Кит второй. Персонификация
Про мам и бабушек на лавочках. Эпигенетика
Нужно делать так, как нужно.
А как не нужно, делать не нужно!
Эпигенетика – точка пересечения ваших генов и окружающей среды. Может показаться, что загадочные буквы ДНК объясняют абсолютно все.
«…нам стал известен язык, на котором Господь создавал жизнь…»
Есть нечто более важное, чем «особенные» гены в последовательности ДНК, – то, как эти гены активируются. Ген, который «не включается», ничего не делает. И еще: факторы окружающей среды вызывают изменение «включаемости» и активности генов. И еще: последствия, вызванные воздействием факторов окружающей среды, могут наследоваться.
Изменения в окружающей среде, приводящие к биологическим последствиям, которые продолжаются долгое время даже после того, как вызвавшее их событие минуло, – это эпигенетические факторы. «Эпи» переводится как «на», «над», «сверх» и «после». Эпигенетика – точка пересечения ваших генов и окружающей среды.
На молекулярном уровне это происходит следующим образом: ДНК является отправной точкой, но к ней могут добавляться маленькие группы химических соединений. Ни одно из подобных событий не ведет к структурным нарушениям в составе ДНК, т. е. изменениям базового генетического кода, но… Присоединение химических групп может вызвать изменение активности (экспрессии) соседствующих генов. Это влечет за собой изменения функции клеток и является эпигенетическим результатом.
Очень наглядно эпигенетический ландшафт проиллюстрировал Конрад Уоддингтон, ученый с исключительно широкими научными интересами (рис. 2).
Рис. 2. Ландшафт Уоддингтона
Как видите, на вершине холма располагается шарик. Это первичная клетка. Начиная скатываться, шарик может направиться по любому из нескольких желобов, ведущих к подножию холма. Его путь отражает вероятности судьбы как отдельных клеток, так и нашей жизни при воздействии всевозможных факторов, представленных в виде холмов и желобов. Мы наглядно понимаем, что закатить шарик наверх гораздо труднее, чем отправить его сверху вниз по нужному, самостоятельно просчитанному маршруту.
Так, совершенно одинаковые однояйцовые близнецы обладают совершенно идентичным генетическим кодом. Помня об этом, мы не слишком удивляемся тому, что шансы заболеть одинаковым недугом у них весьма высоки. Но почему же они далеко не равны 100 %?
Наши бабушки, родившиеся до революции, в силу относительно спокойного течения беременности матерей и натурального питания детей в первые годы жизни, несмотря на тяжелые исторические испытания, обладали гораздо большим уровнем здоровья (совокупность генетических, физиологических, иммунологических, нервно-психологических и других параметров), чем наши матери. Жизнь матерей, родившихся в 20–40-х годах, до и после рождения сопровождалась голодом и страхом. Поэтому подружки моей бабушки в 80 лет возились с внуками и сидели на лавочках, а подружки мамы в 75 не выходят из дома в силу болезни.
Все мы рождаемся с определенным набором генов, однако под воздействием различных факторов экспрессия генов может быть изменена.
Это похоже на игру в монетку: орел – выиграли, решка – проиграли. Причем не только мы, но и наши дети. Так почему? Объяснение легко найти на рисунке Уоддингтона: даже если старт одинаков, финиш зависит от превратностей пути.
• Если два генетически идентичных человека оказываются не идентичными по каким-то средовым причинам, это эпигенетика;
• если события среды приводят к биологическим последствиям, которые продолжаются, даже если это событие минуло, это эпигенетика;
• если ваш образ жизни не соответствует вашим генетическим особенностям – это тоже эпигенетика.
Все мы рождаемся в определенной генетической комплектации, но имеем «переключатели», от которых и зависит наше все. Факторы окружающей среды – питание, физические нагрузки, воздух, физический и эмоциональный стресс – «переключатели» активируют. Генная экспрессия зависит от того, что происходит вокруг вас, начиная от питания в младенчестве материнским молоком и заканчивая количеством браков и разводов.
Эпигенетика – это способ регуляции «включения» (экспрессии) генов без изменения их первичной структуры, совершенно новая дисциплина, в настоящее время производящая революцию в биологии.
С современных позиций при рассмотрении индивидуальных молекулярно-генетических основ здоровья генетическую систему следует обязательно дополнять эпигенетической системой, ответственной за включение или выключение генов в ответ на различные воздействия.
Таблица 10
Как видите, если воздействия эпигенетических факторов на человека, у которого отсутствует соответствующий генетический полиморфизм (устойчивый генотип), нет, то риск развития заболевания низок. Если же эпигенетический фактор действует на человека, имеющего полиморфизм, то риск не только появляется, но становится существенно выше.
Генетика заряжает ружье, но именно события среды нажимают на курок.
Таблица 11
Как бы неумолимы и неуклонны ни были гены в своем шествии сквозь поколения, природа их эффектов ни в коей мере не является неумолимой и неуклонной.
Если я имею вариантный ген А, то я в любом случае передам этот ген своим детям, и этого не предотвратить. Но будут ли мои дети показывать какой-либо признак, связанный с обладанием гена А, зависит от воспитания, рациона, образования или от того, какими еще генами они будут обладать.
Здоровье человека есть результат взаимодействия генов с внешней средой. Наличие полиморфизмов (вариантных генов) – это не неизбежность, а вероятность, которой можно и нужно избежать.
У вас не разовьется болезнь сердца, или диабет, или рак только потому, что в вашем генетическом коде имеется «не тот» ген. Чтобы это случилось, требуется, чтобы вы «подтолкнули телегу», применив в качестве рычага факторы среды.
…генетическая предрасположенность к развитию тех или иных функциональных нарушений и заболеваний ни в коей мере не означает, что данные патологические состояния у вас обязательно разовьются.
В настоящее время возрастные изменения не рассматриваются как пассивное накопление ошибок. Намечается переход к представлениям о регуляторных эпигенетических изменениях, влияющих на активность (экспрессию) генов. Эпигенетические процессы не являются спонтанными, поскольку повторяются от человека к человеку и зачастую предшествуют возрастным проявлениям нарушения функций. Так, курение всегда повышает риск рака мочевого пузыря у лиц, имеющих полиморфный ген системы биотрансформации NAT2.
Генетическая предрасположенность – не приговор, а скорее, наоборот, основание для проведения определенно направленных оптимальных профилактических мероприятий, чтобы ликвидировать или предупредить развитие заболеваний, тем самым минимизировав индивидуальные риски ускоренного старения.
Зная генетические особенности организма, можно применять оптимальную стратегию сохранения здоровья и индивидуальной профилактики, меняя или исключая эпигенетические факторы. Спектр «работающих» и «неработающих» генов в различных условиях может меняться на протяжении всей индивидуальной жизни. Вследствие нарушения скорости и последовательности включения генов могут наступать и возрастные модификации в функциях и биохимических процессах в клетках.
Генетика не является проклятием. Болезни, связанные с возрастом, можно предотвратить, персонифицировав медицину и создавая адресные профилактические программы с учетом глубокого анализа предшествующих жизненных, экологических, стрессовых, пищевых и других факторов риска, тем самым минимизировав индивидуальные риски ускоренного старения.
О том, что и кому можно пить. Геногеография
Каждый нуждается в том, чтобы ему время от времени рассказывали хорошую историю.
Анализ распространенности генных болезней в разных популяциях и в разных регионах дал начало новому направлению, геногеографии – науке, изучающей географию распространенности различных генетических маркеров.
В рамках конгрессов по медицине активного долголетия проходят выставки, на которых в том числе представлены зарубежные лаборатории, предлагающие услуги генетического тестирования.
С одной стороны, это хорошо, так как любая конкуренция помогает контролировать цены. Но с другой стороны, на базе генетических данных какой популяционной группы или какого народа делаются заключения? Для нашей многонациональной страны такой вопрос крайне актуален.
Частота встречаемости измененного гена, связанного с риском развития мультифакториального заболевания, у разных народов может быть примерно одинакова, но их вклад в возникновение и развитие заболевания может быть разным. Так же как и группы генов, связанные с развитием одного и того же мультифакториального заболевания, у разных народов могут быть разными. В приложении к популяции вклад наследственных факторов традиционно оценивается величиной генетического груза, т. е. многочисленных мультифакторных заболеваний с выраженной наследственной предрасположенностью.
Если не обращаться к заболеваниям, то географическую гензависимость можно удачно разглядеть на примере алкоголя и молока. Способность употреблять большие объемы спиртного во многом зависит от работы гена, кодирующего синтез алкогольдегидрогеназы, – как это работает, мы уже знаем. У многих людей есть врожденная способность при необходимости быстро наращивать производство этого фермента – результат тяжелой многовековой практики народа. Способность к потреблению спиртных напитков была эволюционно прогрессивной, поскольку спирт убивал микробы, вызывавшие опустошительные эпидемии дизентерии и других желудочно-кишечных инфекций у средневековых земледельцев.
«Не пейте сырую воду», – предупредят вас в любом туристическом агентстве перед поездкой в тропические страны. Помимо бутилированной воды, безопасными напитками являются кипяченая вода и спиртные напитки. До XVIII столетия включительно богатые европейцы пили только вино, пиво, кофе и чай. Употребление любых других напитков было чревато опасностью кишечных инфекций. Опасность прошла, но привычка осталась.
Болезни, связанные с возрастом, можно предотвратить, персонифицировав медицину и создавая адресные профилактические программы с учетом национальных особенностей.
Однако скотоводы и кочевники не выращивали растения, пригодные для ферментации, и не нуждались в стерилизации напитков, так как жили обособленно и поблизости от чистых природных источников. Неудивительно, что коренные жители Австралии и Америки оказались столь восприимчивы к алкоголизму. У них нет ферментов для быстрого расщепления этанола.
Подобную эволюцию пережил другой ген, ответственный за синтез лактазы. Этот фермент необходим для расщепления молочного сахара.
Мы все рождаемся с геном, который активно работает, пока мы маленькие. Но у большинства людей и всех остальных млекопитающих этот ген выключается по мере взросления. Это объясняется тем, что млекопитающие употребляют молоко только во младенчестве. В дальнейшем нет смысла тратить энергию на синтез ненужного фермента.
Но несколько тысяч лет назад древние люди научились получать молоко от домашних животных и стали родоначальниками молочной диеты. Вкусное и полезное для детей молоко оказалось трудным для переваривания взрослыми ввиду отсутствия лактазы. Один из способов превращения молока в диетическую пищу состоял в том, чтобы дать бактериям съесть всю лактозу, оставив остальные питательные вещества человеку. Так появился сыр, содержащий мало лактозы и одинаково хорошо усвояемый как детьми, так и взрослыми.
Случайно в результате мутации в одном из регуляторных генов, чей продукт выключал ген лактазы, фермент стал синтезироваться на протяжении всей жизни. К радости изготовителей кукурузных и пшеничных хлопьев, которые подают к завтраку с молоком, большинство европейцев (но не все!) унаследовали эту мутацию. Примерно 70 % европейцев легко усваивают молоко, особенно ирландцы, чехи и испанцы – их предки пасли овец, коров или коз. Эти народы являются чемпионами в потреблении молока на душу населения. Тогда как в отдельных частях Африки, Восточной и Центральной Азии только 30 % населения имеют необходимый фермент. Частота мутаций может существенно меняться даже в смежных районах.
Это очень интересно, но не настолько важно, как, например, этнические особенности генов системы детоксикации, измененные формы которых связаны с рисками новообразований.
Ген системы биотрансформации и детоксикации, именуемый CYP1А1, известен как ген, который активируется под действием дыма сигарет. Генетически измененная форма этого фермента связана с повышенным риском рака легких у курильщиков, а также с другими патологиями, вызванными действием табака. Существуют значительные этнические различия в полиморфных проявлениях этого гена у европейцев, японцев и некоторых кавказских народов.
Вкусное и полезное для детей молоко оказалось трудным для переваривания взрослыми ввиду отсутствия лактазы. Один из способов превращения молока в диетическую пищу состоял в том, чтобы дать бактериям съесть всю лактозу, оставив остальные питательные вещества человеку. Так появился сыр, содержащий мало лактозы и одинаково хорошо усвояемый как детьми, так и взрослыми.
Ген системы биотрансформации GSTT1 отвечает за детоксикацию, которая происходит за счет связывания многих индустриальных токсинов. На клиническом уровне полиморфные эффекты этого гена выражаются в повышении чувствительности к большинству видов рака, вызванных внешней средой. Частота встречаемости этой особенности колеблется около 20 % у народов Центральной Европы и до 80 % у дальневосточных азиатов и может модифицироваться как под влиянием факторов внешней среды и образа жизни, так и под влиянием некоторых генетических особенностей, присущих популяционной группе.
Образ жизни народа создавал эволюционное генетическое разнообразие, определяющее разнообразие фенотипическое. В нашей многонациональной стране эмпирический характер профилактических мероприятий невозможен: рекомендации придерживаться средиземноморской диеты, данные узбеку или эскимосу, не приведут ни к чему хорошему.
Болезни, связанные с возрастом, можно предотвратить, персонифицировав медицину и создавая адресные профилактические программы с учетом национальных особенностей, тем самым минимизировав индивидуальные факторы риска.
Кому больше повезло: женщинам или мужчинам. Возрастные отличия генной экспрессии
На самом деле обо всем можно сочинить песню.
У женских особей человека, млекопитающих и большинства насекомых репродуктивные половые клетки – гаметы – несут одинаковые половые хромосомы, т. е. являются гомогаметными. У человека яйцеклетки женщины содержат Х-хромосому, в отличие от мужских гамет – сперматозоидов, которые могут содержать как Х-, так и Y-хромосому – гетерогаметный пол. У птиц, пресмыкающихся и бабочек, наоборот, гомогаметный пол – мужской.
Женщинам повезло: у большинства видов животных гомогаметный пол живет дольше гетерогаметного. Помимо сложногенетических теорий происходящего, существует предположение, что у позвоночных животных самки, которые принимают непосредственное участие в выхаживании потомства, живут дольше. Эта особенность получила название «эффект бабушки».
У мужчин генетическая вариабельность играет более значимую роль в продолжительности жизни, чем у женщин. Это соответствует и демографическим данным. У женщин, видимо, более значимую роль играют эпигенетические факторы.
Широко и нахально трактуя результаты исследований, возможно предположить, что для мужчин эффективнее чего-то не делать, что-то не есть, что-то не пить, чтобы избежать реализации генетических рисков, а для женщин, наоборот, что-то делать, что-то есть и что-то пить. Для мужчин важно не переборщить с физическими нагрузками, а для женщин – все же начать посещать спортивный зал.
Анализ изменения функций при старении (плодовитости, подвижности, памяти) демонстрирует, что различные органы и ткани подвергаются возраст-зависимым нарушениям с разной скоростью. Кроме того, даже генетически сходные или идентичные люди могут иметь различные траектории продолжительности жизни.
Гендерные различия с возрастом не меняются – вот уж повезло так повезло. Меняется активность генов, и это проблема.
Человеку после рождения требуется два с половиной десятка лет, чтобы приобрести зрелые формы и функции, после чего разнообразные метаболические процессы вступают в длительную фазу угасания. Согласно многочисленным исследованиям геномики старения, было обнаружено, что основным механизмом является снижение активности (экспрессии) генов после 35 лет.
Согласно генно-регуляторной гипотезе, первичные механизмы возрастных изменений связаны с изменением регуляции активности генов, их экспрессии и репрессии. Активность некоторых генов с возрастом изменяется в два раза и более.
Анализ возрастных изменений демонстрирует, что различные органы и ткани подвергаются возраст-зависимым изменениям с разной скоростью. Так, около половины генов, экспрессия которых снижается с возрастом, связаны с половой функцией и репродукцией. Снижается транскрипция (биосинтез молекул РНК; первый этап реализации генетической информации в клетке) ряда генов, которые контролируют превращения глюкозы и других сахаров. Снижается транскрипция генов, расщепляющих спирты – алкогольдегидрогеназы. Репрессируются гены энергетического звена: цикла Кребса, а также АТФ-зависимого транспорта, что приводит к снижению физиологической активности нейронов и мышц. Репрессируется ряд генов биосинтеза и деградации белка, в результате чего снижаются функции белкового обмена и стресс-ответа.
Сотни генов испытывают возраст-зависимое подавление или сверхактивацию, но далеко не все гены являются генами предрасположенности. Это верно как в общегенетическом хоре, так и в каждом конкретном соло-случае.
В первом это означает, что не все гены, составляющие геном, ответственны за развитие заболеваний – им приходится выполнять массу другой важной работы.
Во втором – то, что каждый человек является обладателем своего собственного уникального набора генов, время и скорость изменений которых в пределах определенного возрастного интервала сугубо индивидуальны.
Поэтому, хотя разработка рекомендаций по базовым генетическим исследованиям, наиболее оправданным для определенного возрастного интервала, возможна, стандартизация исключена в силу уникальности каждого.
Составление генетического паспорта представляется вполне оправданным именно в молодом и раннем зрелом возрасте. Но стоимость таких исследований на сегодняшний день довольно высока, поэтому возможно использование целевых программ, адаптированных к конкретному случаю.
Программы генетического тестирования в современной профилактической медицине формируются индивидуально, исходя из подробного анализа образа жизни, семейной и медицинской истории конкретного человека.
Безусловно, генетический паспорт, т. е. широкая программа генетических исследований, максимальным образом реализует современные возможности, связанные с индивидуальной профилактикой. Принимая во внимание значение этих данных для формирования оптимальных пищевых привычек и адекватности физических и стрессовых нагрузок, составление генетического паспорта представляется вполне оправданным именно в молодом и раннем зрелом возрасте. Но стоимость таких исследований на сегодняшний день высока, поэтому возможно использование целевых программ, адаптированных к конкретному случаю.
Болезни, связанные с возрастом, можно предотвратить, персонифицировав медицину и создавая адресные программы профилактики и коррекции с учетом генетических особенностей, возраста, пола, семейной, жизненной и медицинской истории и степени реализации генетических и иных рисков, тем самым минимизировав индивидуальные риски ускоренного старения.
А теперь самое важное:
• стало понятно, что ДНК – это не телефонная компания, что хромосомы различаются совсем не по цвету, что полиморфизм – это не болезнь, передающаяся половым путем, и что для развития заболевания только генетических особенностей недостаточно;
• все живые организмы – открытые системы. Они постоянно контактируют с внешней средой и, по сути, являются результатом взаимодействия их геномов с внешним миром;
• современная профилактическая антивозрастная медицина требует вовлечения огромных массивов данных, касающихся одного конкретного человека. Без всестороннего анализа генетических, средовых, этнических, возрастных и других особенностей индивидуализация методов диагностики, профилактики и лечения невозможно;
• знание генетического «портрета» помогает понять иерархию проблем – какие процессы, органы и системы нуждаются в генной регуляции/стимуляции в каждом конкретном случае.