2 внутривенно в 1-й день, метотрекат – по 7,5 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1-го по 5-й день и преднизолон, назначаемый внутрь ежедневно по 200 мг/м2 в день. Один из этих курсов проводят в начале ремиссии для ее закрепления (консолидации). Затем (после выхода из цитопении – при подъеме уровня лейкоцитов до 3000 клеток в 1 мм3) начинают терапию поддержания ремиссии; при остром лимфобластном лейкозе ее проводят непрерывно теми же 3 препаратами (6-меркаптопурин, метотрексат и циклофосфан), что и у детей 2–10 лет, но каждые 1,5 месяца вместо этой терапии, назначаемой внутрь в таблетках или, как циклофосфамид, в порошке, проводят поочередно курс СОАР, CHOP или POMP (на все время терапии поддерживания, т. е. на 5 лет, выбирают какие-либо 2 из этих 3 курсов для данного больного). Независимо от возраста больным с острым лимфобластным лейкозом проводят профилактику нейролейкемии 2 цитостатическими препаратами: метотрексатом (10 мг/м2, максимум 10 мг) и цитозаром (в возрастающей дозе от 5 до 30 мг – всего 5 интралюмбальных введений) или облучением головы (в дозе 24 г за 15 сеансов) и метотрексатом, вводимым интралюмбально 5 раз одновременно с облучением в дозе 12,5 мг/м2.
При острых нелимфобластных лейкозах основными препаратами, используемыми для достижения ремиссии, являются цитозар и рубомицин (или адриамицин). Они могут быть назначены в комбинации «7 + 3»: цитозар вводят 7 дней непрерывно в суточной дозе 200 мг/м2 или 2 раза в день каждые 12 ч по 200 мг/м2 в течение 2 ч внутривенно; рубомицин вводят внутривенно шприцем в дозе 45 мг/м2 (30 мг/м2 – лицам старше 60 лет) в 1, 2 и 3-й дни курса. К цитозару и рубомицину может быть добавлен 6-меркаптопурин, назначаемый каждые 12 ч в дозе 50 мг/м2, при этом дозу цитозара уменьшают до 100 мг/м2, вводимых каждые 12 ч. Цитозар вводится в течение 8 дней, 6-меркаптопурин – с 3-го по 9-й день. При достижении ремиссии закрепляющий курс – консолидация – может быть таким же, как и приведший к ремиссии.
Для поддержания ремиссии используют или ту же комбинацию цитозара и рубомицина (курс «7 + 3»), назначаемую каждый месяц с интервалом в 2,5 или 3 недели, либо пятидневное введение цитозара подкожно по 100 мг/м2 каждые 12 ч в сочетании (в 1-й день курса) с одним из таких цитостатиков, как циклофосфан (750 мг/м2) либо рубомицин (45 мг/м2) или винкристин (1,4 мг/м2 в 1-й день) и преднизолон (40 мг/м2 с 1-го по 5-й день), либо метотрексат (30 мг/м2). Поддерживающую терапию продолжают в течение 5 лет, как и при остром лимфобластном лейкозе. Всем больным проводят профилактику нейролейкемии.
Первую люмбальную пункцию с введением метотрексата в дозе 12,5 мг/м2 (максимум 15 мг) производят при всех формах острого лейкоза во всех возрастных группах в первые дни после установления диагноза острого лейкоза. У взрослых основной курс профилактики нейролейкемии проводят после достижения ремиссии; у детей с острым лимфобластным лейкозом еще в период индукции ремиссии каждые 2 недели повторно вводят метотрексат в дозе 12,5 мг/м2 (максимум 15 мг). В случае реакций перед введением назначают преднизолон внутривенно в дозе 120 мг.
Хронический миелолейкоз представляет собой опухоль, возникающую из стволовой клетки с вовлечением в процесс элементов всех видов гемопоэза.
При хроническом миелолейкозе опухолевым процессом поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Родоначальница опухоли – клетка – предшественница миелопоэза. Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань.
В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: наблюдаются высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения – анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некрозами слизистых оболочек. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6–12 месяцев.
В развернутой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты / эритроциты в костном мозге и «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз – увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80 % случаев определяется появление клонов кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом.
Лечение хронического миелолейкоза проводят с момента установления диагноза. В развернутой стадии эффективна терапия миелосаном в дозе 2–4 мг/сутки (при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мм3 назначают до 6 мг/сутки). Лечение проводят амбулаторно. При неэффективности миелосана назначают миелобромол (при значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки). При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых обычно для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, ВАМП, цитозар и рубомицин. В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол.
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль иммунокомпетентной системы; основу опухоли составляют морфологически зрелые, но функционально неполноценные лимфоциты. Болеют исключительно взрослые. Начало болезни нередко определить не удается: среди полного здоровья и отсутствия у больного каких-либо неприятных субъективных ощущений в крови обнаруживают небольшой, но постепенно нарастающий лимфоцитоз. На ранних этапах число лейкоцитов может быть нормальным. Характерный признак болезни – увеличение лимфатических узлов. Иногда их увеличение обнаруживают одновременно с изменениями в крови, иногда позже. Увеличение селезенки – частый симптом; реже увеличивается печень. В крови наряду с увеличением числа лимфоцитов, присутствием единичных пролимфоцитов и иногда редких лимфобластов часто можно отметить характерные для хронического лимфолейкоза так называемые тени Гумпрехта – разрушенные при приготовлении мазка ядра лимфоцитов, в которых среди глыбок хроматина можно заметить нуклеолы. В развернутой стадии болезни содержание нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов многие годы может оставаться на нормальном уровне. В костном мозге при хроническом лимфолейкозе находят высокий процент лимфоцитов.
Развитие заболевания нередко сопровождается снижением общего уровня γ-глобулинов. Угнетение гуморального иммунитета проявляется частыми инфекционными осложнениями, особенно пневмониями. Другое нередкое осложнение – цитопении, чаще анемии и тромбоцитопении. Это осложнение может быть связано с появлением аутоантител против эритроцитов и тромбоцитов или эритрокариоцитов и мегакариоцитов. Но это не единственный механизм цитопении при хроническом лимфолейкозе; возможно подавляющее действие лимфоцитов (в частности, Т-лимфоцитов) на клетки – предшественники эритропоэза или тромбоцитопоэза. Терминальная стадия хронического лимфолейкоза, проявляющаяся саркомным ростом или бластным кризом, наблюдается нечасто, особенно редок бластный криз.
Развитие лимфосаркомы в ряде случаев может сопровождаться сменой лимфоцитоза в крови нейтрофилезом.
Волосато-клеточный лейкоз – особая форма хронического лимфолейкоза, при котором лимфоциты имеют гомогенное ядро, напоминающее ядро бласта, ворсинчатые выросты цитоплазмы. Цитоплазма этих клеток содержит много кислой фосфатазы, устойчивой к действию тартроновой кислоты. Клиническая картина характеризуется увеличением селезенки, незначительным увеличением периферических лимфатических узлов и выраженной цитопенией. В 75 % случаев волосато-клеточного лейкоза, протекающего с увеличением селезенки, эффективной оказывается спленэктомия. Если цитопения не связана с увеличением селезенки или есть какие-либо иные органные изменения или лимфаденопатия, терапией выбора является применение альфа-интерферона (3–9 млн ЕД внутримышечно ежедневно в течение многих месяцев с учетом положительной динамики показателей крови, изменений в пораженных тканях).
Отдельную форму представляет собой хронический лимфолейкоз с поражением кожи – форма Сезари. Процесс начинается нередко с поражения кожи, кожного зуда, появления локальных лимфатических инфильтратов под эпидермисом, которые затем могут стать тотальными. Постепенно нарастают лимфоцитоз и процент уродливых лимфоцитов в крови. Это обычно крупные клетки с изрезанными контурами ядра петлистой структуры, но клетки могут быть и небольшими с бобовидным ядром. Доказана принадлежность этих лимфоцитов к Т-клеткам. Лимфаденопатия может быть смешанной природы: одни лимфатические узлы увеличены реактивно вследствие инфекции в коже, другие – в связи с их лейкемической инфильтрацией. Селезенка может увеличиться в процессе болезни. В лечении формы Сезари нередко дает эффект длительное применение малых доз хлорбутина (2–4 мг/сутки ежедневно в течение нескольких месяцев под контролем анализов крови, прежде всего уровня тромбоцитов – 1 раз в 2–3 недели), который снимает кожный зуд, уменьшает лейкозную инфильтрацию кожи.