Кипнис не утратил присутствия духа. После защиты диссертации в 2004 году он был соавтором семи статей о весьма вероятной, хотя и загадочной связи между иммунной системой и мозгом. В одном дальновидном исследовании он задался вопросом, может ли повреждение центральной нервной системы каким-то образом подтолкнуть микроглиальные клетки – таинственных «уборщиков мозга» – к внесению определенного вклада в нейронную дегенерацию. Его интересовало, могут ли T-клетки человеческого организма взаимодействовать с микроглией[88] и оказывать влияние на развитие неврологических аутоиммунных заболеваний и психических расстройств.
– Хотя пятнадцать лет назад считалось, что эти две системы никак не связаны между собой, я понимал, что это не может быть правдой, – говорит Кипнис с эмоциональным русско-еврейским акцентом (он вырос в Грузинской ССР и попал в Израиль уже подростком в 1990 году, когда его семья эмигрировала из разрушавшегося Советского Союза). Он указывает на то, что в медицине давно называлось «болезненным поведением»:
– Когда люди находятся в депрессии, они часто чувствуют себя физически больными. Они теряют аппетит и так устают, что не могут двигаться.
Он чувствовал, что между телом и мозгом существует связующее звено.
В 2005 году, после окончания короткой научной стажировки в институте Вейцмана, Кипнис отправился в США. В 2010 году он опубликовал работу[89], в которой описывал, что выработка определенных веществ T-клетками организма может приводить к когнитивным нарушениям у мышей. Очевидно, эти клетки могли оказывать непосредственное влияние на мозг.
К тому времени уже существовал большой интерес к микроглиальным клеткам и к их недавно открытой функции иммунных клеток, управляющей здоровьем мозга. Возможно, иммунная система тела и иммунные клетки мозга на самом деле обмениваются сигналами? Как гиперактивная иммунная реакция организма могла влиять на поведение микроглии?
– В 2015 году любой невролог первым делом сказал бы вам, что неврологические расстройства всегда в некоторой степени ассоциируются с дисфункцией иммунной системы, – говорит Кипнис. – Хотя исследователи повсеместно начинали признавать существование этой связи, мы по-прежнему не могли изучать взаимодействие мозга с иммунной системой на механистическом уровне, – объясняет Кипнис. – Мы сознавали, что в нашем понимании существует действительно большой пробел.
Это был огромный научный пробел.
Ученые в поиске
Многим великим ученым свойственно приглашать и наставлять выдающихся стажеров с научными степенями. Кипнис не был исключением.
В 2015 году его стажер, кандидат медицинских наук Антуан Луво, который работал в его лаборатории в центре BIG при Виргинском университете, как и остальные ученые, исходил из того, что мозг является единственным важным органом, не имеющим прямой физической связи с иммунной системой.
Тем не менее появлялись все новые свидетельства, противоречившие этой догме. К примеру, другие ученые недавно продемонстрировали, что при инъекции T-клеток в мозг (исследования проводились на животных) они каким-то образом находили путь обратно в тело и появлялись в шейных лимфатических узлах.
Это не поддавалось объяснению. Если иммунные системы тела и мозга не имели анатомической связи, то каким образом инъецированные в мозг T-клетки появлялись в других частях тела?
– Не каждая клетка, инъецированная в мозг, попадает в тело, но некоторые делают это, – говорит Кипнис. – Поэтому вопрос состоял в том, как они покидают мозг?
Кипнис и Луво были глубоко заинтересованы областью, прилегающей к мозгу и известной как менингеальные полости. Они состоят из слоистых мембран между мозгом и черепом, служащих тонкой защитной оболочкой. В то время предполагалось, что основная функция этих менингеальных мембран состоит в переносе спинномозговой жидкости (СМЖ), омывающей мозг.
Кипнис и Луво хотели более пристально изучить менингеальные полости. Луво нашел способ надежно закрепить оболочки мозга у мышей перед тем, как отделить слоистую мембрану. Потом он изучил ее в естественных условиях, чтобы получить представление об этой огромной сетевой структуре в нетронутом состоянии (обычно ученые удаляют ткань и переносят ее на предметное стекло для изучения под микроскопом) и только потом рассек ее.
Раньше этого никто не делал.
Луво был потрясен тем, что увидел, глядя в микроскоп на эти фрагменты мозговой ткани. Он обнаружил нечто, чему не полагалось там быть. В менингеальных полостях скрывались лимфатические сосуды.
Он сразу же понял огромную важность этого открытия.
Лимфатическая система, которая считается частью системы кровообращения, отвечает за перенос иммунных клеток по всему телу, в том числе T-клеток и армии белых кровяных клеток. Лимфатические сосуды напоминают подземные воды, которые протекают внизу и выходят наружу в виде источников.
К примеру, человек бежит трусцой по гравийной дорожке, а потом оступается и встает с ободранным коленом. T-клетки посылают армию белых кровяных клеток в кожные ткани вокруг колена, чтобы защитить организм от бактерий, грибков и микробов, которые находятся в грязи и на гравийных камешках, куда человек упал. Эта иммунная бригада направляется к поврежденному месту через сложную сеть лимфатических сосудов, похожую на систему ирригационных каналов.
Сотни лет в медицинских учебниках утверждалось, что с точки зрения анатомии лимфатические сосуды не могут и не должны существовать в мозге. То обстоятельство, что они не были обнаружены в человеческом мозге, считалось доказательством, что иммунная система не имеет никакой юрисдикции над вашим разумом.
Однако Луво увидел систему лимфатических сосудов[90] в менингеальных мембранах оболочки мозга, – именно там, где они якобы не могли находиться.
– Я позвал Йони, чтобы он посмотрел в мой микроскоп, – вспоминает Луво. – Я сказал ему: «Кажется, у нас тут что-то новенькое».
Кипнис моментально осознал значение этой находки. Тем не менее он не стал торопиться и сказал: «Давай убедимся в том, что мы правы».
– Первоначально я скептически относился к этому, – вспоминает Луво. – Я действительно не верил в то, что в человеческом организме есть структуры, о которых мы ничего не знаем. Я считал, что наше тело изучено самым подробным образом, и все великие открытия закончились где-то в середине прошлого века.
Кипнис немедленно отправился к своему коллеге и спросил: «У тебя есть маркер, которым мы могли бы пометить эти сосуды и убедиться в том, что они действительно принадлежат иммунной системе?» Ученые пользуются флуоресцентными маркерами[91] для того, чтобы белковые молекулы, присущие только конкретному органу или системе (в данном случае лимфатическим сосудам), испускали сияние при определенной подсветке.
У коллеги Кипниса было необходимое оборудование. Но он заметил: «Ты только впустую потратишь мои маркеры».
Кипнис и Луво добавили визуальные маркеры в исследуемые ткани. И все подтвердилось: лимфатические сосуды мозговых оболочек у мышей ярко сияли флуоресцентным светом. Это было неопровержимое доказательство[92].
– Мы испытали момент истины, – говорит Кипнис, и это еще мягко сказано.
Присутствие ранее неизвестных сосудов иммунной системы в мозге поднимало вопрос: возможно ли, что эти сосуды каким-то образом участвуют в передаче сигналов от мозга к иммунной системе организма?
Сначала Кипнису и Луво нужно было повторить свои эксперименты. Следующие шесть месяцев они работали, сотрудничая с экспертами в изучении лимфатических сосудов. Каждый раз они получали одинаковые результаты.
– Мы должны были полностью доказать самим себе, что мы правы, прежде чем публиковать результаты, – говорит Кипнис.
Когда он показал результаты исследования коллегам с факультета, «они сказали, что им придется переписать свои учебники». После двадцати лет поисков моста между мозгом и иммунной системой лаборатория Кипниса, наконец, обнаружила связующее звено.
В 2015 году они опубликовали свое открытие. Это ошеломило научный мир. В заключении своей статьи Кипнис и его коллеги подытожили, что «текущие догмы относительно… иммунных привилегий мозга следует пересмотреть».
Тем не менее многие продолжали сомневаться. Может быть, это верно для мышиного мозга, но не для человеческого? Лаборатория Кипниса в сотрудничестве с группой исследователей[93] из Национального института здоровья США смогла доказать, что лимфатические сосуды присутствуют в мозге не только у мышей, но и у людей.
Группа исследователей изучала пятерых здоровых добровольцев, двух мужчин и трех женщин. Им вводили в оболочку мозга безвредный контрастный краситель, а потом сканировали мозг на магнитно-резонансном томографе (МРТ). Впоследствии были получены увеличенные трехмерные изображения, которые позволили увидеть такие же лимфатические сосуды, как и у мышей. Кипнис и его коллеги приступили к созданию первой карты менингеальных лимфатических сетей в человеческом мозге. Это открытие дало ученым совершенно новое понимание для разработки методов лечения неврологических и иммунных расстройств у людей.
В одном из экспериментов лаборатории Кипниса идея о том, что мозг не имеет физической взаимосвязи с иммунной системой организма, была убедительно опровергнута. С тех пор многие другие исследователи по всему миру воспроизвели их эксперименты и подтвердили их выводы. В 2015 году в журнале Science открытие Кипниса назвали одним из десяти самых важных научных прорывов года.
– Я определенно не считал, что мы заслужили такое признание, – говорит Кипнис. – Мне еще нужно было выяснить,