Впоследствии в разговоре по Skype я спрашиваю Бет Стивенс, почему открытие, что потеря синапсов предшествует формированию узелков и бляшек, имеет такое важное значение для профилактики и лечения болезни (включая метод светодиодной гамма-терапии). Стивенс находится в своем обычном состоянии спешки. По ее словам, завтра она с мужем, двумя дочерями и всей исследовательской группой отправляется на «лабораторные каникулы».
– Все здесь работали круглые сутки, – говорит она. – Я арендовала автобус с водителем, и завтра мы на пару дней отправляемся на Кейп-Код. Мы будем заниматься виндсерфингом, плавать на каяках и ходить под парусом. Нам это нужно!
(Я уже не впервые думаю, что ее тяга к путешествиям, веселые кудряшки и научный энтузиазм напоминают мисс Фриззл, героиню комедии «Волшебный школьный автобус снова в деле», – воодушевленную школьную учительницу естественных наук, которая устраивает неожиданные и эксцентричные автобусные экскурсии со старшеклассниками.)
– Узелки и бляшки вредят мозгу разными способами, – говорит Стивенс. – Бляшки формируются на ранней стадии болезни. Но когнитивный упадок, который обычно считается отличительным признаком болезни Альцгеймера, связан с потерей синапсов. У нас есть многочисленные доказательства, что потеря синапсов[171] начинается в гиппокампе задолго до проявления клинических симптомов, поэтому заболевание поддается ранней диагностике. Мы убеждены, что если бы удалось с самого начала остановить потерю синапсов, то мы наблюдали бы совсем другую картину. Нам также известно, что когда начинается неуправляемое воспаление, его очень трудно повернуть вспять, поэтому нужно искать способы вмешаться в этот процесс в самом начале развития болезни.
Если подумать об этом, продолжает она, «то причина неудачи клинических испытаний новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера состоит в том, что медицинское вмешательство происходит слишком поздно».
Как и для большинства видов рака, если приступить к терапии не на начальном этапе болезни, то бывает слишком поздно. Это значит, подчеркивает Стивенс, возвращаясь к предмету своих давних исследований, что «мы должны изобрести ранние биомаркеры для определения начала потери нейронов, до того, как распространяется воспаление. Если мы сможем это сделать, у нас появится надежда на предотвращение заболевания, поскольку тогда мы гораздо раньше начнем лечить пациентов. Нам известно, что большое количество «рискованных генов» для болезни Альцгеймера специфичны для микроглии, и это дает больше оснований считать, что микроглия и болезнь имеют причинно-следственные отношения».
– Однако, – говорит Стивенс, повторяя мысли Ли Хуэй Цай, – мы понимаем, что гены не являются единственным ответом. Скорее, они – часть ответа, которая помогает исследователям создавать биомаркеры для определения, лечения, а возможно, даже для профилактики болезни Альцгеймера.
Представьте, что клиницисты смогут ясно понимать, в какое время некоторые гены, регулирующие поведение микроглии, перестают подавать нужные сигналы и отправляют ложные и ошибочные сообщения. Если мы будем точно знать, в какой момент «хорошая» микроглия становится «плохой», то сможем вмешаться и сделать этот процесс обратимым, возможно, еще до начала уничтожения синапсов.
В наши дни коллеги Стивенс в институте Броуда ищут самые первые признаки того, что гены, специфичные для микроглии, начинают посылать деструктивные сигналы. Они изучают несколько новейших технологий, помогающих исследователям определить эти признаки. Один из способов делать это заключается в очередном достижении современной биоинженерии – экспериментах с так называемыми органоидами. Стивенс описывает их как «миниатюрные мозги, выращенные из человеческих стволовых клеток, которые можно запрограммировать таким образом, чтобы они становились различными нейронами и глиальными клетками и даже микроглией». В этих «мозгах» ученые могут манипулировать микроглией с разным генетическим субстратом (включая варианты гена TREM2) и наблюдать, как и когда она начинает вести себя неправильно.
– Мы пытаемся вернуться к самому началу и увидеть, как начинается потеря синапсов, и почему некоторые синапсы оказываются более уязвимыми. Это помогает разобраться в переходе микроглии из нормального состояния в перевозбужденное, – объясняет Стивенс. – Теперь мы понимаем, что она имеет много видов активностей – одни из них являются благотворными, а другие разрушительными. К примеру, когда микроглиальные клетки начинают изменяться, они посылают новые молекулярные сигналы, показывающие, что они переходят в нейровоспалительное состояние. Если мы сможем определить эти сигналы и найти способы прикреплять молекулярные маркеры к разным состояниям, тогда мы увидим, что эта конкретная микроглия готова превратиться в хищника! А другая собирается посылать противовоспалительные сигналы и уничтожать амилоидные бляшки.
Когда исследователи научатся определять молекулярные «отпечатки пальцев», они смогут узнавать, что собирается делать микроглия, еще до того, как она начнет.
Другой способ распознавания состояний микроглиальной активизации[172] предлагает новая технология под названием «капельное секвенирование» (droplet sequencing), при котором, по словам Стивенс, «исследователи берут микроглиальные клетки и помещают их в отдельные капли со своего рода штрих-кодом, который позволяет читать их ДНК»[173]. Таким образом, ученые могут видеть, какие гены микроглии изменяют свою экспрессию по сравнению с соседними. Также они собирают и анализируют отдельные микроглиальные клетки и создают огромную базу данных, помогающую упорядочивать и классифицировать разные состояния активизации микроглии. Это немного похоже на то, как мы пользуемся штрихкодами в супермаркете, которые подсказывают нам происхождение, состав и срок хранения продуктов.
Стивенс говорит, что с помощью новых технологий «мы можем надеяться на идентификацию генов в микроглии, которые заставляют ее неправильно функционировать и повреждать нейроны. Эти сигналы предупреждают нас, что на самом базовом уровне происходит что-то неладное».
«Представьте себе, – продолжает она, – что однажды исследователи научатся распознавать признаки, отличающие здоровую микроглию от нездоровой, просто сканируя их в человеческом мозге»[174].
По ее мнению, где-то в следующем десятилетии ученые смогут определять точный молекулярный отпечаток микроглии, которая готовится пожирать синапсы. Когда исследователи найдут эти маркеры, они смогут безопасным образом вводить радиофармпрепараты в ткани человеческого мозга, чтобы «генетические штрихкоды» могли высвечивать уязвимые места мозга при ПЭТ-сканировании. (Похоже на процедуру компьютерной томографии, или КТ, для выявления опухолей, которые потом характеризуются как доброкачественные или злокачественные с помощью биопсии[175].)
– Если мы сможем определять глиально-нейронную дисфункцию с уничтожением синапсов и точно знать, где и когда она происходит с помощью обычного сканирования мозга, это позволит нам вмешиваться в развитие болезни за десятилетия до проявления когнитивных симптомов, – говорит Стивенс. – Тогда положение решительно изменится в нашу пользу.
Разумеется, введение радиофармпрепаратов в мозг пациентов перед проведением ПЭТ-сканирования, при котором образ мозга формируется с помощью позитронного излучения, едва ли можно назвать рутинным анализом. Особенно если у человека не проявляются симптомы болезни Альцгеймера.
Тем не менее мы знаем, что первоначальные изменения происходят в мозге за десятилетия до проявления симптомов. Поэтому такой метод может оказаться разумным и полезным профилактическим средством только для людей с аномально высоким уровнем TREM2 и других ключевых генов, резко повышающих риск развития болезни Альцгеймера. А также для тех, кто имеет фамильную историю этого заболевания.
Между тем, пока ученые трудятся над определением признаков микроглии, которая изменила свою форму и функцию, они также разрабатывают способы распознавания сигнатур этих признаков в образцах крови у пациентов[176].
– Наша цель заключается в разработке прогностических биомаркеров крови и других жидкостей, которые будут давать достаточно точную информацию для предсказания психических и когнитивных расстройств еще до начала их развития, – говорит Стивенс. Анализы крови для диагностики потери синапсов еще не скоро станут доступными во врачебных кабинетах, но наука интенсивно развивается в этом направлении.
Давайте представим все это как возможный сценарий реальной жизни.
Представьте женщину среднего возраста, вроде Кэти. Ее мать умерла от раннего наступления болезни Альцгеймера. Предположим, она получила положительные результаты анализов на несколько генетических мутаций, таких как TREM2 и ApoE4, которые увеличивают риск раннего развития болезни Альцгеймера. Подобно женщине с семейной историей рака груди, которая регулярно должна делать маммографию, наша воображаемая Кэти могла бы ежегодно проходить микроглиальное ПЭТ-сканирование. Допустим, ей сорок пять лет, и очередное ПЭТ-сканирование показывает, что экспрессия регуляторных генов микроглии приобретает зловещий характер, указывающий на признаки развития болезни Альцгеймера. Синапсы в критически важной области ее гиппокампа оказываются под угрозой.
Радиолог передает результаты ее лечащему врачу, который в свою очередь направляет ее на профилактическую гамма-светодиодную терапию. С большой вероятностью Кэти также получает рекомендации по когнитивно-поведенческой терапии и программам здорового питания и физических упражнений, которые также способствуют нейрогенезу. Хорошо понимая, что менее активные синапсы с большой вероятностью помечаются комплементами для дальнейшего уничтожения, Кэти может приступить к изучению нового языка, разгадывать судоку или заняться вязанием, – или же делать все это одновременно. Наверное, она постарается избегать природных токсинов, патогенов, инфекций и стрессовых факторов, которые гарантированно способствуют чрезмерной активности перевозбужденных микроглиальных клеток. К тому времени у нас могут появиться неинвазивные методы, помогающие мозгу эффективнее выводить фрагменты амилоидных бляшек через менингеальные лимфатические сосуды, а возможно, и фармацевтические препараты для стабилизации микроглии, не оказывающие побочных эффектов.