Геморрагические диатезы и синдромы – формы патологии, характеризующиеся склонностью к кровоточивости (табл. 58).
Таблица 58
Классификация геморрагических диатезов
Общая этиология и патогенез
Различают наследственные (семейные) формы с многолетней, начинающейся с детского возраста кровоточивостью и приобретенные формы, в большинстве своем вторичные (симптоматические). Большая часть наследственных форм связана с аномалиями мегакариоцитов и тромбоцитов, дисфункцией последних либо с дефицитом или дефектом плазменных факторов свертывания крови, а также фактора Виллебранда, реже с неполноценностью мелких кровеносных сосудов (телеангиэктазия, болезнь Ослера—Рандю). Большинство приобретенных форм кровоточивости связаны с ДВС-синдромом, иммунными и иммунокомплексными поражениями сосудистой стенки (васкулит Шенлейна—Геноха, эритемы и др.) и тромбоцитов (большинство тромбоцитопений), с нарушениями нормального гемопозза (геморрагии при лейкозах, гипо– и апластических состояниях кроветворения, лучевой болезни), токсико-инфекционным поражением кровеносных сосудов (геморрагические лихорадки, сыпной тиф и др.), заболеваниями печени и обтурационной желтухой (ведущими к нарушению синтеза в гепатоцитах факторов свертывания крови), воздействием лекарственных препаратов, нарушающих гемостаз (антиагрегантов, антикоагулянтов, фибринолитиков) либо провоцирующих иммунные нарушения – тромбоцитопению (гаптеновая форма), васкулиты.
При многих перечисленных заболеваниях нарушения гемостаза носят смешанный характер и резко усиливаются в связи с вторичным развитием ДВС-синдрома, чаще всего в связи с инфекционно-септическими, иммунными, деструктивными или опухолевыми процессами.
По патогенезу различают следующие группы геморрагических диатезов:
1) обусловленные нарушениями свертываемости крови, стабилизации фибрина или повышенным фибринолизом, в том числе при лечении антикоагулянтами, стрептокиназой, урокиназой, препаратами дефибринирующего действия (арвином, рептилазой, дефибразой и др.);
2) обусловленные нарушением тромбоцитарно-сосудистого гемостаза (тромбоцитопений, тромбоцитопатии);
3) обусловленные нарушениями как коагуляционного, так и тромбоцитарного гемостаза – болезнь Виллебранда, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (тромбогеморрагический синдром, при парапротеинемиях, гемобластозах, лучевой болезни и др.);
4) обусловленные первичным поражением сосудистой стенки с возможным вторичным вовлечением в процесс коагуляционных и тромбоцитарных механизмов гемостаза (наследственная телеангиэктазия Ослера—Рандю, гемангиомы, геморрагический васкулит Шенлейна—Геноха, эритемы, геморрагические лихорадки, гиповитаминозы С и В и др.).
Патогенез приобретенных коагулопатий сложен, так как в большинстве случаев имеются несколько нарушений в свертывающей системе крови и их сочетание с изменениями в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза. Приобретенные коагулопатии носят вторичный характер, возникая на фоне какой-либо клинической ситуации:
1) у новорожденных (дефицит К-витаминозависимых факторов VII, Х, II и IX вследствие прекращения поступления витамина К через плаценту; ликвидируется после заселения кишечника ребенка нормальной микрофлорой, продуцирующей витамин К);
2) при тяжелых энтеропатиях (особенно у детей) и других видах мальабсорбции, лекарственных кишечных дисбактериозах (нарушение синтеза и всасывания витамина К, ведущее к К-витаминной недостаточности и дефициту факторов VII, Х, IХ, поскольку витамин К необходим для превращения предшественников этих факторов в окончательные формы);
3) при паренхиматозных поражениях печени (нарушение синтеза факторов VII, Х, II, IХ на более ранних его этапах, чем при К-витаминной недостаточности, а также факторов V, ХI, I и ингибиторов фибринолиза);
4) при первичном амилоидозе (дефицит фактора Х, иногда фактора VI), парапротеинемии, макро– и криоглобулинемии (блокирующее действие аномальных белков на факторы свертывания, нарушение полимеризации фибрина, а также обволакивание тромбоцитов с изменением агрегационных свойств, микроциркуляторные нарушения);
5) при всех состояниях, ведущих к развитию ДВС-синдрома (потребление фибриногена и других факторов свертывания, тромбоцитов, вторичная активация противосвертывающих механизмов). Реже встречаются близкие к ДВС-синдрому тромбогеморрагические заболевания, протекающие с выраженной лихорадкой, – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошкович) и гемолитико-уремический синдром;
6) при эмоциональных напряжениях и стрессе (первичное повышение фибринолитической активности, гипофибриногенемия). В особую группу включают различные формы так называемой невротической, или имитационной, кровоточивости, вызываемой вследствие расстройства психики путем механической травматизации ткани (нащипывание или насасывание синяков, травмирование слизистых оболочек и т. д.), тайным приемом лекарственных препаратов геморрагического действия (чаще всего антикоагулянтов непрямого действия – кумаринов, фенилина и др.) и т. д.;
7) при применении некоторых лекарственных средств (лекарственные коаулопатии) – при передозировке антикоагулянтов непрямого действия (дефицит витаминозависимых факторов II, VII, Х, IХ вследствие ингибиции витамина К, антагонистами которого являются данные лекарственные средства, с созданием К-витаминной недостаточности в клетках печени и нарушением синтеза указанных факторов свертывания); антикоагулянтов прямого действия – гепарина (блокада активированных факторов Х, ХI, тромбина), препаратов фибринолитического и дефибринирующего действия – фибринолизина, стрептокиназы, урокиназы, расщепление факторов V, VIII, I, нарушение трансформации фибриногена в фибрин, гипофибриногенемия, накопление в плазме продуктов фибринолиза, обладающих выраженным антикоагулянтным действием, и потребление плазминогена в процессе фибринолиза, что может явиться причиной развития тромбоэмболических осложнений);
8) при появлении в циркуляции иммунных ингибиторов (антител) факторов свертывания (иммунные коагулопатии) – фактора VIII (при гемофилии, во время беременности и родов, при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, узелковом периартериите, реакции на пенициллин), фактора V (иногда при лечении стрептомицином), фактора ХIII (при сепсисе, множественных переломах, ДВС-синдроме, при лечении изониазидом).
Общая диагностика геморрагических заболеваний и синдромов базируется на следующих основных критериях:
1) определение сроков возникновения, давности, длительности и особенностей течения заболевания (появление в раннем детском, юношеском возрасте либо у взрослых и пожилых людей, острое или постепенное развитие геморрагического синдрома, недавнее или многолетнее (хроническое, рецидивирующее) его течение и т. д.;
2) выявление по возможности семейного (наследственного) генеза кровоточивости (с уточнением типа наследования) либо приобретенного характера болезни; уточнение возможной связи развития геморрагического синдрома с предшествовавшими патологическими процессами, воздействиями (в том числе и лечебными – лекарственные препараты, прививки и др.) и фоновыми заболеваниями (болезни печени, лейкозы, инфекционно-септические процессы, травмы, шок и т. д.);
3) определение преимущественной локализации, тяжести и типа кровоточивости. Так, при болезни Ослера—Рандю преобладают и часто являются единственными упорные носовые кровотечения; при патологии тромбоцитов – синяковость, маточные и носовые кровотечения, при гемофилиях – глубокие гематомы и кровоизлияния в суставы.
Типы кровоточивости
Гематомный тип свойствен ряду наследственных нарушений свертываемости крови (гемофилии А и В, тяжелый дефицит фактора VII) и прибретенных коагулопатий – появлению в крови ингибиторов факторов VIII, IX, VIII + V, передозировке антикоагулянтов (забрюшинные гематомы). Характеризуется болезненными напряженными кровоизлияниями в подкожную клетчатку, мышцы, крупные суставы, в брюшину и забрюшинное пространство (со сдавлением нервов, разрушением хрящей, костной ткани, нарушением функций опорно-двигательного аппарата), в некоторых случаях – почечными и желудочно-кишечными кровотечениями, длительными анемизирующими кровотечениями из мест порезов, ран, после удаления зубов и хирургических вмешательств.
Капиллярный, или микроциркуляторный (петехиально-синячковый), тип свойствен тромбоцитопениям и тромбоцитопатиям, болезни Виллебранда, а также дефициту факторов протромбинового комплекса (VII, X, V и II), некоторым вариантам гипо– и дисфибриногенемий, умеренной передозировке антикоагулянтов. Часто сочетается с кровоточивостью слизистых оболочек, меноррагиями. Возможны тяжелые кровоизлияния в мозг.
Смешанный капиллярно-гематомный тип кровоточивости – петехиально-пятнистые кровоизлияния в сочетании с обширными плотными кровоизлияниями и гематомами. При наследственном генезе кровоточивости этот тип свойствен тяжелому дефициту факторов VII и XIII, тяжелым формам болезни Виллебранда, а из приобретенных – характерен для острых и подострых форм ДВС-синдрома, значительной передозировки антикоагулянтов.
При дифференциальной диагностике следует учитывать и большие различия в частоте и распространенности геморрагических диатезов, одни из которых исключительно редки, тогда как на другие приходится подавляющее большинство встречающихся в клинической практике случаев кровоточивости.
Геморрагические диатезы, обусловленные нарушениями в свертывающей системе крови
Среди наследственных форм подавляющее большинство случаев (более 95%) приходится на дефицит компонентов фактора VIII (гемофилия А, болезнь Виллебранда) и фактора IX (гемофилия В), по 0,3–1,5% – на дефицит факторов VII, X, V и XI. Крайне редки (единичные наблюдения) формы, связанные с наследственным дефицитом других факторов – XII (дефект Хагемана), II (гипопротромбинемия), I (гиподисфибриногенемия), XIII (дефицит фибринстабилизирующего фактора). Среди приобретенных форм, помимо ДВС-синдрома, преобладают коагулопатии, связанные с дефицитом или депрессией факторов протромбинового комплекса (II, VII, X, V), – болезни печени, обтурационная желтуха, кишечные дисбактериозы, передозировка антикоагулянтов, – антагонистов витамина К (кумарины, фенилин и др.), геморрагическая болезнь новорожденных; формы, связанные с появлением в крови иммунных ингибиторов факторов свертывания (чаще всего антител к фактору VIII); кровоточивость, обусловленная гепаринизацией, введением препаратов фибринолитического (стрептокиназы, урокиназы и др.) и дефибринирующего действий (арвина, анкрода, дефибразы, рептилазы, анцистрона-Н).
Гемофилии – рецессивно наследуемые, сцепленные с полом (Х-хромосомой) заболевания; болеют лица мужского пола, женщины являются носителями заболевания. Заболевание обусловлено дефицитом одного из факторов свертываемости VIII, IХ или ХI.
Этиология и патогенез
Генетические дефекты характеризуются недостаточным синтезом или аномалией фактора VIII (коагуляционная часть) – гемофилия А или фактора IX – гемофилия В. Временный (от нескольких недель до нескольких месяцев) приобретенный дефицит факторов VIII, реже – IX, сопровождающийся сильной кровоточивостью, наблюдается и у мужчин, и у женщин (особенно в послеродовом периоде, у лиц с иммунными заболеваниями) вследствие появления в крови в высоком титре антител к этим факторам.
Фактор VIII представляет собой сложный гликопротеиновый комплекс с молекулярной массой около 1 млн, состоящий из коагулянтной части – важного внутреннего механизма гемостаза, антигенной части (VIII-АГ), не обладающей прокоагулянтной активностью, и тесно связанного с ней фактора Виллебранда (VIII-ФВ), участвующего в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе. Эти субъединицы находятся под разным генетическим контролем. Синтез коагулянтной части фактора VIII контролируется рецессивным геном Х-хромосомы, поэтому гемофилия А наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу.
Наряду с формами гемофилии, обусловленными количественным снижением фактора VIII (коагуляционного компонента) (большинство случаев), встречаются формы, при которых в плазме больных обнаруживается качественно измененный (функционально неактивный) антигемофильный глобулин. Он обладает антигенностью, может быть нейтрализован и таким образом выявлен антителами против фактора VIII (в гемагглютинационном тесте с использованием кроличьей антисыворотки, полученной путем иммунизации кролика очищенным фактором VIIIк (коагулянтной частью) человека. Первые формы гемофилии обозначают как антигенонегативные (А–), вторые – как антигенопозитивные (А+). Появление в крови больных иммунных ингибиторов VIIIк переводит гемофилию в так называемую ингибиторную форму, при которой становится неэффективной заместительная терапия гемопрепаратами, содержащими фактор VIII.
В основе кровоточивости лежит изолированное нарушение начального этапа внутреннего механизма свертывания крови, вследствие чего резко удлиняются общее время свертывания цельной крови (в том числе параметр R тромбоэластограммы) и показатели более чувствительных тестов – аутокоагуляционного (АКТ), активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) и т. д. Протромбиновое время (индекс) и конечный этап свертывания, а также все параметры тромбоцитарного гемостаза (число тромбоцитов и все виды их агрегации) не нарушаются. Пробы на ломкость микрососудов (манжеточная и др.) остаются нормальными.
Кофакторная (компонентная) гемофилия – очень редкая форма. Тип наследования аутосомный. Низкая активность фактора VIII устраняется в тесте смешивания плазмы исследуемого с плазмой больного гемофилией А. Время кровотечения, адгезивность тромбоцитов, уровень в плазме фактора Виллебранда и его мультимерная структура не нарушены, что отличает кофакторную гемофилию от болезни Виллебранда.
Клиническая картина
Наблюдается гематомный тип кровоточивости с раннего детского возраста у лиц мужского пола, обильные и длительные кровотечения после любых, даже малых, травм и операций, включая экстракцию зубов, прикусы губ и языка и т. д. Характерны повторяющиеся кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, голеностопные и др.) с последующим развитием хронических артрозов с деформацией и ограничением подвижности суставов, атрофией мышц и контрактурами, инвалидизирующие больных, вынуждающие их пользоваться ортопедической коррекцией, костылями, инвалидными колясками. Возможны большие межмышечные, внутримышечные, поднадкостничные и забрюшинные гематомы, вызывающие иногда деструкцию подлежащей костной ткани (гемофилические псевдоопухоли), патологические переломы костей. Возможны упорные рецидивирующие желудочно-кишечные и почечные кровотечения. Тяжесть заболевания соответствует степени дефицита антигемофилических факторов: при крайне тяжелых формах их уровень ниже 1%, при тяжелых – 1–2%, средней тяжести – 3–5%, легкой – больше 5%. Однако при травмах и операциях угроза развития опасных для жизни кровотечений сохраняется и при легких формах гемофилии, и лишь поддержание уровня факторов VIII или IX выше 30–50% обеспечивает надежный гемостаз.
Диагноз
Гемофилию предполагают у больных мужского пола с гематомным типом кровоточивости и гемартрозами, возникающими с раннего детства. Лабораторные признаки: удлинение общего времени свертывания крови при нормальных показателях протромбинового и тромбинового тестов. Для дифференциальной диагностики гемофилии А и В используют тест генерации тромбопластина, коррекционные пробы в аутокоагулограмме: при гемофилии А нарушение свертываемости устраняется добавлением в плазму больного донорской плазмы, предварительно адсорбированной сульфатом бария (при этом удаляется фактор IX, но сохраняется фактор VIII), но не устраняется нормальной сывороткой, продолжительность хранения которой 1–2 суток (содержит фактор IX, но лишена фактора VIII); при гемофилии В коррекцию дает старая сыворотка, но не ВаSO4-плазма. При наличии в крови больного иммунного ингибитора антигемофилического фактора («ингибиторная» форма гемофилии) коррекцию не дают ни ВаSO4-плазма, ни старая сыворотка, мало нарастает уровень дефицитного фактора в плазме больного после внутривенного введения его концентрата или донорской плазмы. Титр ингибитора определяют по способности разных разведений плазмы больного нарушать свертываемость свежей нормальной донорской плазмы. Адсорбция производится чаще сульфатом бария из оксалатной плазмы крови.
Лечение
Основной метод лечения – заместительная гемостатическая терапия криопреципитатом или концентратами фактора VIII (при гемофилии А) или фактора IX – препарат ППСБ (при гемофилии В). При отсутствии этих препаратов или неустановленной форме гемофилии – введение внутривенно струйно больших объемов свежей или свежезамороженной донорской плазмы, содержащей все необходимые факторы свертывания. При гемофилии А криопреципитат вводят в зависимости от тяжести геморрагии, травм или хирургического вмешательства в дозах от 10 до 30 ЕД/кг 1 раз в сутки, плазму – в дозах по 300–500 мл каждые 8 ч. При гемофилии В вводят концентраты фактора IX по 4–8 доз в сутки (под прикрытием 1,5 тыс. ЕД гепарина на каждую дозу) либо донорскую плазму (до 3–4 дней хранения) по 10–20 мл/кг в сутки ежедневно или через день. При анемизации прибегают также к трансфузиям свежей (1–2 дней хранения) одногруппной донорской крови или эритроцитной массы. Трансфузии крови и плазмы от матери больному ребенку нецелесообразны: у носительниц гемофилии уровень антигемофильных факторов существенно снижен.
Показания к заместительной терапии: кровотечения, острые гемартрозы и гематомы, острые болевые синдромы неясного генеза (часто связаны с кровоизлияниями в органы), прикрытие хирургических вмешательств (от удаления зубов до полостных операций). Причины неудач: разведение и медленное (капельное) введение концентратов факторов или плазмы, дробное введение их малыми дозами, одновременные вливания кровезаменителей (5%-ный раствор глюкозы, полиглюкин, гемодез и т. д.), снижающих путем разведения концентрацию антигемофильных факторов в крови больного. При «ингибиторных» формах сочетают плазмаферез (удаление антител к факторам свертывания) с введениями очень больших количеств концентратов факторов и преднизолона.
Лечение гемартрозов
В остром периоде проводится возможно более ранняя заместительная гемостатическая терапия в течение 5–10 дней, при больших кровоизлияниях – пункция сустава с аспирацией крови и введением в его полость гидрокортизона или преднизолона (при строгом соблюдении асептики). Иммобилизация пораженной конечности на 3–4 дня, затем – ранняя лечебная физкультура под прикрытием криопреципитата; физиотерапевтическое лечение, в холодном периоде – грязелечение (в первые дни под прикрытием криопреципитата). При всех кровотечениях, кроме почечных, показан прием внутрь аминокапроновой кислоты по 4–12 г в сутки (в 6 приемов). Локальная гемостатическая терапия: аппликация на кровоточащую поверхность тромбина с гемостатической губкой и аминокапроновой кислотой. Викасол и препараты кальция неэффективны и не показаны. Остеоартрозы, контрактуры, патологические переломы, псевдоопухоли требуют восстановительного хирургического и ортопедического лечения в специализированных отделениях. При артралгиях противопоказано назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, резко усиливающих кровоточивость.
Профилактика
Осуществляют медико-генетическое консультирование, определение пола плода и наличия в его клетках гемофилической Х-хромосомы.
Профилактика гемартрозов и других геморрагий: диспансеризация больных, рекомендации определенного образа жизни, устраняющего возможность травм, раннее использование допустимых видов лечебной физкультуры (плавание, атравматичные тренажеры). Организуют раннее введение антигемофилических препаратов на дому (выездные специализированные бригады, обучение родителей в школе медицинских сестер); рентгенотерапию пораженных суставов, хирургическую и изотопную синовэктомию. В наиболее тяжелых случаях показано систематическое (2–3 раза в месяц) профилактическое введение концентрата факторов VIII или IX.
Болезнь Виллебранда – один из наиболее частых наследственных геморрагических диатезов, связанный с дефицитом в крови или аномалиями гликопротеина, являющегося одним из компонентов фактора VIII.
Этиология и патогенез
Аутосомно наследуемый дефицит или аномальная структура синтезируемого в эндотелии сосудов макромолекулярного компонента фактора VIII. В ее основе лежит нарушение синтеза (или реже функциональная неполноценность молекулы) компонента фактора VIII, обозначаемого как фактор Виллебранда (VIII-ФВ). Фактор VIII-ФВ необходим для нормальной функции тромбоцитов. Кроме того, он способен стимулировать синтез коагулянтной части фактора VIII, поскольку переливание плазмы больных гемофилией (с резко сниженным содержанием фактора VIII, но нормальным уровнем фактора VIII-ФВ) лицам с болезнью Виллебранда вызывает постепенное нарастание содержания VIII в плазме, причем коррекционный эффект намного превосходит количество вводимого фактора VIII.
Нарушается взаимодействие стенок сосудов с тромбоцитами, вследствие чего повышается ломкость микрососудов (положительные пробы на ломкость капилляров), при большинстве форм резко возрастает время кровотечения, снижаются адгезивность тромбоцитов к субэндотелию и их агглютинация под влиянием ристомицина. Одновременно в большей или меньшей степени снижается коагуляционная активность фактора VIII, что сближает болезнь Виллебранда с легкими формами гемофилии А (отсюда старое название болезни – ангиогемофилия).
Клиническая картина
У женщин с профузными меноррагиями болезнь часто протекает намного тяжелее, чем у мужчин. Тип кровоточивости в тяжелых случаях смешанный, в более легких – микроциркуляторный. При незначительной травматизации возникают геморрагии в кожу и подкожную клетчатку, носовые и маточные кровотечения, часто ошибочно расцениваемые как дисфункциональные, реже – желудочно-кишечные, внутричерепные. Гемартрозы редки и поражают лишь единичные суставы, не ведут к глубоким нарушениям функции опорно-двигательного аппарата. Наиболее мучительны изнуряющие и анемизирующие меноррагии, из-за которых иногда приходится прибегать к экстирпации матки. Во время беременности фактор Виллебранда при одних формах нормализуется и роды протекают нормально, при других – остается сниженным, и роды осложняются при отсутствии адекватной терапии опасными для жизни кровотечениями. Возможно сочетание болезни Виллебранда с различными мезенхимально-сосудистыми дисплазиями – телеангиэктазией (форма Квика), артериовенозными шунтами, пролабированием створок клапанов сердца, слабостью связочного аппарата и т. д.
Диагностика
Диагноз устанавливают по типичной форме пожизненной кровоточивости и выявлению в разных сочетаниях следующих признаков: положительных проб на ломкость капилляров; удлинения времени кровотечения, особенно в пробах с наложением манжеты (+40 мм рт. ст.) по Айви, Борхгревинку или Шитиковой, при нормальном содержании тромбоцитов в крови, нормальной их величине; снижения адгезивности тромбоцитов к стеклу и коллагену, снижения агглютинации их под влиянием ристомицина и одновременного нарушения начального этапа свертываемости крови (в аутокоагуляционном тесте, при исследовании активированного парциального тромбопластинового времени).
При большинстве форм снижены активность фактора Виллебранда в плазме и (или) тромбоцитах, а также уровень связанного с ним антигена. Коагуляционная активность фактора VIII при одних формах снижена, при других – нормальна. После трансфузии свежей донорской плазмы или введений криопреципитата активность фактора VIII при болезни Виллебранда возрастает в большей степени и на более длительный срок, чем при гемофилии А. Ряд форм болезни Виллебранда связан с неправильным распределением этого фактора между плазмой и тромбоцитами (например, в тромбоцитах их мало, в плазме – много или наоборот) и нарушением его мультимерной структуры. Из-за этого разнообразия патогенетических форм каждый из перечисленных лабораторных признаков может отсутствовать, что затрудняет диагностику отдельных вариантов данного заболевания. Однако типичные формы диагностируют достаточно надежно.
Лечение
При кровотечениях и хирургических вмешательствах необходимо введение криопреципитата и струйно свежезамороженной плазмы. Дозы и частота их введения могут быть в 2–3 раза меньше, чем при гемофилии А. С первого и до последнего дня менструального цикла, а также при носовых и желудочно-кишечных кровотечениях назначают внутрь аминокапроновую кислоту (8–12 г/сутки) либо осуществляют гормональный гемостаз.
Профилактика
Следует избегать браков между больными (в том числе между родственниками) в связи с возможностью рождения детей с тяжелой гомозиготной формой болезни.
Дефицит фактора XI (гемофилия С) – редкое аутосомно наследуемое заболевание (чаще встречается у евреев), характеризующееся слабым нарушением внутреннего механизма начального этапа свертывания крови, отсутствием или незначительной выраженностью геморрагии.
Клиническая картина
Чаще всего болезнь протекает бессимптомно и случайно выявляется при исследовании свертывающей системы крови. Спонтанная кровоточивость отсутствует или незначительна. Травмы и операции в ряде случаев (не всегда даже у одного и того же больного) осложняются кровотечениями.
Диагностика основана на выявлении нарушения начального этапа свертывания крови (в аутокоагулограмме, АПТВ) при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени. В коррекционных тестах нарушение исправляют добавлением как нормальной Ва304-плазмы, так и нормальной сыворотки (отличие от легчайших форм гемофилии А и В).
Лечение
В большинстве случаев лечения не требуется. При операциях и родах, осложненных кровотечениями, необходимы струйные трансфузии свежезамороженной плазмы.
Профилактика такая же, как при болезни Виллебранда.
Диспротромбии – геморрагические диатезы, обусловленные наследственным дефицитом факторов протромбинового комплекса – VII (гипопроконвертинемия), Х (болезнь Стюарта—Прауэра), II (гипопротромбинемия) и V (гипоакцелеринемия). Дефицит перечисленных факторов часто встречается как приобретенный дефект системы гемостаза, но редко (факторы VII, X, V) или крайне редко (фактор II) как наследственный дефект.
Наследственные диспротромбии. При легких формах – микроциркуляторный, при более тяжелых – смешанный тип кровоточивости. Гемартрозы редки (преимущественно при дефиците фактора VII).
При всех формах значительно удлинено протромбиновое время (снижен протромбиновый индекс) при нормальном тромбиновом времени. Внутренний механизм свертывания (аутокоагулограмма, активированное парциальное тромбопластиновое время) нарушен при дефиците факторов X, V и II, но остается нормальным при дефиците фактора VII. Разграничение дефицита факторов X, V и II проводят с помощью корригирующих проб, тестов со змеиными ядами путем количественного определения каждого из факторов.
Приобретенные формы дефицита факторов протромбинового комплекса чаще всего обусловлены приемом антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов – пелентана, синкумарина и других, фенилина), К-витаминной недостаточностью при обтурационной желтухе и кишечном дисбактериозе, тяжелыми заболеваниями печени, системным амилоидозом, чрезмерной депрессией этих факторов (ниже 20% нормы) на 3–7-й день после рождения (геморрагическая болезнь новорожденных). Следует, однако, учитывать, что в указанных ситуациях кровоточивость часто возникает и вследствие одновременного развития ДВС-синдрома.
Комплексный приобретенный дефицит К-витамин зависимых факторов первоначально проявляется петехиально-синячковой кровоточивостью (в частности, геморрагиями в местах инъекций, носовыми и десенными кровотечениями, гематурией), затем более обширными кровоподтеками и гематомами в области спины, в забрюшинном пространстве, геморрагиями в брюшину и стенку кишок, нередко имитирующими острый живот, меленой, иногда кровоизлияниями в мозг.
Диагноз устанавливают по наличию геморрагического синдрома и характерных нарушений гемостаза – резкого снижения протромбинового индекса и свертываемости в общих коагуляционных тестах (аутокоагулограмма, АПТВ) при нормальных тромбиновом времени, уровне фибриногена, отрицательных паракоагуляционных тестах, нормальном содержании в крови тромбоцитов. Учитывают предшествующие заболевания и воздействия, в том числе возможность отравления кумаринами (лекарственные формы, крысиный яд и др.).
При наследственном дефиците факторов протромбинового комплекса требуется заместительная терапия (введение свежезамороженной плазмы, препарата ППСБ внутривенно). При приобретенных формах показаны такая же терапия и введение водорастворимых препаратов витамина К (викасола) по 20–40 мг внутривенно повторно до купирования кровоточивости и нормализации протромбинового времени.
Дисфибриногенемии – наследственные молекулярные аномалии фибриногена, характеризующиеся либо замедлением свертывания этого белка под влиянием тромбина и тромбиноподобных ферментов, либо неправильной его полимеризацией, либо изменением чувствительности к фибринолизину (плазмину). Кровоточивость (как правило, легкая петехиально-синячковая) выявляется лишь при некоторых формах, тогда как при большинстве форм нет угрозы кровотечений или имеется наклонность к тромбозам.
Лечение в большинстве случаев не показано; при острых обстоятельствах (большие операции, множественные тромбозы) плазмаферез с заменой таким же объемом свежезамороженной или нативной донорской плазмы (по 0,8–1 тыс. мл в день в течение 2–3 дней).
Геморрагические диатезы, обусловленные патологией тромбоцитов (тромбоцитопении и тромбоцитопатии)
Тромбоцитопеническая пурпура (идиопатическая, приобретенная) – сборная группа заболеваний, объединяемая по принципу единого патогенеза тромбоцитопении; укорочения жизни тромбоцитов, вызванного наличием антител к тромбоцитам или иным механизмом их лизиса. Различают аутоиммунную и гаптеновую иммунную тромбоцитопению. В свою очередь, аутоиммунная тромбоцитопения может быть как идиопатической, первичной, так и вторичной. В происхождении гаптеновых (иммунных) форм тромбоцитопении ведущее значение имеют медикаменты и инфекции.
Клиническая картина
Нарушен тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Характерны синяки и геморрагии различной величины и формы на коже; кровотечения из носа, десен, матки, иногда из почек, желудочно-кишечного тракта.
Кровотечения возникают спонтанно; появлению синяков способствуют ушибы. Спленомегалия отсутствует. Заболевание осложняется хронической железодефицитной анемией различной тяжести. Течение заболевания может быть легким, средней тяжести и тяжелым.
Диагностика
Диагностика тромбоцитопенической пурпуры предполагается при наличии геморрагии на коже в сочетании с носовыми и маточными кровотечениями.
Лабораторная диагностика: тромбоцитопения в анализах периферической крови, удлинение времени кровотечения по Дьюку, Айви или Борхгревинку—Ваалеру, положительные пробы на ломкость капилляров, повышенное или нормальное содержание мегакариоцитов в костном мозге.
Клинически диагноз аутоиммунной тромбоцитопении предполагают на основании отсутствия семейного анамнеза и других признаков наследственного дефицита тромбоцитов, а также положительного результата стероидной терапии.
Лечение
Консервативное лечение – назначение преднизолона в начальной дозе 1 мг/кг в сутки. При недостаточном эффекте дозу увеличивают в 2–4 раза (на 5–7 дней). Продолжительность лечения – 1–4 месяца в зависимости от эффекта и его стойкости. О результатах терапии свидетельствует прекращение геморрагии в течение первых дней. Отсутствие эффекта (нормализации уровня тромбоцитов в крови через 6–8 недель лечения преднизолоном) или его кратковременность (быстрый рецидив тромбоцитопении после отмены стероидов) служит показанием к спленэктомии.
Абсолютные показания к спленэктомии – тяжелый тромбоцитопенический геморрагический синдром, не поддающийся консервативной терапии, появление мелких множественных геморрагий на лице, языке, кровотечений, начинающаяся геморрагия в мозг, а также тромбоцитопения средней тяжести, но часто рецидивирующая и требующая постоянного назначения глюкокортикоидов.
Терапию иммунных тромбоцитопений химиотерапевтическими препаратами-иммунодепрессантами (азатиоприном, циклофосфаном, винкристином и др.) изолированно или в комплексе с преднизолоном назначают только при неэффективности стероидной терапии и спленэктомии в условиях специализированного стационара и лишь по жизненным показаниям. Гемостаз осуществляют путем тампонады (когда возможно), местного или внутривенного применения аминокапроновой кислоты, назначения андроксона, этамзилата (дицинона) и других симптоматических средств. Маточные кровотечения купируют приемом аминокапроновой кислоты (внутрь по 8–12 г в день), местранола или инфекундина.
Прогноз различен. При иммунологической редукции мегакариоцитарного ростка, а также при неэффективной спленэктомии прогноз ухудшается.
Больные подлежат обязательной диспансеризации. Частоту посещений врача определяют тяжесть заболевания и программа лечения на данный момент.
Спленогенные тромбоцитопении – тромбоцитопении, обусловленные спленомегалией и гиперспленизмом. Спленомегалии любого генеза могут сопровождаться повышенной секвестрацией и деструкцией тромбоцитов.
Диагноз основан на обнаружении тромбоцитопении при увеличенной селезенке и нормальном (или даже реактивно увеличенном) числе мегакариоцитов в костном мозге.
Лечение патогенетическое – спленэктомия.
Симптоматические тромбоцитопении, обусловленные нарушением тромбоцитообразования, встречаются при неопластических, апластических и других заболеваниях костного мозга (таких как острые и хронические лейкозы, аплазии кроветворения различного генеза, миелофиброз, остеомиелосклероз, миелокарциноматоз, болезнь Педжета и некоторые другие заболевания костей).
Диагноз ставят при выявлении заболевания кроветворной системы с тромбоцитопенией, нарушении мегакариоцито– и тромбоцитообразования по данным морфологического исследования костного мозга.
Лечение направлено на основное заболевание.
Тромбоцитопатии – заболевания, причиной которых является врожденная (чаще всего наследственная) или приобретенная качественная неполноценность тромбоцитов. При ряде тромбоцитопатий возможна непостоянная вторичная тромбоцитопения (обычно умеренная), обусловленная укорочением продолжительности жизни дефектных тромбоцитов.
Тромбастения (болезнь Гланцманна) – наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доминантному или неполному рецессивному типу, поражающее лиц обоего пола.
Происходит первичный дефект коллагена и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при сохранении реакции освобождения из тромбоцитов пластиночных компонентов: серотонина, АДФ, факторов III и IV и других при воздействии коллагеном.
Дезагрегационные тромбоцитопатии – нарушение одной или нескольких агрегационных функций пластинок. В группу включают формы с нарушением реакции освобождения тромбоцитарных факторов и без него, а также с нарушением накопления в этих клетках АТФ, АДФ и серотонина. Наследственно обусловленное или приобретенное снижение всех или отдельных адгезивно-агрегационных свойств. Свойством провоцировать скрытую дисфункцию пластинок или вызывать ее обладает ряд лекарственных препаратов: ацетилсалициловая кислота, бутадион (фенилбутазон), индометацин (метиндол) и др.
Геморрагические диатезы, обусловленные патологией сосудов
Этиология и патогенез
Это наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется истончением и недостаточным развитием на отдельных участках сосудистого русла субэндотелиального каркаса мелких сосудов, неполноценностью эндотелия. В детском или юношеском возрасте образуются тонкостенные, легко кровоточащие и травмируемые малые ангиомы; в ряде случаев формируются артериовенозные шунты в легких и других органах, прочие признаки неполноценности мезенхимы – растяжимость кожи (резиновая кожа), слабость связочного аппарата (привычные вывихи, пролабирование створок клапанов сердца). Возможно сочетание с болезнью Виллебранда.
Клиническая картина
Преобладают рецидивирующие кровотечения из телеангиэктазий, расположенных чаще всего в носу. Реже кровоточат телеангиэктазы на кайме губ, слизистых оболочках ротовой полости, глотки, желудка.
Число телеангиэктазий и кровотечений нарастает в период полового созревания и в возрасте до 20–30 лет. При наличии артериовенозных шунтов возникают одышка, цианоз, гипоксический эритроцитоз; рентгенологически в легких обнаруживают единичные округлые или неправильной формы тени, нередко ошибочно принимаемые за опухоли.
Возможно сочетание с пролабированием створок клапанов сердца (шумы, аритмия), гипермобильностью суставов, вывихами и другими мезенхимальными нарушениями (геморрагические мезенхимальные дисплазии по З. С. Баркагану) и с дефицитом фактора Виллебранда (синдром Квика). Заболевание может осложниться циррозом печени.
Диагностика основана на обнаружении типичных телеангиэктазий, рецидивирующих кровотечений из них, семейного характера заболевания (возможны и спорадические случаи). Существенных нарушений системы гемостаза нет (кроме случаев сочетания с дефицитом фактора Виллебранда). При частых и обильных кровотечениях развивается постгеморрагическая анемия; при артериовенозных шунтах – эритроцитоз, повышенное содержание гемоглобина в крови.
Лечение
В периоды кровотечений используют средства местной и общей гемостатической терапии – орошения тромбином с 5%-ным раствором аминокапроновой кислоты, тампонада носа масляными тампонами, прижигания и др.
Более эффективна криотерапия. В иных случаях приходится прибегать к хирургическому лечению (иссечение ангиом, пластика перегородки носа, перевязка артерий). Используют баротерапию, прижигания с помощью лазера. Все эти мероприятия часто дают лишь временный эффект.
Введения викасола не показаны. При сопутствующем дефиците фактора Виллебранда показаны трансфузии нативной плазмы, введение криопреципитата. При анемизации – гемотрансфузии, введение препаратов железа.
Прогноз в большинстве случаев относительно благоприятный, но встречаются формы с неконтролируемыми кровотечениями.
Профилактика
Следует избегать травматизации слизистых оболочек в местах расположения ангиом.
Геморрагический васкулит (анафилактоидная пурпура, иммунный микротромбоваскулит, болезнь Шенлейна—Геноха) – кровоточивость, обусловленная поражением сосудов малого калибра иммунными комплексами и компонентами системы комплемента.
Этиология и патогенез
Заболевание возникает обычно у детей и подростков, реже – у взрослых обоего пола, после перенесенной инфекции – стрептококковой ангины или обострения тонзиллита, фарингита, а также после введения вакцин и сывороток, в связи с лекарственной непереносимостью, охлаждением и другими неблагоприятными воздействиями внешней среды. Наиболее вероятен иммунный генез – повреждение сосудов циркулирующими иммунными комплексами, приводящими к повреждению эндотелия, микротромбозам и геморрагиям.
Клиническая картина
Заболевание проявляется триадой: мелкоточечные, иногда сливающиеся геморрагические высыпания на коже (пурпура), артралгии (или артрит), преимущественно крупных суставов, и абдоминальный синдром.
Начальные кожные высыпания располагаются на разгибательных поверхностях конечностей, иногда на туловище, заканчиваются остаточной пигментацией, иногда остающейся длительное время. Чаще поражаются нижние конечности.
Мигрирующие симметричные полиартриты, обычно крупных суставов, наблюдаются более чем у 2/3 больных, сопровождаясь болями различного характера – от кратковременной ломоты до острейших, приводящих больных к обездвиженности.
Артрит нередко сопровождается геморрагиями над пораженными суставами или внутрисуставным кровоизлиянием.
Абдоминальный синдром (брюшная пурпура) характеризуется внезапно развивающейся кишечной коликой. Боли обычно локализуются вокруг пупка, но нередко и в других отделах живота (в правой подвздошной области, правом подреберье, эпигастрии), симулируя аппендицит, холецистит, панкреатит. Боли усиливаются при пальпации.
Одновременно у больных наблюдается типичная картина абдоминального синдрома – бледность кожных покровов, осунувшееся лицо, запавшие глаза, заостренные черты лица, сухой язык, признаки раздражения брюшины. Больные обычно лежат на боку, прижав ноги к животу, мечутся.
Одновременно с коликой появляются кровавая рвота, жидкий стул, нередко с прожилками крови. Все разнообразие брюшной пурпуры можно представить в следующих вариантах: типичная колика, абдоминальный синдром, симулирующий аппендицит или прободение кишок, абдоминальный синдром с инвагинацией.
Этот перечень вариантов определяет тактику совместного наблюдения терапевтами и хирургами, необходимость своевременного при показаниях (прободение кишечника, инвагинация) оперативного вмешательства.
Нередко в патологический процесс вовлекаются почки в виде гематурического гломерулонефрита за счет поражения капилляров клубочков. Однако при исходе гломерулонефрита в хронический почечная патология может быть разнообразной – от мочевого синдрома до диффузного гломерулонефрита гипертонического или смешанного типа; редко – по типу нефротического синдрома. При общем благоприятном течении нефрита возможны исходы в хронический прогрессирующий нефрит с почечной недостаточностью.
Другие клинические признаки (поражение центральной нервной системы, геморрагические пневмонии, миокардиты и серозиты) наблюдаются редко и распознаются при специальных исследованиях.
Лабораторные данные малохарактерны – обычно наблюдается лейкоцитоз, наиболее выраженный при абдоминальном синдроме, со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, вплоть до юных. Скорость оседания эритроцитов обычно повышена, особенно при абдоминальном синдроме и полиартритах.
При остром течении заболевание начинается внезапно и течет бурно, с многосимптомной клиникой болезни, часто осложняясь нефритом. При хроническом течении большей частью речь идет о рецидивирующем кожно-суставном синдроме (ортостатическая пурпура пожилых).
Диагноз при наличии характерной триады или только геморрагических высыпаний на коже затруднений не вызывает.
Однако синдром геморрагического васкулита может наблюдаться при инфекционном эндокардите, различных васкулитах, диффузных болезнях соединительной ткани и др. У пожилых лиц необходимо исключить макроглобулинемическую пурпуру Вальденстрема.
Лечение
Назначают антигистаминные и противовоспалительные препараты в общепринятых дозировках. В острый период болезни необходим строгий постельный режим. В тяжелых случаях назначают гепарин (10–15 тыс. БД) 2 раза подкожно в область живота до ликвидации признаков гиперкоагуляции и свежих высыпаний; при тяжелом кишечном синдроме – голод, парентеральное питание, плазмаферез.
При хроническом течении могут быть рекомендованы аминохинолиновые препараты, большие дозы аскорбиновой кислоты (до 3 г/сутки), рутин, средние дозы глюкокортикоидов (20–40 мг/сутки). При наличии очаговой инфекции показана санация – консервативная или хирургическая.
Некоторым больным с хроническим рецидивирующим течением может быть рекомендована климатотерапия (юг Украины, Южный берег Крыма, Северный Кавказ).