Милетом являлся Галикарнас. По всей вероятности, наиболее надежно укрепленный город в Малой Азии, он находился словно бы в естественном амфитеатре и защищал себя несколькими сильными цитаделями. Незадолго до войны обороноспособность города усилили за счет рва более 13 м шириной и около 7 м глубиной.
В случае с Галикарнасом Александр очутился перед необходимостью заполнить вновь прорытый ров, чтобы иметь возможность подвести к стенам тяжелую осадную технику. Для достижения этого он решил воспользоваться специальными «черепахами».
Если верить Афинею, такие предназначенные для сравнивания с землей рвов «черепахи» обладали способностью передвигаться вбок так же, как вперед и назад. По всей вероятности, за счет подъема поочередно каждого угла и изменения положения осей. Для этого к каждому колесу приходилось прикладывать усилия дюжины или более человек. Когда же машина выводилась на заданную позицию, внутри нее оставалось достаточно места для работающих там день за днем в безопасности людей. Пространство между покрытием и землей оказывалось достаточным для подтаскивания с тыла корзин с грунтом и разного мусора, а уже оттуда их выносили вперед и сбрасывали вниз, заполняя ров. (Брайен Делф © Издательский дом «Оспри».)
Мемнон Родосский, удостоенный Дарием всей полноты командования на западе, собрал для защиты крепости греческих наемников из ближайших городов, а ввиду отсутствия у Александра способов блокировать город с моря, защитники его могли получать все необходимое водным путем. Поскольку персидские эскадры прикрывали город с моря, Александру приходилось разворачивать наступление с северо-востока или с запада. Источники преуменьшают тяготы осады, но она, как бы там ни было, продлилась два месяца, при этом в штурмах и обороне города стороны опробовали все приемы и методы, известные осадному делу античного мира. Вначале Александр немного медлил, ожидая подвоза осадной техники к Галикарнасу. После неудачной попытки взять городской порт примерно в 20 км от самого города, Александр велел воинам заваливать ров перед стеной при посредстве предназначенных специально для этих целей «черепах». Заполнив рвы, осаждающие смогли приступить к подтягиванию к стенам осадных башен. Чтобы заставить защитников пригибать головы и не особенно мешать сравнивать с землей участки стены, македоняне применяли катапульты. Обороняющиеся не пали духом и устраивали ночные вылазки, затем прикрыли проломленный участок куртины внутренней блокирующей штурмующим путь стенкой. Ночной приступ на эту новую преграду, вероятно вдохновленные обильными возлияниями, защитники отразили, и в первый и единственный раз за всю историю войн Александра ему пришлось просить о перемирии для выноса убитых и предания погребению их тел.
Вместе с тем Александр продолжал наносить врагу чувствительные удары и урон, и, несмотря на эффективные контратаки и сооружение внутренних стенок для защиты на участках брешей, проделанных осадными машинами, Мемнон и его командиры осознавали неспособность долее удерживать город. Поэтому они сами предали огню внешние городские фортификации и отступили во внутренние цитадели. На следующий день Александр двинул войска в город и, как считается, приказал срыть его. По всей вероятности, это преувеличение, но Александр явно нуждался в пространстве для размещения машин для продолжения осады оставшихся форпостов и для дислокации в городе своих гарнизонов. Осознав, что тут персов голыми руками не возьмешь, Александр оставил для продолжения осады блокировочный отряд в 3000 воинов под началом Птолемея и вручил управление городом представителям правящего семейства Мавсолов, персонифицированным сестрой старшего Мавсола, Адой. Цитадель продержалась еще целый год, служа базой снабжения для персидских кораблей. Александр, несомненно, показал под Галикарнасом упорство и настойчивость, но успех его нельзя назвать абсолютным. Хотя город он в итоге и взял, достигнуть этого удалось не в результате удачного штурма, а по причине стратегического решения оказавшегося в численном меньшинстве персидского гарнизона оставить прежние позиции и отойти для защиты снабженческой базы; разумность этого их шага подтверждается тем фактом, что форпост продолжал служить персидскому флоту еще на протяжении долгих месяцев.