интезировать вещества уменьшается[256], это приводит к повреждению и распаду нейронных связей с пагубными последствиями для настроения, сна, выносливости, сосредоточенности и когнитивных способностей.
С другой стороны, здоровая микроглия питает и поддерживает нейроны и синапсы, что способствует выработке нейротрансмиттеров и их сохранению на нормальном уровне.
Расстройства психики в первую очередь являются иммунными расстройствами и отражают неблагоприятные изменения в самой основе иммунной системы мозга.
Именно поэтому серотониновая теория происхождения психических расстройств в итоге не оправдала великие надежды, которые на нее возлагали ученые, врачи и пациенты. Химический дисбаланс является не корнем проблемы, а ее симптомом.
Микроглиальные клетки постоянно ухаживают за здоровьем мозга. Они обладают способностью включать или отключать множество генных функций (то есть регулировать генную экспрессию) в зависимости от сигналов, получаемых из внешней среды. В свою очередь гены определяют уровень разных нейрохимических соединений в мозге. Микроглия контролирует функции этих генов, примерно как садовник следит за разными вентилями и шлангами в системе орошения сада. Он может увеличить напор воды, а может прикрутить вентиль, так что струя превращается в слабый ручеек. Процветание или увядание синапсов зависит от качества циркуляции нейрохимических соединений в мозге. Но так как в мозге существует множество разных кранов и вентилей, а мы не имеем понятия о том, к чему может привести точечное вмешательство, все они настроены оптимальным образом для любого конкретного человека.
Если мы сможем поддерживать микроглиальные клетки в здоровом состоянии гомеостаза или «перезагружать» их, возвращая к нормальному состоянию, то обеспечим слаженную работу системы, – в данном случае это необходимый баланс нейрохимических соединений и правильная работа синапсов. Именно поэтому многие современные ученые предполагают, что расстройства настроения и когнитивной функции больше не нужно рассматривать как следствие дисбаланса нейротрасмиттеров. Скорее, это нарушения функции микроглии и иммунной системы мозга, – то, что нынешние нейробиологи называют микроглиопатией.
Неудивительно, что исследователи соревнуются друг с другом в разработке нового класса антидепрессантов, которые мы можем представлять как «антидепрессанты 2.0». Они надеются, что эти препараты будут регулировать активность микроглии.
Многие из препаратов следующего поколения специально предназначены либо для торможения чрезмерно активной микроглии, либо для стимулирования подавленной. К примеру, мы знаем, что при некоторых психоневрологических расстройствах микроглиальные клетки увеличиваются в размере, становятся очень активными и выделяют соединения, вызывающие чрезмерную воспалительную реакцию. В других случаях множество микроглиальных клеток отмирает[257], а оставшиеся выглядят маленькими и болезненными.
Микроглия совершает великое множество разных действий в разное время и при столкновении с разными стрессовыми факторами. Это значит, что фармацевтические препараты, предназначенные для борьбы с микроглиопатией, не могут быть универсальными и пригодными для любых случаев. Их создание требует индивидуального, прецизионного медицинского подхода и адресных лечебных стратегий для каждого пациента[258]*.
По мере прогресса в разработке нового класса фармацевтических препаратов нужно соблюдать особую осторожность. На всем протяжении истории медицины лекарства следующего поколения часто имели тяжелые побочные эффекты для некоторых пациентов. Слишком часто бывало, что сведения о них становились известными лишь через десятилетия после того, как лекарство появлялось в продаже. Клинические тесты необходимо проверять и повторять в течение долгого времени и на большом количестве пациентов, прежде чем «микроглиальные медикаменты» будут сочтены безопасными для использования в клинической практике.
Адресная генная терапия
Поскольку микроглия обладает способностью включать и отключать различные генные функции[259], ее действия могут самым непосредственным образом повлиять на вероятность развития психического или нейродегенеративного расстройства. Неудивительно, что ученые ищут подходы к конкретным генам, которые имеют особенно четкую экспрессию в микроглии. К примеру, многие молекулярные каналы депрессии[260], в том числе иммунная реакция мозга на вещества, вырабатываемые микрофлорой желудочно-кишечной системы, связаны с изменениями генной экспрессии в микроглии, которая включает или отключает нейропротекторные или вредоносные свойства.
Как мы уже говорили, у людей с мутацией гена TREM2, который препятствует микроглии эффективно изолировать и вычищать амилоидные бляшки, троекратно возрастает риск развития болезни Альцгеймера по сравнению с остальным населением. А если мы сможем найти способ эффективно предотвратить микроглиальную экспрессию генов, связанных с болезнью[261]?
Давайте представим подростка, обладающего так называемым вариантным геном C48 в шестой хромосоме. Известно, что этот ген тесно связан с развитием психоза и шизофрении. Он вызывает в мозге предрасположенность[262] помечать слишком большое количество синапсов сигнальными метками «съешь меня», что приводит к утрате значительной части серого вещества мозга. Предположим, что мать этого подростка страдает биполярным аффективным расстройством, а отец проявляет эмоциональную агрессивность. Иными словами, его домашняя жизнь наполнена хроническим и непредсказуемым стрессом. Генетическая предрасположенность к шизофрении (поскольку он является носителем вариантного гена C48) в сочетании со стрессом значительно увеличивает вероятность того, что микроглия включит любой из специфических для шизофрении генов, которые он унаследовал, в том числе C48. Такие изменения в микроглии могут привести в действие механизм сокращения синапсов, обеспечивая основу для развития болезни.
Изучение адресного подхода к активизации или подавлению микроглиальных генов, которые ассоциируются с болезнью и регулируют эпигенетическую активность у таких пациентов (по аналогии с уже существующими методами адресной генной иммунотерапии для лечения раковых заболеваний) – богатая область для исследователей.
Здесь предстоит долгий путь. Ученые только начинают свои поиски и движутся методом проб и ошибок, особенно с учетом того, что мы еще не знаем, в каких случаях лучше укрепить микроглиальную функцию или подавить ее.
Иммунотерапия для мозга
Некоторые лаборатории работают над созданием препаратов против психоневрологических расстройств[263], уходя от сосредоточенности на конкретных действиях микроглии. Вместо этого они нацеливаются на иммунную систему организма и связанные с ней воспалительные процессы, которые предшествуют нейронному воспалению и сопутствующему изменению нейротрансмиттеров и здоровья синапсов. Надежда состоит в безопасном использовании противовоспалительных средств для иммунной системы мозга, во многом так же, как лечатся физические воспаления в организме пациента.
Последние пять лет исследований в области иммунологии свидетельствуют о том, что иммунные системы тела и мозга действуют в тандеме. Как мы могли убедиться, у пациентов с психическими расстройствами часто наблюдается высокий уровень воспалительных биомаркеров в организме и повышенный уровень аномальной микроглиальной активности в мозге. А если существуют триггеры продолжительного воспаления (будь то эмоциональная травма или инфекция), то уровень цитокинов в мозге провоцирует микроглию «идти вразнос», что приводит к дисбалансу нейротрансмиттеров и неконтролируемому нейронному воспалению.
Исследователи продемонстрировали, что пациенты с повышенным уровнем воспалительных биомаркеров (включая фактор некроза опухолей IL-6 и C-реактивный белок) чаще не реагируют на лечение антидепрессантами[264]. Они зачастую страдают от наиболее сложных симптомов и состояний: стойкой депрессии, биполярного аффективного расстройства и психоза. Все больше исследователей полагают, что высокий уровень нейровоспаления у таких пациентов служит главной причиной их тяжелых симптомов и устойчивости к лечению антидепрессантами. Поэтому разумное сочетание антидепрессантов с противовоспалительными средствами[265] для пациентов с психическими расстройствами в недалеком будущем может увеличить пропорцию людей, реагирующих на лечение или даже устранить его необходимость для некоторых людей.
В 2017 году в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences была опубликована статья, показавшая, что когда пациентам с ревматоидным артритом давали противовоспалительный препарат Ремикейд (инфликсимаб), то даже до клинических измерений у них наблюдалось уменьшение болезнетворной активности, и они сообщали о позитивных изменениях настроения. Прием противовоспалительного средства, которое блокирует цитокин, известный как TNF, также оказало благоприятный эффект на психику[266]. Хотя анти-TNF препараты не лечат общее депрессивное расстройство у всех пациентов, они фактически сглаживают ее воздействие у людей с очень высокими показателями биомаркеров физического воспаления[267].
В Университете Эмори доктор Эндрю Миллер[268]