Почему мы стареем
За последнее столетие появились десятки теорий, претендующих на то, чтобы объяснить, почему мы стареем и умираем. И многие из них сгибаются под тяжестью противоречащих друг другу свидетельств. Теория скорости метаболизма[27], теория повреждения ДНК при старении, свободнорадикальная митохондриальная теория[28], теория катастрофы из-за клеточного мусора[29] ходила шутка, что теорий старения больше, чем ученых, которые над ними работают. Что, учитывая размеры поля исследований в прошлом, было не так уж далеко от истины. Одна особенно восхитительная теория старения состоит в том, что всем животным отпущено фиксированное число ударов сердца в течение жизни. Мышиные сердца бьются с невероятной скоростью 500 раз в минуту, а галапагосских черепах – почти в 100 раз медленнее, всего шесть. Может ли быть совпадением, что галапагосские черепахи живут 175 лет, почти в 100 раз дольше, чем мыши, двухлетняя жизнь которых кажется жалкой подачкой? Если вы соберете данные, исследуя большое количество различных видов, то обнаружите поразительную закономерность: частота сердечных сокращений за всю жизнь удивительно постоянна у животных от крыс и мышей до слонов и китов. Каждый из нас получает примерно по одному миллиарду ударов, а потом мы умираем.
Теория, по-видимому, работает как внутри видов, так и между ними: врачи знают, что пациенты с более высокой частотой сердечных сокращений в состоянии покоя подвергаются повышенному риску смерти. Частота сердечных сокращений в состоянии покоя 100 ударов в минуту удваивает годовой риск смерти по сравнению с теми людьми, чьи сердца бьются со скоростью 60 ударов в минуту. Может быть, это потому, что они расходуют отведенный им лимит с неподобающей поспешностью?
Хотя эта идея интригует, она, вероятно, имеет ограниченную практическую ценность. Начнем с того, что отношения между разными животными не такие тесные, как предполагают заголовки. Я уверен, что некоторые из вас провели математические расчеты для мыши и черепахи, и результат приближается к полумиллиарду ударов. А люди – крупные существа, стоящие обособленно от других, с примерно тремя миллиардами ударов сердца за всю жизнь. Это также может быть просто совпадением – мы уже видели, что более крупные животные живут дольше. И, как известно, существует связь между размером тела и частотой сердечных сокращений, так что, возможно, масса является здесь причинным фактором. Наконец, неясно, как и действительно ли это приведет к изобретению лечения. Хотя есть лекарства для снижения частоты сердечных сокращений, они, возможно, будут лечить симптом заболеваний или восполнять отсутствие физической подготовки, которые приводят к высокой частоте сердечных сокращений, а не причину. И очевидно, что есть нижний предел. Мы могли бы представить себе использование лекарств для перемещения пациента с уровня в 80 до 60 ударов в минуту, но должен наступить момент, когда сердце просто не будет биться достаточно быстро, чтобы снабжать организм кровью. (Кстати, лучшее лечение высокого сердечного ритма в состоянии покоя – это почти наверняка увеличение количества физических упражнений.)
Биогеронтологи, врачи и все остальные действительно хотят понять глубинные причины старения – клеточные и молекулярные изменения, которые лежат в основе последствий для таких органов, как сердце. Благодаря способности вмешиваться в процесс старения как генетически, так и с помощью питания, а также передовой молекулярной биологии, позволяющей выявлять возникающие изменения, современная биогеронтология получила возможность изучать процесс старения гораздо более подробно, чем подсчет ударов сердца. За последние два десятилетия ученые обнаружили изменения, которые происходят в организме с возрастом, и начали собирать воедино целостную картину того, как они связаны с болезнями и дисфункциями, сопровождающими этот процесс. Исследователи делают это не только из чисто научного интереса, но и потому, что болезни, которые ближе к первопричинам, лучше поддаются лечению. Замедление сердечного ритма до нуля, чтобы остановить старение, не имеет смысла, но идея о том, что устранение первопричины старения может улучшить здоровье, вполне логична.
Это новое понимание глубинных причин старения показало нам, что, как и предсказывали эволюционные теории, которые мы рассмотрели в главе 2, старение – это не один процесс, но и не тысячи. Теперь мы знаем достаточно, чтобы попытаться классифицировать изменения, связанные со старением, по категориям. Но самое удивительное, что их достаточно мало, чтобы мы могли надеяться не только объяснить, что движет процессом старения, но и потенциально предложить методы лечения для его устранения.
Геномнаянестабильность, она же – повреждение ДНК, – главная из известных на сегодня причин старения.
Было предпринято несколько попыток систематической классификации теорий старения, но две современные теории выделяются тем, что не только обеспечивают четкую систему, но и явно направляют нас в сторону разработки методов лечения старения. Первая, первоначально опубликованная в 2002 году и смело озаглавленная «Стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (Strategies for Engineered Negligible Senescence, SENS), была разработана биогеронтологом Обри ди Греем. В своей нынешней форме SENS выделяет семь различий между старыми и молодыми телами, которые, по мнению ди Грея, являются фундаментальными причинами старения. Справедливо будет сказать, что теория была и остается спорной. Поскольку ученый был мотивирован именно лечением старения, его «семь смертельных вещей» – это типы возрастных «повреждений», сгруппированных определенным образом, потому что он предусматривает тип лечения для борьбы с каждым из них. Если бы мы могли ударить по всем им сразу, утверждает он, то можно было бы отложить старение на достаточно долгий период, чтобы выиграть время для разработки следующей версии SENS, и так далее. Вот почему он называет их стратегиями достижения пренебрежимого старения. Если бы нам это удалось, говорит ди Грей, мы могли бы рассчитывать на продолжительность жизни в тысячу с лишним лет. Это утверждение по понятным причинам вызвало удивление среди ученых. Некоторые из предложенных методов лечения были странными, и даже наиболее правдоподобные из них были спорными, потому что в то время ни один из них не существовал, не говоря уже о том, чтобы показать свою эффективность. Но идея группирования возрастных изменений таким образом является хорошим способом построить основу для их лечения.
Вторая теория, опубликованная в 2013 году, известна как «Признаки старения» (The Hallmarks of Aging)[30] и перечисляет девять изменений, которые соответствуют трем критериям. Во-первых, они должны усиливаться с возрастом: если этого не происходит, как они могут вызывать старение? Во-вторых, ускорение развития признака должно ускорить старение. И, в-третьих, замедление развития признака должно замедлить старение. Последние два критерия являются попыткой отделить вещи, просто связанные со старением, от тех, что на самом деле способствуют ему. Наконец, эти признаки также сопровождаются предлагаемыми вмешательствами, которые могут замедлить или обратить вспять их прогрессирование, тем самым замедляя или обращая вспять этот аспект старения и, как мы надеемся, тормозя этот процесс в целом.
У этих двух классификаций много общего. Девять признаков и семь категорий SENS существенно пересекаются – например, то, что ди Грей называет «повреждением ДНК», пересекается с «геномной нестабильностью» (геном – это название всей нашей ДНК) в «Признаках», что является похожим, хотя и более широким, понятием. Они также согласны с тем, что между причинами старения и болезнями нет однозначного соответствия. Большинство последствий старения, будь то рак, деменция или седеющие волосы, не могут быть связаны с одним основным биологическим фактором, а возникают как следствие нескольких, действующих одновременно и взаимодействующих друг с другом. Поэтому, когда мы будем рассматривать их в этой главе и в остальной части книги, я постараюсь связать болезни и симптомы с отдельными причинами старения, но все не всегда будет четко укладываться в одну категорию.
Болезни не всегда являются ответственностью одного протекающего процесса, и иногда мы вообще не знаем точно, что лежит в основе конкретной возрастной проблемы. Может оказаться, что некоторые труднообъяснимые проблемы устраняются случайно, когда мы облегчаем какой-то процесс старения, или они могут осветить новые фундаментальные причины старения, которые мы упустили. По мере того как наука все больше узнает о процессе старения, мы вполне можем добавить к этому списку еще больше явлений, но пока нам есть, во что вцепиться зубами.
Процесс воздействия на эти признаки, как мы надеемся, не только имеет прямое медицинское применение, но и является одним из лучших способов углубить понимание старения. Если мы уничтожим один из них и обнаружим, что он не имеет большого значения для продолжительности жизни, то, возможно, это не первопричина, или, вероятно, что-то еще убьет нас, прежде чем у нас появится шанс. Если мы исправим что-то и вместе с этим будет скорректирован другой элемент, то это прояснит связи между этими явлениями.
Первый шаг состоит в том, чтобы поговорить, каковы эти основные особенности старения. Я сгруппировал их в десять категорий, которые тоже буду называть «отличительными признаками» процесса старения. Они очень похожи на «Признаки» 2013 года (я добавил два в список и сгруппировал два вместе, то есть у меня есть еще один объединенный признак) и следуют тем же правилам: процессы усиливаются с возрастом, при их усилении портится здоровье, а их замедление укрепляет его.
Давайте рассмотрим их, начав с самой фундаментальной молекулы жизни.
1. Проблемы в двойной спирали: повреждение ДНК и мутации
Внутри большинства клеток тела скручены два метра ДНК, инструкции из шести миллиардов молекулярных букв – A, T, C и G, известных как основания, – которая содержит всю информацию, необходимую для построения клеток. Невероятно, но, несмотря на двухметровую длину, она втиснута в ядро диаметром всего в несколько миллионных долей метра. Двойная спираль ДНК – самая известная молекулярная структура в мире. Она украшает все, от учебников по биологии до логотипов компаний, служа визуальным сокращением для «науки». Но платоновский идеал ДНК, пара изящных переплетенных спиралей, чистый, нетронутый носитель генетической информации, опровергает хаос, в котором она находится внутри наших тел.
Плотно уложенная в ядро, теснясь со всеми видами других молекул, ДНК находится под постоянным химическим воздействием, способным повредить ее структуру или внести опечатки в генетические инструкции. Существует множество способов повреждения ДНК. Возможно, наиболее очевидным является внешнее воздействие. Токсины и канцерогены (название, данное всему, что вызывает рак) из пищи, сигаретного дыма или вредных химических веществ могут проникать в ядро и сеять хаос. Ультрафиолет из солнечного света и излучение, такое как рентгеновские лучи или естественная радиация[31], могут изменить ДНК или даже сломать ее пополам. Однако больше всего ущерба наносит само тело путем химических побочных эффектов нормального обмена веществ, совокупности процессов, посредством которых пища превращается в энергию. Подсчитано, что генетический код каждой клетки вашего тела ежедневно подвергается до 100 000 атак.
Кроме того, каждый раз, когда клетка делится, весь этот генетический код должен быть продублирован. Благодаря непостижимому количеству клеток в теле и быстрой скорости их деления, за свою жизнь вы произведете пару световых лет ДНК – достаточно, чтобы протянуться на полпути к ближайшей звезде – в виде десяти квадриллионов почти совершенных копий двухметрового личного генома. Даже самые высокоточные системы копирования и коррекции, которые может изобрести природа, будут время от времени ошибаться, учитывая эту специфику работы.
Большинство форм повреждения ДНК обратимы, потому что клетка может сказать, что что-то выглядит неправильно, и исправить это. Например, может возникнуть молекула, прилипшая к ДНК, когда этого не должно быть, и тогда молекулярный механизм клетки отрубает ее. Возможно, более тревожная вещь, которая может произойти с ДНК, заключается в том, что процесс восстановления может пойти не по правилам, вызывая мутацию. Мутации модифицируют информацию, несомую ДНК, меняя составляющий ее код таким образом, что он становится неотличим от любого другого фрагмента ДНК. Учитывая четыре молекулярные буквы, из которых состоит ДНК, короткий фрагмент кода может читаться, к примеру, GACGT. После мутации он может вместо этого превратиться в GATGT, но клетка никак не может «заметить», что что-то не так. Это означает, что мутации могут сохраняться бесконечно долго, даже если изменение кода потенциально вредно для клетки.
Самое печально известное последствие нарастающего количества мутаций – это, конечно, рак. Чтобы произошло неправильное сочетание изменений в ДНК, требуется всего одна клетка. И результатом может быть неограниченная способность к размножению, которая может позволить ей вырасти в опухоль и в итоге стать смертельной. Однако мы также думаем, что изменения в ДНК клеток, которые не приводят к превращению в опухоль, тоже могут вызвать проблемы. Из-за опечаток в клеточных инструкциях клетки ведут себя не так, как должны. Поэтому мутировавшие клетки могут со временем начать работать с нарушениями, или это может привести к тому, что они станут более функциональными такими способами, которые действуют в ущерб организму в целом, участвуя в так называемых клональных экспансиях, о них мы подробнее поговорим в Главе 7.
Одним из доказательств важности повреждения ДНК и мутаций является то, что люди, которые успешно вылечиваются от рака в молодости, часто ускоренно стареют. Трагическая и недооцененная тень, отбрасываемая невероятными успехами в борьбе с детским раком, – это взрослая жизнь с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, высокого артериального давления, инсульта, деменции, артрита и даже более высокой вероятностью последующего рака, конечным результатом которого является сокращение продолжительности жизни примерно на десятилетие. Считается, что это происходит потому, что многие методы лечения рака работают, повреждая ДНК. Хотя химиотерапевтические препараты тщательно разрабатываются и рентгеновские лучи лучевой терапии точно направлены, чтобы гарантировать, что опухоль понесет основной урон, другие ткани также неизбежно страдают от этих методов лечения. Эффект весьма специфичен: женщины, прошедшие лучевую терапию из-за рака левой молочной железы, а не правой, как правило, страдают от более тяжелых сердечных заболеваний, потому что в этих ситуациях случайная доза облучения сердца неизбежно выше. Это говорит о том, что повреждение ДНК и мутации могут непосредственно ускорить старение сердца, и вовлекает эти изменения в более широкий процесс старения.
2. Укороченные теломеры
Если вы что-то и знаете о биологии старения, так это то, что она имеет какое-то отношение к теломерам. Это так, но их история немного сложнее, чем то, как ее часто преподносят.
История теломер начинается обманчиво просто. Наша ДНК разделена на 46 отрезков, известных как хромосомы (мы получаем по 23 от каждого родителя). Теломеры – это защитные колпачки на хромосомах, и их цель – решить две довольно нелепые эволюционные проблемы. Во-первых, они не дают хромосомам, машущим концами, ошибиться, приняв чрезмерно энергичные механизмы репарации ДНК за разрозненные фрагменты сломанной ДНК, и склеивают их вместе, создавая случайные хромосомные спагетти.
Во-вторых, что еще более абсурдно, механизм репликации не может копировать весь путь до конца молекулы ДНК. Вы можете представить себе это в образе строителя, который продвигается по верху длинной стены, укладывая кирпич за кирпичом. Но, поскольку строитель должен где-то стоять, он не может положить последние кирпичи в самом конце, так что ему нужно положить их себе под ноги. Из-за этого каждый раз, когда клетка делится, с конца хромосомы теряется небольшое количество ДНК. Было бы недопустимо терять важную генетическую информацию каждый раз, когда клетка делится. Гены в конце хромосом просто исчезли бы, бесцеремонно отрезанные во время репликации. Теломеры – это ответ эволюции. Просто сделайте код в конце хромосом чем-то тривиальным, и его потеря не будет трагедией для клетки. Таким образом, теломеры состоят из сотен или тысяч повторов шестибуквенной последовательности, TTAGGG, TTAGGG, TTAGGG, насколько можно видеть. Часть теломер теряется, когда ДНК дублируется во время деления клетки, но ничего страшного не происходит.
От вашего внимания не ускользнуло, что теломеры – это какая-то временная отсрочка решения этой проблемы. Потеря кусочка ДНК каждый раз, когда клетка делится, не является проблемой, когда у вас длинные, молодые теломеры. Но поскольку клетки делятся многократно, а длина теломер уменьшается, мы становимся слишком близки к усечению ДНК, что на самом деле опасно. В результате, когда теломеры становятся критически короткими, они посылают тревожные сигналы, которые останавливают деление клетки. После слишком большого количества делений клетка либо совершает самоубийство с помощью процесса, известного как апоптоз, либо остается живой, но прекращает деление и переходит в состояние, известное как старение (к нему мы вскоре вернемся – стареющие клетки являются еще одним признаком старения).
Теломерынеобходимы организму, чтобы на время отсрочить неизбежное – накопление ошибок при репликации ДНК в момент деления клеток.
Каждый раз, когда клетка делится, теряется около сотни оснований ДНК. Деление клеток является неотъемлемой частью жизни многих тканей. Например, кожа постоянно теряет мертвые клетки из внешних слоев, а новые делятся заново, чтобы заменить их каждые несколько недель. Поэтому теломеры имеют тенденцию укорачиваться по мере того, как мы взрослеем. Длина теломер часто измеряется в лейкоцитах, просто потому, что взятие образца крови – это простая процедура. Свежий лейкоцит у новорожденного ребенка может иметь теломеры длиной 10 000 оснований (таким образом, около 1700 TTAGGG). К тому времени когда вам будет за тридцать, этот показатель упадет до 7500 оснований, а к семидесяти годам средняя длина теломер может быть меньше 5000 оснований. Этот процесс известен как истирание теломер.
Короткие теломеры встречаются наряду со многими болезнями и дисфункциями старения. Они связаны с диабетом, болезнями сердца, некоторыми видами рака, снижением иммунной функции и проблемами с легкими. Теломеры также вовлечены в довольно поверхностный феномен появления с возрастом седины. Стволовые клетки в волосяных фолликулах ответственны за продуцирование меланоцитов, клеток, производящих пигмент меланин, присутствие которого в различных количествах может сделать волосы любыми – от светлых до черных. Когда теломеры стволовых клеток становятся слишком короткими, это означает, что больше меланоцитов не может быть произведено, и волосы возвращаются к своему «естественному» цвету – чисто белому.
Короткие теломеры также негативно влияют на риск смерти в целом. Исследование, проведенное на однополых близнецах, показало, что близнецы с более короткими теломерами чаще умирают первыми. Самая большая на сегодняшний день база данных о длине теломер – исследование было проведено с участием 64 637 датчан – показала, что у испытуемых с самыми длинными теломерами риск смерти был на 40 % ниже, чем у людей с самыми плохими показателями, даже после того, как были приняты во внимание возраст и другие факторы, влияющие на здоровье.
Наконец, наши клетки следят за теломерами по причинам, отличным от их сокращающейся длины. Теломеры необычайно восприимчивы к повреждению ДНК, и есть новые доказательства того, что они выполняют функцию своего рода канарейки в угольной шахте[32] для остальной части генома. Если теломеры какой-то клетки получили тяжелые повреждения, это указывает на то, что остальная часть ДНК тоже может быть в плачевном состоянии. Подобно критически коротким теломерам, поврежденные теломеры могут сигнализировать клетке, что пришло время для апоптоза или запуска процесса старения. Это особенно актуально в таких органах, как сердце и мозг, в клетках которых, как мы думаем, ДНК не реплицируются[33] очень часто (или, возможно, вообще) в течение жизни. Это означает, что их теломеры не станут короче из-за деления клеток, но повреждение теломер, постепенно накапливающееся в течение всей жизни, может иметь аналогичные последствия.
Таким образом, благодаря своей длине и состоянию теломеры служат индикаторами здоровья и истории клетки, обеспечивая непрерывный отчет о том, хорошо ли стареет клетка. И, следовательно, они являются ключевыми факторами в том, как мы стареем.
3. Белковые проблемы: аутофагия, амилоиды и аддукты
Мы – это белок. Хотя ДНК часто, кажется, получает все внимание общественности, это всего лишь руководство по эксплуатации. Инструкции в ДНК определяют, как строить белки – молекулы, которые гораздо более разнообразны и сложны и выполняют большую часть работы.
Самая непосредственная ассоциация со словом «белок», вероятно, связана с информацией о питательных веществах на упаковках продуктов. Но представление белка в виде аморфного питательного вещества, такого же, как мешок сахара или кусок жира, оказывает этому рогу изобилия химических веществ огромную медвежью услугу. Белки – это самые разнообразные и сложные молекулы, которые мы знаем. Это наноботы природы, крошечные, неутомимые молекулярные машины, поддерживающие нашу жизнь. И они служат строительными лесами клеток и тел, структурными и механическими строительными блоками, которые сохраняют нашу целостность и позволяют нам двигаться.
У многих белков короткий срок годности. Отдельная молекула белка, усиленно работающая внутри клетки, обычно живет всего несколько дней. Это может звучать расточительно и похоже на очень короткую жизнь, но на самом деле это огромное преимущество, когда дело доходит до старения и телесной целостности. Именно потому, что они так важны, белки являются одноразовыми. Вместо того чтобы вкладывать ценные ресурсы в то, чтобы сделать их неразрушимыми или изобретать смехотворно сложные способы исправить тысячи молекул, в каждой из которых может возникнуть нарушение бесчисленными способами, эволюция решила, что обычно лучше всего просто выбросить сломанный белок и сделать новый. Наши клетки – мастера переработки: они измельчают старые или поврежденные белки на кусочки, которые затем могут быть повторно использованы в следующем раунде производства белков.
Один из ключевых процессов, участвующих в переработке белков, известен как аутофагия. Это слово буквально переводится с древнегреческого как «самоедство». Аутофагия – это способ, которым клетки избавляются от мусора: искореженных молекул и разрушенных клеточных компонентов, работающих неправильно, – и перерабатывают свои ингредиенты, чтобы сделать новые свежие версии себя. Важность этого процесса для функционирования клеток была подчеркнута Нобелевским комитетом в 2016 году, когда премию присудили японскому ученому Есинори Осуми за открытие сущности аутофагии.
Поврежденные клеточные компоненты, включая многие разрушенные белки, накапливаются с возрастом, что, вероятно, является как причиной, так и следствием снижения интенсивности аутофагии с возрастом. Уменьшение или полное отключение аутофагии в лаборатории может ускорить старение червей, мух и мышей. Мы также считаем, что это один из механизмов, лежащих в основе пищевого ограничения: в отсутствие аутофагии эта стратегия не продлевает жизнь, что предполагает, что именно аутофагия играет ключевую роль. Когда пищи мало, аутофагия высвобождает продукты, запертые в белках. Дополнительный бонус заключается в том, что она имеет тенденцию сначала работать именно с поврежденными элементами, избавляя клетки от дефектных белков и тем самым замедляя старение.
Мы также знаем, что возрастные заболевания могут быть вызваны проблемами с аутофагией. Один из примеров – болезнь Паркинсона, нейродегенеративное расстройство, которое заставляет людей терять контроль над движениями. Симптомы включают ригидность[34], тремор и трудности при ходьбе и, в крайних случаях, полную неспособность двигаться и более общие симптомы деменции, такие как когнитивные и эмоциональные нарушения. Пациенты с болезнью Паркинсона живут около десяти лет после постановки диагноза и в результате умирают от различных проблем, вызванных потерей контроля над мышцами.
Риск развития болезни Паркинсона повышается, если у вас есть мутация в гене GBA, который кодирует один из пищеварительных ферментов, участвующих в аутофагии. Болезнь Паркинсона сопровождается присутствием «телец Леви», скоплений белка, называемого альфа-синуклеином, токсичных для клеток мозга. Проблемная, липкая форма альфа-синуклеина обычно разрушается в процессе аутофагии, но даже небольшого нарушения, вызванного незначительной мутацией GBA, достаточно, чтобы замедлить его распад, повысить уровень и, таким образом, увеличить риск развития болезни Паркинсона. Нарушение аутофагии также связано с болезнями Альцгеймера и Гентингтона, артритом и проблемами с сердцем.
Нарушенияв механизме аутофагии, то есть самоубийства дефектных клеток, приводят к развитию болезней Паркинсона, Альцгеймера и Гентингтона.
Таким образом, снижение интенсивности аутофагии с возрастом, ее связь с возрастными заболеваниями и тот факт, что ее ослабление или отключение может вызвать заболевания и остановить меры по продлению жизни, свидетельствуют о том, что аутофагия (и рециркуляция[35] белка в целом) – важная часть процесса старения.
В белках функция следует за формой, и уникальная, сложная структура каждого белка позволяет ему мономаниакально[36] заниматься только одной очень специфической задачей. Способ, с помощью которого белки приобретают свои невероятно сложные, точные формы, называется фолдингом – это своего рода молекулярное оригами, что начинается с длинной цепи, изгибается и формирует ее во все, начиная от листов и спиралей до готовых молекулярных ключей, которые откроют только очень специфический замок, предоставленный другим белком.
К сожалению, из-за изысканной сложности фолдинга белка даже малейшая ошибка в этом процессе может привести к тому, что белок сформируется совершенно по-другому. Один особенно неприятный тип неправильно свернутого белка известен как амилоид. Эти неправильно сформированные молекулы могут группироваться вместе, склеиваясь липкими участками, обнаженными их неправильным складыванием. Если достаточное количество амилоидов соберется в одном месте, они могут образовывать структуры, известные как амилоидные бляшки, которые душат клетки и ткани.
Самые известные амилоиды и амилоидные бляшки связаны с болезнью Альцгеймера. «Амилоидная гипотеза» предполагает, что особый тип неправильно свернутого белка, называемый бета-амилоидом, является первопричиной болезни и что молекулярная и клеточная смерть, характеризующая более поздние стадии, приводится в движение заметными скоплениями бета-амилоида, которые развиваются в пространстве между клетками мозга. После десятилетий исследований и неудачных испытаний ряда препаратов, борющихся с амилоидами, чтобы помочь пациентам с болезнью Альцгеймера, такое понимание событий в настоящее время сомнительно, и амилоидная гипотеза подвергается все большей критике.
Однако болезнь Альцгеймера – далеко не единственное заболевание, в котором участвуют амилоиды. Альфасинуклеиновые скопления при болезни Паркинсона, с которыми мы только что познакомились, тоже являются амилоидами. И в настоящее время известны десятки патологий, где замешаны амилоиды, – от других заболеваний мозга до проблем с сердцем и диабета. Эти ассоциированные с болезнью амилоиды не встречаются ни в молодом, ни в более старшем здоровом мозге и кровеносных сосудах, поэтому в нашем антивозрастном арсенале, вероятно, должно быть какое-то антиамилоидное оружие.
Неправильное свертывание и превращение в амилоид – это один из вариантов возникновения нарушений в структуре белка. В других случаях бывает так, что белок был сконструирован правильно, хорошо свернут, но затем его структура была изменена. Во многих случаях такой модифицированный белок расщепляется и перерабатывается с помощью аутофагии. Однако некоторые клетки быстро не обновляются и не заменяются – они могут жить месяцами, годами, а иногда даже так долго, как мы, то есть сами белки могут стареть.
Одна из проблем жизни – это просто химия. Подпитка многих процессов, которые поддерживают жизнь в теле, для высвобождения энергии требует наличия химических веществ, таких как сахар из пищи, и кислород. Независимо от того, насколько правильный образ жизни вы ведете, этих высокореактивных молекул нельзя полностью избежать, и они представляют опасность для всего вокруг – не в последнюю очередь для белков. Сахара очень охотно склеиваются с белками в результате процесса, называемого гликированием, и кислород может делать то же самое в реакциях, известных как окисление. Подобные добавки к белкам в совокупности известны как аддукты.
Вы, вероятно, сталкиваетесь с гликированием каждый день – это одна из самых важных реакций в кулинарии, происходящих благодаря целому ряду белково-сахарных взаимодействий, известных как реакция Майяра. Реакция Майяра скрывается за корочкой хлеба, когда он выпекается в духовке, поверхностью жаренного на сковороде стейка и запахами, ароматами и темно-коричневым цветом жареного кофе. К сожалению, реакции, которые рождают многие из самых приятных вкусов в пище и напитках, вредны для вашего организма. После множества сложных промежуточных реакций последняя стадия химической связи между белками и сахарами известна как продвинутые конечные продукты гликирования, или КПГ (advanced glycation end product, AGE[37]). КПГ наряду с белками, поврежденными окислением, более или менее необратимо разрушаются. Поскольку структура белков так тесно связана с их функцией, ее изменение путем прилипания сбоку сахаров и кислорода может помешать им в работе или изменить способ взаимодействия с белками и клетками вокруг.
Это в основном проблема для белков, которые находятся вне клеток, и гликирование, КПГ или окисление могут влиять на различные белки по-разному. Коллаген, структурный белок с такими разнообразными функциями, как поддержание упругости кожи и прочности костей, может потерять свою силу и гибкость. Кристаллин, который входит в состав хрусталика глаза, также может стать более жестким, что затрудняет фокусировку на близлежащих объектах и означает, что почти всем в конечном итоге нужны очки, чтобы читать, а затем и для постоянного ношения. Модификации кристаллинов также могут влиять на прозрачность, оставляя глаза помутненными и в итоге вызывая возрастную катаракту. Вероятно, самые тяжелые последствия возникают из-за жесткости стенок кровеносных сосудов, отчасти из-за модифицированного коллагена и другого белка, называемого эластином. Это приводит к повышению артериального давления, которое увеличивает риск развития сердечной недостаточности, заболеваний почек и даже деменции.
Поскольку многие из рассмотренных нами модификаций сделаны из сахаров, их образование ускоряется, если в организме больше глюкозы. Это означает, что диабет может увеличить их количество и ухудшить последствия. Мы часто думаем о диабете как о болезни, характеризующейся высоким уровнем сахара в крови, но именно его последствия ответственны за более тяжелые побочные эффекты. У диабетиков значительно повышен риск сердечного приступа, инсульта и почечной недостаточности. Они страдают от повреждения нервов, которое может привести к потере чувствительности в ногах. В худшем случае это может даже сделать пациентов неспособными заметить сердечный приступ. Некоторые из этих симптомов вызваны гликированием белков, где концентрация сахара намного выше, чем обычно, а другие – реакцией клеток, которые эволюционно не приспособлены функционировать в такой сладкой среде.
В совокупности замедленная рециркуляция, слипание в виде амилоидов и накопление модификаций в сахарах и белках приводят к проблемам с белками, ответственными за многие нарушения, с которыми мы сталкиваемся с возрастом.
4. Эпигенетические изменения
Эпигенетика – это собирательный термин для биохимического зоопарка молекулярных украшений, разбросанных по ДНК внутри клеток. Это собственный химический код, который находится выше генетики (отсюда приставка «эпи», означающая «над»). Эпигенетика разгадывает кажущийся парадокс нашей биологии: клетки тела почти до смешного разнообразны, однако почти все они содержат одинаковую ДНК. Есть сотни различных типов клеток: кожи, мышц, мозга и пр. А еще эти клетки должны выполнять различные задачи в разное время, чтобы гарантировать, что они адекватно реагируют на сигналы тела, окружающей среды и т. д.
Если ДНК – это инструкция по построению клеток, то она особенно хорошо изучена, полна закладок, подчеркиваний и пометок, нацарапанных на полях. Эти эпигенетические примечания говорят клетке, что делать с ДНК, к которой она прикреплена. Например, читать конкретный ген, что будет использоваться в этой клетке в данный момент, или игнорировать целый раздел, потому что он никогда не понадобится.
Существуют десятки различных типов эпигенетических пометок, но мы сосредоточимся на одной из наиболее изученных в контексте старения: метилировании ДНК, что означает присоединение метильных групп, состоящих из углерода и трех атомов водорода, которые прилипают к ДНК. С 1980-х годов было известно, что метилирование ДНК имеет тенденцию к общему ухудшению с возрастом. Но только с секвенированием человеческого генома в конце девяностых годов и разработкой специальных «чипов», которые могли бы измерять метилирование в десятках или сотнях тысяч мест по всему геному, стало возможно получить более глубокое понимание метилирования. Оказалось, что эпигенетика знает, сколько нам лет, даже лучше, чем мы сами.
Стив Хорват, математик, ставший биологом в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, очень хотел узнать, можно ли использовать паттерны метилирования ДНК, чтобы получить какое-либо представление о старении. К сожалению, в то время очень мало людей интересовалось эпигенетикой и старением, но у Хорвата был козырь в рукаве: давняя традиция в геномике делала данные свободно доступными. Благодаря тому, что чипы метилирования были дешевыми и легкодоступными, существовали тысячи эпигенетических наборов данных, готовых к исследованию, рассматривающему совершенно другие вещи.
Хорват прочесал их, взяв те, что удовлетворяли одному простому критерию: экспериментаторы отметили возраст пациента, у которого было измерено метилирование.
Это выглядит нелепо, даже задним числом. 8000 образцов, которые он использовал в первой работе, были получены из совершенно разных исследований, рассматривающих все – от питания до аутизма, от преэклампсии до рака, из разных лабораторий с различными протоколами и практиками, а также из разных мест в организме: крови, почек, мышц – более тридцати различных тканей и типов клеток в целом. Как можно надеяться найти что-то в этом стоге разрозненных данных?
Он изучил десятки тысяч образцов метилирования и нашел всего 353, которых вместе было достаточно, чтобы предсказать чей-то возраст. С этой сравнительно небольшой горсткой данных предсказания были пугающе точными. Корреляция между предсказанным «эпигенетическим» и фактическим возрастом была 0.96 – где 0 означало бы, что они совершенно не связаны, а 1 – связаны идеально. Это невероятные результаты: использование длины теломер для прогнозирования возраста, например, дало меньше 0,5. Если бы ваш эпигенетический возраст измерялся часами метилирования Хорвата, он, вероятно, отличался бы от хронологического менее чем на четыре года.
Этот уровень точности был настолько диковинным, что работа Хорвата была отклонена. Рецензенты просто отказывались верить, что эти нелепые часы, построенные на куче информации, собранной из онлайновых баз данных, сузившихся до крошечного числа сайтов о метилировании, могут делать такие точные предсказания в любой ткани тела. Хорвату даже удалось опубликовать статью, хотя позже он сказал репортеру, что ему самому трудно поверить в результаты, пока они не будут независимо проверены другими исследователями.
Изучениеметилирования ДНК в контексте старения дало поразительные результаты: возможность предсказать скорость старения с точностью до 96 %.
Следующим шагом было изучение людей, эпигенетический возраст которых отличается от хронологического. Допустим, вам на самом деле было 50 лет, но ваш эпигенетический возраст составлял 53 года, и вам сказали бы, что эпигенетическое «опережение возраста» составляет три года. Многочисленные исследования показали, что эпигенетическое опережение возраста – это плохая новость: люди с эпигенетическим возрастом старше своих лет умирают раньше. К счастью, верно и обратное. Можно быть биологически моложе своего календарного возраста, а значит, быть здоровее и подвергаться меньшему риску смерти.
Пугающая точность эпигенетических часов либо предполагает, что эпигенетические изменения служат причиной старения, либо, по крайней мере, что они являются окном, через которое можно взглянуть, как наши тела биологически стареют со временем.
5. Накопление стареющих клеток
Когда вы смотрите в зеркало каждое утро, то, за исключением странного свежего прыща, ваше лицо, вероятно, выглядит почти так же, как и накануне. Но зеркало лжет: наш относительно постоянный внешний вид изо дня в день опровергает микроскопическое смятение под кожей и во всем теле. Цифры выглядят устрашающе: сотни миллиардов клеток умирают каждый день. К счастью, вы едва замечаете это. Во-первых, у вас есть общая сумма около 40 триллионов клеток, что означает, что число жертв составляют крошечную долю от общего количества. И, во-вторых, умирающие клетки постоянно заменяются. Весь этот процесс известен как клеточный оборот, и его бесперебойная работа является неотъемлемой частью жизни долгоживущего многоклеточного организма.
Самый чистый конец жизни клетки – это процесс апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти, о котором мы говорили выше. Набор молекулярных сдержек и противовесов всегда следит за тем, как ведет себя отдельная клетка. И, если что-то кажется неправильным, запускает тщательно отлаженный каскад самоуничтожения. Подавляющее большинство хрупких клеток действительно идут на достойное дело для тела и умирают по сигналу, но некоторые клетки сохраняются. Они остаются, больше не делясь, – старые зомби-клетки, которые отказываются совершать суицид, известны как стареющие клетки.
Это состояние было открыто в 1961 году молодым ученым по имени Леонард Хейфлик. Он заметил нечто странное, когда выращивал клетки в чашке Петри: старые клетки заметно отличались от молодых и, казалось, после определенного момента перестали делиться. Этот феномен был назван «реплицирующим старением»: клетки перестают делиться, потому что уже делились слишком много раз. Количественная оценка этого явления теперь носит имя ученого: число раз, которое клетка может делиться, прежде чем стать стареющей, известно как предел Хейфлика.
Эксперименты Хейфлика опровергли полувековую догму, согласно которой клетки бессмертны вне грязных границ тела. Таким образом, возник очевидный вопрос: способствует ли старение клеток старению организмов, которые они составляют? Стареем ли мы потому, что после определенного количества делений клетки теряют способность к репликации? Спустя три десятилетия после работы Хейфлика обнаружили, что признак, с которым мы уже встречались, – критически короткие теломеры – является основной причиной реплицирующего старения. Также выяснилось, что существует больше причин клеточного старения. Один из ключевых факторов – повреждение ДНК и мутации. Это происходит, если в ДНК клетки достаточно ошибок, особенно в определенных генах, которые подвергают ее риску стать раковой. Клетки также могут стать стареющими, когда их подвергают химическому или биологическому стрессу, который может служить аналогичной цели. Стресс может вызвать повреждение клеток, которое, опять же, может стать первым шагом на пути к раку.
Таким образом, клеточное старение существует как противоопухолевый механизм. Учитывая, что рак – это болезнь, вызванная клетками, которые делятся бесконтрольно, превращение предраковой клетки в стареющую, которая больше не может делиться, – безопасный способ погасить искру, прежде чем она вспыхнет и превратится в пожар, вызывав опухоль. Есть предраковые мутации? Потенциально канцерогенный уровень стресса? Или просто клетка делилась подозрительно много раз? Лучше уж пусть она станет стареющей, чтобы быть в безопасности. Однако просто состариться и остаться на месте недостаточно. Стареющая клетка больше не выполняет функцию молодой функционирующей клетки в ткани, в которой она оказалась. Итак, шаг второй, став старой, – позвать на помощь.
Стареющие клетки делают это, выделяя воспалительные молекулы, предупреждающие иммунную систему об их присутствии, требуя удаления. Это означает, что иммунная клетка, выполняющая функцию поиска и уничтожения, будет привлечена молекулярным шумом и поглотит стареющую клетку, избавив тело от проблемы. Это молекулярное размахивание флагом известно как SASP – «секреторный фенотип, связанный со старением» (секреторный, потому что клетки выделяют эти молекулы, а фенотип – биологический термин, означающий атрибут или поведение).
Как ни странно, именно этот призыв о помощи дает клеткам возможность вызывать такие повреждения в организме. Если SASP действительно привлекает внимание проходящей мимо иммунной клетки и обеспечивает быстрое удаление стареющей клетки, все хорошо. Но, если клетка выживает и продолжает выделять воспалительные химические вещества, это может эффективно ускорить старение всего организма. Оценки количества стареющих клеток у старых животных показывают, что их довольно мало. Только несколько процентов клеток становятся стареющими даже у очень старых животных или людей. Кажется, этого недостаточно, чтобы вызвать проблемы, непосредственно снижая функцию тканей, но воспалительные молекулы SASP могут позволить горстке клеток действовать как пресловутая ложка дегтя. Соответственно, кажется, что даже малого числа таких клеток хватает, чтобы вызывать проблемы. Одно исследование показало, что инъекции всего 500 000 стареющих клеток молодым мышам – около 0,01 % от их общего количества клеток – было достаточно, чтобы вызвать физические нарушения.
Когда вы молоды с небольшим количеством стареющих клеток, спорадически образующихся по всему телу, в основном с ними справляется иммунная система. Однако по мере того, как вы становитесь старше, различные процессы заставляют количество этих клеток расти как снежный ком. Во-первых, усиливается образование стареющих клеток. С возрастом клетки успевают поделиться слишком много раз, накопить больше повреждений ДНК и существуют в более неприветливой среде стареющего организма. Одновременно ослабевающая иммунная система в меньшей степени способна найти и уничтожить раздувающуюся популяцию стареющих клеток. И, по иронии судьбы, SASP фактически может привести к еще большему распространению стареющих клеток, загоняя организм в смертельный порочный круг.
Результатом этого снежного кома является повышенный риск развития многих заболеваний. Стареющие клетки – это дымящийся пистолет, часто обнаруживаемый подозрительно близко к возрастным заболеваниям. Свита стареющих клеток сопровождает опухоли при раке; болезни сердца, почек и печени; мозг людей с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезненные, отекшие суставы остеоартрита; катаракту, которая затуманивает хрусталики глаз, когда мы становимся старше; и возрастное снижение мышечной массы, известное как саркопения.
Список заболеваний, в которых клеточное старение, по-видимому, играет определенную роль, велик и растет по мере того, как биогеронтологи проявляют все больший интерес к этим зомби-клеткам. По-видимому, существует серьезный эволюционный компромисс. Призрак рака настолько смертоносен для многоклеточных организмов, что эволюция готова подвергнуть нас риску болезней и ухудшения состояния в старости, просто чтобы сделать так, что мы не заболеем раком в молодости. Это классический случай антагонистической плейотропии и сильный претендент на причину старения. Малое количество этих клеток, которые, вероятно, находятся в равновесии, полезно для молодых, большее число вредно для старых. И, видимо, они ответственны за многочисленные заболевания.
6. Борьба за власть: неисправные митохондрии
Внутри клеток бродят стада из тысяч крошечных полуавтономных животных, называемых митохондриями. С их помощью клетки вырабатывают энергию, и поэтому их часто называют «энергетическим центром клетки». Так часто, что это не просто клише, а уже даже немного избито – называть митохондрии так. Учитывая центральную роль энергии в жизнедеятельности, вероятно, нет ничего удивительного в том, что митохондрии также вовлечены в процесс старения.
Митохондрии чрезвычайно странные. Их часто изображают как популяцию в значительной степени независимых бобовидных объектов, но все гораздо сложнее. Теперь мы знаем, что они часто подвергаются «слиянию» и «делению», объединяясь во что угодно: от небольших групп до иногда одной мегамитохондрии, которая висит, как паутина, на внутренней части клетки, а в других случаях распадается, чтобы идти собственным путем. Они также являются единственной частью клетки вне ядра, которая имеет собственную ДНК, хранящуюся в десяти отдельных круговых хромосомах на митохондрию.
Митохондрии с возрастом меняются весьма существенно. В клетках более старых животных их, как правило, меньше, и они производят меньше энергии. Это снижение числа митохондрий связано с риском развития заболеваний и смерти. Люди с наименьшим количеством митохондриальной ДНК в клетках (которая используется в качестве оценки числа митохондрий), скорее всего, будут дряхлыми и подвергаться риску смерти на 50 % больше, чем те, у кого их больше. Как и ДНК в ядре клетки, с возрастом у животных и людей увеличивается количество мутаций в митохондриальной ДНК. Есть также специфичный для митохондрий тип аутофагии, известный как – вы правильно догадались – митофагия. Эффективность этого процесса ухудшается с возрастом, а это означает, что становится больше поврежденных митохондрий.
Что касается специфических возрастных заболеваний, то митохондриальные отпечатки обнаруживаются в частях тела с высоким расходом энергии. Мышцы – это одна ткань, которая сжигает огромное количество калорий: повреждение митохондрий является частью процесса, который с возрастом приводит к потере мышечной массы и силы. Они также имеют решающее значение для мозга: несмотря на то, что этот орган составляет всего 2 % веса, мозг потребляет около 20 % энергии. Это означает, что его митохондрии всегда работают на полную мощность, и, соответственно, сломанные клетки этого типа играют важную роль в патогенезе таких заболеваний, как болезни Паркинсона и Альцгеймера.
Митохондрия – этоэнергетический центр клетки. Именно она заставляет нас дышать, двигаться и радоваться жизни. И да, она напрямую участвует в процессе старения.
В лаборатории мышей разводили с особыми митохондриальными дефектами, которые вызывают изменения, кажущиеся, по крайней мере на первый взгляд, ускоренным старением. У мышей – «митохондриальных мутантов» ген, необходимый для копирования митохондриальной ДНК, был изменен таким образом, что больше не выполнял «коррекцию», то есть не проверял правильность сделанной копии. Так что у грызунов накапливалось множество мутаций в митохондриальной ДНК. Они испытывали преждевременное поседение и выпадение волос, потерю слуха, проблемы с сердцем и сокращение продолжительности жизни. В другом эксперименте были выведены мыши с мутацией, которая уменьшала количество митохондрий, и ее можно было включать и выключать, давая животным препарат, а затем отменяя его. Активация мутации путем введения препарата вызывала у них утолщение меха, морщинистость кожи, выпадение волос и вялость, как у старых мышей. Прекращение приема препарата и предоставление нескольких недель на восстановление приводило к исчезновению морщин и возвращало их мех к состоянию, не отличимому от того, как он выглядит у сородичей без мутации.
Первой теорией, которая непосредственно вовлекала митохондрии в процесс старения, была свободнорадикальная митохондриальная теория старения. Поскольку митохондрии вырабатывают энергию, они постоянно имеют дело с высокореактивными химическими веществами, особенно с кислородом. Если митохондрия слегка пошатнет невероятно сложную химическую реакцию, лежащую в основе безопасного производства энергии, то может создать свободный радикал. Это высокореактивное химическое вещество, способное вызвать хаос в клетке, повреждая белки, ДНК и любые другие критически важные молекулы, с которыми сталкивается. Три наиболее биологически важных свободных радикала – это OH, NO и ONOO-: с такими названиями они, несомненно, являются главными подозреваемыми в причинении клеточного ущерба.
Теперь мы знаем, что простая идея митохондриальных свободных радикалов как биохимических берсерков[38], ускоряющих старение, является чрезмерным упрощением. Если бы старение сводилось к неправильному управлению свободными радикалами, то эффективный эксперимент состоял бы в том, чтобы увеличить у животных встроенную защиту от них и наблюдать, как удлиняется продолжительность жизни. Мыши, генетически модифицированные таким образом, чтобы иметь дополнительные копии антисвободнорадикальных генов, живут не дольше обычных особей. Хуже того, противоположное тоже не имеет никакого значения: в эксперименте с червями ученые удалили все пять антисвободнорадикальных генов, называемых генами SOD. И черви пострадали от значительного усиления повреждения свободными радикалами, но их продолжительность жизни не изменилась.
Недавние исследования показали, что свободные радикалы являются частью обширного молекулярного словаря, который клетки используют для общения и регулирования поведения. Они говорят клеткам, когда расти и останавливаться в развитии, и управляют такими процессами, как апоптоз и старение клеток. Иммунные клетки используют их как оружие, подавляя вторгающиеся бактерии атакой свободных радикалов. Жизнь имеет дело со свободными радикалами буквально миллиарды лет. Если оглянуться назад, становится очевидно: предположение, что эволюция оставит наши клетки на их милость, – это упрощение.
Новое, более тонкое понимание свободных радикалов не позволяет им получить полное оправдание. Они все еще могут повредить основные биологические молекулы, и кажется маловероятным, что это буквально не имеет никакого эффекта. Митохондрии играют центральную роль в процессах от роста до гибели клеток, и, как мы видели, их поведение меняется с возрастом. Таким образом, митохондрии играют ключевую роль в процессе старения.
7. Неисправность системы клеточных сигналов
По всему телу клетки постоянно общаются, бесконечно обмениваясь молекулярными сообщениями с соседними клетками или теми, что находятся в другой части организма. Эта химическая телекоммуникационная сеть оказывает огромное влияние на физиологию: от половых гормонов до сна, роста и координации работы иммунной системы. Все эти эффекты вместе известны как система клеточных сигналов – и, конечно, с возрастом и тут начинают возникать неисправности.
Растущая дисфункция системы клеточных сигналов – одна одной из причин, по которой старение происходит сразу после десятилетий, проведенных в целом в хорошем состоянии здоровья. Поскольку эти сигналы распространяются по всему телу, рассеиваются в крови, то могут синхронизировать вредные эффекты в тканях. Хуже того, это порочный круг – по мере того как состояние клеток ухудшается, портится работа постаревшей системы клеточных сигналов, поэтому химические вещества, которые они выделяют, ухудшают ситуацию еще больше. Этот негативный кумулятивный эффект способствует экспоненциальному увеличению риска смерти в пожилом возрасте.
Одно из главных изменений сигналов в стареющем теле происходит из-за процесса, к которому мы будем неоднократно возвращаться в этой книге, известному как воспаление. Воспаление – это первая линия защиты организма от инфекции и травмы, которая часто приводит к тому, что в месте повреждения возникает отек. Воспалительный ответ – это молекулярный эквивалент вспышки болезни, призывающий клетки иммунной системы броситься в бой с захватчиками или начать заживление раны. В молодости нормальный процесс воспаления жизненно важен для избавления от инфекции и борьбы с травмами.
В пожилом возрасте воспалительная реакция может застопориться на слишком высоком уровне готовности, известном как «хроническое воспаление», что на самом деле подпитывает процесс старения.
Этот процесс постепенного усиления воспаления с возрастом настолько распространен, что его окрестили «воспалительным старением». Вы можете увидеть это в результатах анализа крови: концентрация С-реактивного белка, уровень которого врачи часто измеряют, чтобы проверить, есть ли у вас инфекция, и интерлейкина-6, еще одной молекулы, используемой для сигнальных путей иммунной системы, как известно, увеличивается с возрастом. Не только это, но и наличие высоких значений воспалительных маркеров в данном возрасте коррелирует с риском развития многих заболеваний, связанных со старением, с которыми мы уже очень хорошо знакомы: рака, болезней сердца, деменции и так далее. По-видимому, большинство возрастных изменений так или иначе усугубляются воспалением.
Причины такого постепенного нарастания воспаления многообразны. Мы уже обсуждали один источник этой спиральной деградации системы клеточных сигналов: стареющие клетки и токсичный SASP. Некоторые компоненты SASP – это именно те иммунореализующие молекулы, что способствуют общему состоянию повышенной готовности, а уровень тревоги возрастает с неуклонным накоплением стареющих клеток в процессе взросления. Есть также возрастные повреждения, такие как окисленные, гликированные или иным образом разрушенные белки, которые мы обсуждали. Как и в случае со стареющими клетками, работа иммунной системы состоит в том, чтобы избавиться от этих поврежденных молекул. В конце концов, по мере того как их становится все больше, по всему телу постоянно раздается низкий гул криков о помощи. Есть также персистирующие инфекции, которые организм может держать под контролем, но никогда полностью не искоренит (подробнее об этом в ближайшее время). Опять же, это приводит к постоянному низкоуровневому фону иммунной гиперактивности с пагубными результатами.
У пациентовс хроническими воспалительными заболеваниями часто развивается инсулинорезистентность.
Когда дело доходит до системы клеточных сигналов, существует также тесная связь между реакцией организма на пищу и вредными химическими сигналами, связанными со старостью. Это известно как нерегулируемое восприятие питательных веществ, потому что тела теряют способность воспринимать питательные вещества и адекватно реагировать на их присутствие. И ключевыми экспериментами, лежащими в основе этого, являются исследования пищевого ограничения, с которым мы познакомились в предыдущей главе. Отчасти это связано с инсулинорезистентностью – предвестником диабета: состоянием, когда тело не реагирует должным образом на гормон инсулин, который программирует клетки вытягивать сахар из крови и хранить его для последующего использования. Мы все сейчас живем в среде с легким доступом к еде или напиткам, включая множество очень сладких продуктов. Из-за этого многие из нас подвержены риску развития диабета, особенно с возрастом[39]. У людей с инсулинорезистентностью или диабетом инсулин становится гормоном, который кричит «Волк[40]!». И, даже если вырабатывается больше инсулина, его призыв к оружию остается без внимания. Мышечные, жировые и печеночные клетки, которые обычно связывают сахар, игнорируют сигнал инсулина и оставляют глюкозу в крови, где она может нанести вред.
Однако диабет вызван не только чрезмерным потреблением сахара и высоким уровнем инсулина. Как иначе объяснить продолжающееся распространение заболевания, если не все мы с возрастом превращаемся в сладкоежек? Теперь известно, что инсулинорезистентность и диабет также обусловлены воспалением. Один из факторов, связывающих их, состоит в том, что у пациентов с тяжелыми инфекциями часто быстро развивается инсулинорезистентность и сопутствующий ей заоблачный уровень сахара в крови из-за массивной воспалительной реакции, которая направлена на борьбу с инфекцией. При старении хроническое воспаление вызывает аналогичный процесс в замедленном темпе.
Помимо воспаления и нерегулируемого потребления питательных веществ, в организме есть множество иных сигналов, которые со временем возникают и затухают. Они включают в себя другие гормоны, такие как окситоцин, «факторы роста», которые указывают клеткам, когда пролиферировать и строить ткани, а когда останавливаться, и сообщения в бутылке, известной как экзосомы, в которых клетки посылают маленькие послания как соседям, так и клеткам по всему телу. Из-за широкого диапазона изменений всех этих типов сигналов с возрастом эти молекулы-мессенджеры начинают играют важную роль в процессе старения.
8. Реакция кишечника: изменения микробиоты
Триллионы микроорганизмов – бактерий, грибков и вирусов – живут внутри и на вас прямо сейчас. Эти микроорганизмы, путешествующие автостопом, в совокупности известны как микробиота, и они обитают на коже, во рту и в своем излюбленном месте – кишечнике. Микробиота в настоящее время является популярной темой исследований, потому что эти микробы оказались гораздо важнее, чем просто пассивные попутчики. Они помогают расщеплять пищу, работают, чтобы защищать нас от инфекций, и даже, что удивительно, разговаривают с нашей иммунной системой и помогают ей. Оценки их количества различны (не в последнюю очередь в зависимости от того, как давно вы в последний раз ходили в туалет – поскольку большинство из них живут в толстом кишечнике, опорожнение может уменьшить популяцию микробов на целую треть). Но считается, что количество микробных клеток в кишечнике примерно такое же, как число клеток тела. Учитывая их огромное количество, возможно, неудивительно, что они могут оказывать значительное влияние на здоровье.
Одна из общих тем исследований микробиоты заключается в том, что разнообразие, по-видимому, играет важную роль. Богатая, разнообразная популяция кишечной микробиоты – это полезно. Когда вы молоды, разнообразное семейство микробов в кишечнике помогает переваривать определенные компоненты пищи, подавляет инвазионные[41] бактерии, такие как те, которые вызывают пищевое отравление, и дружелюбно общается с вашей иммунной системой. Когда вы становитесь старше, или если у вас есть хроническое заболевание, такое как синдром раздраженного кишечника, диабет, рак толстой кишки или даже деменция, в кишечнике может присутствовать меньше видов микробов, а часто они еще и более агрессивные. Направление причинно-следственной связи здесь не совсем ясно. Дело может быть в том, что потеря разнообразия вызвана плохим здоровьем либо неправильным питанием или что изменение кишечной микробиоты в худшую сторону негативно влияет на организм в целом. Поскольку это биология, вполне вероятно, что действуют обе закономерности.
Считается, что один из механизмов, с помощью которого дисбаланс микробиоты влияет на процесс старения, заключается в том, что он вызывает хроническое воспаление. По мере того как разнообразие ослабевает и более агрессивные микробы начинают брать верх, иммунная система приходит в состояние повышенной готовности, чтобы держать эти потенциально инфекционные организмы под контролем. Также считается, что слизистая оболочка кишечника с возрастом становится более проницаемой, что обусловлено как другими признаками старения, оказывающими влияние на клетки, выстилающие их, так и изменением микробиоты. Дырки в стенках позволяют нескольким симбиотическим микроорганизмам, микробным токсинам или недопереваренным кусочкам пищи проникать в кровоток, что снова повышает постоянный уровень иммунной активности, усугубляя воспаление.
Как и процесс старения сам по себе, увеличение возраста связано с другими факторами, которые приводят к изменениям в микробиоте. Состояние микробиоты сильно зависит от рациона, так как микробы эффективно расщепляют то, что мы едим. Рацион пожилых людей часто существенно меняется, иногда по тривиальным причинам, например потому, что становится все труднее есть фрукты из-за потери зубов. Это прекрасный простой пример того, почему так важно лечить весь процесс старения, а не заниматься отдельными проблемами. Лучшее стоматологическое лечение не только помогает с проблемами с зубами, но и оказывает влияние на питание, которое само по себе имеет более широкое воздействие. Пожилым людям также назначают больше антибиотиков, способных разрушать микробиоту одновременно с избавлением от бактерий, вызывающих болезнь. Внешняя среда также оказывает некоторое влияние на состояние кишечных микроорганизмов, и у пожилых людей, живущих в учреждениях долговременного ухода, часто наблюдается другой спектр видов, чем у тех, кто все еще остается дома.
Несмотря на эту сложность, нам удалось построить «микробиомные часы», которые, подобно эпигенетическим, с которыми мы недавно познакомились, могут определять возраст человека с точностью до четырех лет, основываясь на относительных пропорциях различных микроорганизмов в кишечнике. Есть также данные исследований на животных, что в пожилом возрасте могут возникнуть проблемы с микробиотой. В одном исследовании брали молодых и старых мышей без собственной микробиоты и помещали их в клетки с другими особями, также молодыми или старыми. Мыши, живущие вместе, обмениваются кишечными бактериями с помощью копрофагии – научного эвфемизма для поедания какашек друг друга. И мыши, лишенные микробиоты, таким образом, переняли микроорганизмы своих товарищей по клетке. У тех, кто проглотил бактерии старых мышей, наблюдалось увеличение проницаемости кишечника, что приводило к повышению уровня воспаления во всем теле. Это подтверждало гипотезу о том, что плохие старые микробы активно ухудшают здоровье в пожилом возрасте.
Микробиота наиболее чувствительна в этом списке признаков старения. В настоящее время нет обширной литературы о влиянии бактерий в зависимости от возраста, но изучение микробиомной экологии организма – это развивающаяся дисциплина, поэтому мы не можем ожидать, что уже обладаем всеми ответами. Она также феноменально сложна, включает в себя быстро развивающуюся экосистему из тысяч видов бактерий, грибков и вирусов, взаимодействующих друг с другом, рационом и окружающей средой, кишечником и иммунной системой. А это означает, что выяснение конкретных деталей может занять некоторое время. Однако благодаря стремительному развитию исследований микробиоты за последнее десятилетие мы можем ожидать, что в ближайшие несколько лет узнаем гораздо больше о ней и ее влиянии на старение.
9. Клеточное истощение
Вероятно, нет ничего удивительного в том, что, осажденный признаками старения, которые мы встречали до сих пор, человек с возрастом начинает терять клетки. А те, что выживают, становятся изношенными и менее способными выполнять свою работу должным образом. Общее название для этих процессов – клеточное истощение, и оно влияет на многие популяции клеток в тканях и органах по всему телу.
Стволовые клетки – это тип клеток, истощение которых обсуждается чаще всего, потому что их работа заключается в том, чтобы пополнять запасы организма, когда другие клетки изнашиваются. Поэтому, если они сами истощаются, это плохая новость. Стволовые клетки имеют особое значение в тех местах, где высок клеточный оборот. Например, гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) находятся в костном мозге и неустанно работают над обновлением различных клеток, составляющих кровь. Вместе они отвечают за производство 200 миллиардов красных кровяных телец (эритроцитов), несущих кислород, и еще миллиарда иммунных клеток и тромбоцитов которые используются для свертывания крови, каждый день.
С возрастом ГСК становятся менее эффективными в пополнении рядов клеток крови. Это связано с несколькими факторами, которые мы уже обсуждали, включая повреждение ДНК и мутации, эпигенетические изменения, проблемы с аутофагией и изменения в сигналах от клеток. Ирония заключается в том, что все эти изменения фактически увеличивают количество ГСК в целом, отчасти потому, что эти факторы слегка смещают их в сторону деления, в результате чего появляются две стволовые клетки, таким образом увеличивая собственную популяцию, вместо стволовой клетки и предшественника клеток крови.
Помимо того, что стволовые клетки производят слишком много себе подобных и недостаточно клеток того типа, который должны пополнять, с возрастом они также могут начать производить разные типы клеток в неправильном соотношении. Один из примеров – мезенхимальные стволовые клетки (МСК). Это группа стволовых клеток, потомство которых включает в себя формирующие кость клетки (остеобласты), соединяющие между собой ткани клетки хрящей, мышечные клетки и разновидность жировых клеток, обнаруженных в костном мозге. С возрастом МСК теряют вкус к формированию остеобластов, в то же время желая превращаться в жировые клетки. Это означает, что в костном мозге становится меньше силовой матрицы из белков и минералов, которые накапливают в себе остеобласты, и больше жира. Более толстые кости становятся слабее, и этот процесс способствует остеопорозу – возрастному ослаблению костей, которое особенно остро проявляется у женщин после менопаузы. Это ослабляет скелет, что часто является проблемой без явных признаков, пока вы не окажетесь в больнице с серьезным переломом. Ослабление костей также может привести ко многим крошечным переломам, которые остаются незамеченными. Повторяющиеся компрессионные переломы, раздавливающие кости позвоночника, являются одной из причин, по которой с возрастом мы становимся ниже. Именно поэтому серьезные проблемы – от миллионов сломанных бедер до бесчисленных потерянных сантиметров роста – могут быть частично объяснены изменением предпочтений определенного вида стволовых клеток.
Снижение эффективности стволовых клеток оказывает сильное воздействие на весь организм. Еще одна проблема, которую мы можем списать на это, – ухудшение обоняния и потеря чувства вкуса по мере того, как мы становимся старше. Запахи улавливаются специальной группой клеток мозга, называемых обонятельными нейронами, которые частично выступают в носовую полости.
С возрастомлюди начинают терять обоняние и чувство вкуса – это неизбежные признаки старения.
Крошечные волоскоподобные структуры, покрытые рецепторами, пробуют молекулы, дрейфующие в носу, и посылают сигналы в мозг с новостями о том, что они обнаружили. Поскольку для того, чтобы функционировать, нужно находиться в контакте с внешним миром, они живут в необычно травмирующей для нейрона среде, осаждаемые токсинами и микробами извне, а не надежно защищенные внутри черепа. Следовательно, эти клетки умирают относительно часто и полагаются на стволовые клетки, которые должны заменить их. Стволовые клетки обонятельных нейронов начинают ослабевать по мере того, как мы становимся старше. Все большее их количество бездействует, и в отличие от ГСК они, похоже, развивают преимущество для деления на дочерние клетки, не являющиеся стволовыми, а это означает, что пул замен сокращается. Таким образом, по мере того как запахи исчезают, а вкус пищи становится уже не таким, как раньше, происходит истощение стволовых клеток.
Хотя стволовые клетки – это группа, истощение которой рассматривается чаще всего, старение также очевидно в тканях, которые медленно заменяют свои клетки. Такие ткани, как кровь, кожа и кишечник, известны как обновляемые ткани (renewal tissues), потому что они постоянно заменяются. Если стволовые клетки кишечника делятся раз в неделю, то стволовые клетки печени – раз в год. Некоторые ткани, такие как сердечная мышца и многие части мозга, могут вообще не обновляться. Вот почему, когда клетки сердца умирают после сердечного приступа или клетки мозга теряются после инсульта, повреждение часто бывает необратимым.
Именно с помощью этого тонко настроенного механизма потеря клеток в старости повреждает еще одно чувство – слух. Мы слышим, когда звук направляется по слуховому проходу к внутреннему уху, где крошечные волосковые клетки улавливают вибрации и посылают сигналы в мозг о том, что это за звук. К сожалению, громкие звуки, токсины и просто старение могут повредить эти волосковые клетки, и мы не можем их заменить. Пожилые люди особенно сильно теряют способность слышать высокие ноты, а общая потеря чувствительности на всех частотах снижает способность четко различать звуки и понимать речь.
Это пагубно сказывается на жизни пожилых людей. Неспособность слышать вызывает широкий спектр проблем: от социальной изоляции (представьте, что вы не можете слышать, что говорят все за обеденным столом) до крайней опасности (вообразите, что вы переходите дорогу, не слыша движения). За это ответственна потеря клеток без замены. Она также оказывает косвенное воздействие, поскольку потеря сенсорной стимуляции подвергает людей с потерей слуха большему риску развития деменции. Современные методы лечения также являются хрестоматийными примерами попыток замазать проблему, а не лечить первопричину. Слуховые аппараты просто делают звуки громче, позволяя атрофированным ушам их различать. К сожалению, неизбирательное усиление громкости не обладает тонкостью нашей тщательно развитой слуховой системы. А это означает, что при их использовании часто бывает трудно сосредоточиться на отдельном голосе в шумной среде.
Таким образом, потеря определенного количества или эффективности стволовых и других типов клеток во всем теле ответственна за некоторые медленные процессы старения и специфические заболевания. Она, вероятно, будет вызвана многими признаками, которые мы уже обсуждали, но это достаточно серьезная проблема, чтобы выделять ее как отдельную отличительную черту.
10. Брешь в обороне: нарушение работы иммунной системы
Как мы только что видели, конечным результатом всего, начиная от мутаций и заканчивая проблемами в системе сигналов, является то, что клетки начинают умирать или работать со сбоями.
Последняя стадия дегенерации – это проблемы с органами и системами, возникающие из-за этих неисправных составных частей. От мозга до крови, костей и кишечника каждый аспект физиологии с возрастом меняется к худшему. Многие из них образуют порочные круги, как мы уже видели на примере с хроническим воспалением. Изменяющиеся условия в организме заставляют органы работать по-другому, часто пытаясь компенсировать это, что отдаляет наши тела от относительной стабильности, которой они наслаждались в молодости. Дисфункция и пагубные попытки адаптации имеют особенно плачевные последствия для иммунной системы.
Наиболее очевидным следствием снижения эффективности иммунной системы в пожилом возрасте становится то, что она хуже защищает от инфекционных заболеваний. Эта потеря оборонного потенциала очевидна из статистики: учитывая миллиард с небольшим людей, живущих в странах с высоким уровнем дохода, где широко доступны вакцины и антибиотики, инфекционные заболевания по-прежнему являются причиной значительных 6 процентов смертей. Огромный успех в области гигиены и современной медицины не полностью избавил нас от бремени инфекционных заболеваний, но облегчил его.
Благодаря снижению смертности в детском и молодом возрасте многие из нас теперь живут достаточно долго, чтобы испытать на себе снижение иммунитета в результате старения. И более 90 процентов смертей от инфекционных заболеваний приходится на людей старше 60 лет. Значительный дополнительный риск для пожилых людей со стороны инфекционных заболеваний был выявлен пандемией коронавируса. Число госпитализаций и смертей среди пожилых людей значительно выше. Хотя смерть от гриппа или COVID-19 сама по себе не является старением, массово повышающийся с возрастом риск означает, что старение несет окончательную ответственность за большинство этих смертей.
Хуже всего то, что ключевой инструмент современной медицины – вакцинация – менее эффективен для пожилых людей, потому что вакцины полагаются на силу иммунной системы, а она с возрастом слабеет. По сути, давая иммунным клеткам скрытое представление о потенциальной болезни, вакцины позволяют им узнать, на что обращать внимание. К сожалению, по мере старения иммунной системы реакция на вакцины также ослабевает.
Это не значит, что не стоит делать ежегодную прививку от гриппа, если вы становитесь старше – совсем наоборот. Поскольку риск серьезных осложнений или смерти от гриппа намного выше, чем в молодости, общий защитный эффект вакцины выше, несмотря на снижение иммунного ответа. Если вы молоды, то, вероятно, стоит сделать ее в любом случае, потому что грипп действительно довольно неприятная болезнь. А также это поможет защитить ваших старших друзей и родственников.
Некоторые из причин такого снижения иммунитета – это другие признаки старения, с которыми мы уже встречались. Одним из ключевых процессов является потеря клеток в небольшом органе под названием тимус, или вилочковая железа, которая находится сразу за грудиной и перед сердцем. Тимус – это тренировочная площадка для Т-клеток (собственно, их тимусное происхождение и дало им такое название), одного из двух ключевых типов иммунных клеток, которые формируют «адаптивную», или приобретенную, часть иммунной системы, способную приспосабливаться к новым угрозам[42]. Адаптивная иммунная система также может учиться: как только она отбивается от определенной угрозы, победоносные Т-клетки могут трансформироваться в Т-клетки памяти, готовые снова ринуться в бой, если те же самые микробы вернутся. Учитывая, насколько полезны Т-клетки, вы можете удивиться, узнав, что ваша академия Т-клеток уже почти исчезла, если только вы не читаете эту книгу в довольно раннем возрасте. Тимус достигает пика производительности в возрасте одного года, и с этого момента его активность идет на спад, сокращаясь вдвое каждые 15 лет. Она наполовину исчезает к подростковому возрасту, на 75 процентов – к 30 годам, и от нее почти ничего не остается после 60 лет. Этот акт исчезновения известен как «возрастная инволюция тимуса», при этом ранее функциональная ткань вилочковой железы превращается в жир.
Хотя это может показаться нелепым, на самом деле этот процесс кажется преднамеренным. Эволюционное обоснование разрушения собственной защиты состоит в том, что производство новых Т-клеток обходится дорого. И, как мы знаем, часто лучше направить энергию на размножение, чем обеспечивать собственное выживание в старости. Если бы вы были человеком, живущим в доисторические времена, возможно, в небольшой группе, не способной передвигаться дальше, чем могло бы пройти ваше племя, вполне вероятно, что к 20 годам вы столкнулись бы с большинством микробов, с которыми вам когда-либо придется бороться. Благодаря этому вы можете сэкономить много энергии, производя меньше новых рекрутов с течением времени и больше полагаясь на Т-клетки памяти, чтобы обеспечить свою безопасность. Это классический случай антагонистической плейотропии и теории одноразовой сомы, когда высвобождение ресурсов для размножения в раннем взрослом возрасте в итоге оборачивается проблемами в конце жизни – особенно сегодня, когда мы живем на десятилетия дольше в мире с большим количеством социальных связей и постоянным воздействием новых инфекций.
Свозрастом иммунитет к новым заболеваниям падает. Этот процесс обусловлен тем, что в далеком прошлом уже к 20 годам человек встречался со всеми возможными видами вирусов.
Т-клетки памяти могут сохраняться десятилетиями, и, если их старый враг вернется, они будут самыми высокопролиферирующими[43] клетками в организме. Горстка клеток памяти может делиться, чтобы сформировать многомиллионную армию клонов. Это ставит сами клетки в невероятно напряженное положение. Повреждение ДНК и укороченные теломеры из-за многократного деления могут привести к повреждению клеток и старению иммунных клеток, что ослабляет защиту организма.
Иммунная система также страдает от собственных специфических форм старения. Самое странное, что она может стареть от тех самых инфекций, с которыми борется. Постоянные ошибки могут привести к иммунной одержимости, которая подрывает ее способность противостоять новым угрозам. Главный из них – цитомегаловирус (ЦМВ), родственник генитального герпеса и ветряной оспы. Большинство людей заражаются ЦМВ в какой-то момент жизни, и те, кто инфицирован, никогда полностью не избавляются от вируса. С возрастом Т-клетки, специализирующиеся на борьбе с ЦМВ, могут занимать до трети иммунной памяти, оставляя меньше места в хранилище, которое можно использовать, чтобы научиться справляться с новыми инфекциями.
И хотя иммунная система больше всего известна тем, что распознает внешние угрозы, она также играет решающую роль в том, чтобы держать под контролем угрозы внутренние. Мы уже видели, как иммунная система ищет и уничтожает стареющие клетки и что ее дисфункция в пожилом возрасте может быть как причиной их роста, так и усугубляться их вкладом в хроническое воспаление. Иммунные клетки также ищут рак – пытаются поймать клетки, которые собирают набор генетических изменений, необходимых для формирования опухоли, но тем не менее избежали старения или апоптоза. Более высокая распространенность рака в пожилом возрасте частично объясняется ослаблением иммунной системы. Поскольку ее функция с возрастом снижается, зарождающиеся опухоли получают больше времени для бесконтрольного роста.
Другая возрастная проблема, происхождение которой можно проследить до иммунной системы, – это сердечно-сосудистое заболевание, которое вы, возможно, не ожидаете тут увидеть. Мы так много слышим о холестерине и сердечных заболеваниях, что вы можете представить себе, что артерии заблокированы жирными отложениями самого холестерина, но на самом деле все гораздо сложнее. «Бляшки», ответственные за сердечные приступы и многое другое, – это не просто полоски сала, а кладбища иммунных клеток, которые умерли после насыщения холестерином. Этот процесс известен как атеросклероз.
Холестерин, как правило, пользуется дурной славой, потому что его избыток в крови может создать угрозу развития сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на это, на самом деле это важная молекула в организме, используемая, среди прочего, для построения клеточных мембран – мешков, которые удерживает содержимое клетки. Проблема в том, что холестерин часто застревает в артериальной стенке и запускает цепочку событий, способных вас убить.
Начало бляшке обычно дает небольшая безобидная травма. Поднимается тревога[44], и иммунные клетки с кровью спешат на помощь, поглощая все, что вызывает проблему, чтобы освободить место для ремонта. Часто поглощается именно холестерин. Во-первых, макрофаги (буквально «большие пожиратели», тип непривередливых иммунных клеток, поедающих «плохую пищу[45]») довольно эффективны в очистке от холестерина. К сожалению, однако, вскоре они перегружаются холестерином и перестают с ним справляться. Хуже того, холестерин может вступать в реакцию с кислородом и сахарами, точно так же, как окисленные и гликированные белки, которые мы рассматривали, и макрофаги не могут справиться с этими модифицированными версиями. Это означает, что они начинают накапливать, а не перерабатывать холестерин, и собирают его в жировые шарики, называемые липидными каплями.
Это первая стадия атеросклероза. Набухшие, дисфункциональные макрофаги под микроскопом похожи на пену, что дает им название «пенные клетки». В конце концов пенная партия может подавить нормальные макрофаги, что приводит к тому, что они совершают клеточное самоубийство. Угадайте, кто приходит, чтобы разобраться с ситуацией? Скапливается еще больше макрофагов.
Конечно, поскольку обломки и мертвые клетки содержат тот же поврежденный холестерин, который прикончил предыдущих макрофагов, у нового отряда по очистке просто нет шансов. В результате он тоже погибает, создавая порочный круг. По мере того как все больше макрофагов появляются и умирают, оставляя все больший пул поврежденного холестерина и мертвых клеток, то, что было микроскопическим повреждением внутри артерии, становится видимым как «жировые прожилки».
Первые жировые прожилки появляются в артериях в детстве или подростковом возрасте, но обычно проходят десятилетия, прежде чем они становятся серьезной угрозой. Много лет спустя полноценная атеросклеротическая бляшка представляет собой невероятно сложную структуру. В ее основе лежит огромная масса мертвых макрофагов и холестерина, удерживаемых на месте другими типами клеток, которые буквально пытаются захватить контроль над всем.
Эта огромная масса создает выпуклость в артериальной стенке, которая может сузить внутреннюю часть сосуда, затрудняя кровоток. Это плохо само по себе, но обычно не вызывает проблем, пока почти весь кровеносный сосуд не закупорится. Если подобное произойдет, и это особенно важный сосуд, то могут возникнуть серьезные проблемы. Закупорка одной из артерий, снабжающих сердце, например, может значительно уменьшить поступление кислорода и привести к болям в груди и одышке. Атеросклеротические бляшки, сужающие артерии, которые снабжают пенис кровью, могут вызвать эректильную дисфункцию, нарушая прилив крови, необходимый для достижения и поддержания эрекции.
Наихудший сценарий – разрыв бляшки: это приводит к тому, что ее полутвердое содержимое попадает в кровоток, где может быстро перемещаться по организму, полностью закупоривая мелкие сосуды. Если это произойдет в артерии, питающей сердце, это вызовет сердечный приступ, или инфаркт – полное прекращение питания кислородом части сердечной мышцы. Инфаркт часто сопровождается болью в груди, одышкой и (оправданным) чувством непреодолимого страха. Как, вероятно, очевидно, пострадавшего следует немедленно доставить в больницу. Если закупорка будет устранена достаточно быстро, часть пораженного участка сердечной мышцы может быть спасена. Повреждение почти наверняка ослабит сердце, и, учитывая чрезвычайно медленный оборот клеток в сердечной мышце, о котором мы упоминали, оно вряд ли когда-нибудь полностью пройдет.
Еще одно особенно неудачное место для бляшки – мозг. Закупоренный сосуд здесь вызывает ишемический инсульт – инсульт, возникающий в результате прекращения питания кислородом части мозговой ткани. Если заблокированный сосуд большой, это может вызвать немедленные последствия, такие как слабость мышц лица или рук, потеря способности говорить, нарушение зрения или головокружение. Любой человек с этими симптомами должен как можно быстрее попасть в больницу. Если это меньший по диаметру сосуд, то последствия могут быть недостаточно значительными, чтобы их заметить. Но в течение нескольких лет или десятилетия могут накапливаться десятки мини-инсультов, снижающих мозговую активность и ухудшающих память в целом. Это состояние известно как сосудистая деменция. Инсульт – это серийный убийца, ответственный примерно за 10 % смертей в мире. Даже не убив, инсульт может сделать человека инвалидом, с трудом двигающимся, говорящим и понимающим или частично слепым. Сосудистая деменция также является серьезным и широко распространенным заболеванием. Менее печально известная двоюродная сестра болезни Альцгеймера является второй по распространенности формой деменции, составляющей примерно 20 % случаев подобных заболеваний.
Неспособность иммунной системы справиться с поврежденным холестерином, когда он очищает стенки кровеносных сосудов, вызывает множество проблем. В зависимости от того, где вы живете, сердечные приступы и инсульты, вызванные атеросклеротическими бляшками, стоят примерно за одной из пяти смертей. Невероятно, что эта единственная, смутно видимая драма в артериях конкурирует с раком за звание самого смертоносного процесса в человеческой биологии.
Фиксация признаков старения
Мы уже познакомились с десятью признаками старения. Ничто в организме, от ДНК до белков, от клеток до целых систем, не остается незатронутым разрушительным воздействием времени. Так что мы совершили экскурсию по большей части биологии. Однако, хотя вас можно было бы простить за то, что вы испугались этого списка, на самом деле кажется невероятным, что он такой короткий.
Человеческое тело содержит около ста органов, сотни различных видов клеток, и существуют тысячи возрастных заболеваний в зависимости от того, как подсчитывать их количество. И все же мы можем разделить злодеев, стоящих за старением, всего на десять категорий. Благодаря этому в теории мы могли бы справиться со многими, возможно, большинством изменений и болезней, которые связаны со старением, разработав гораздо меньшее количество методов лечения, чем требует нынешний подход к медицине, нацеленный на каждую болезнь в отдельности. И мы можем начать делать это прямо сейчас.
Вместо того чтобы заниматься сотнями видов рака и находить отдельные методы лечения для каждого из них, мы могли бы попытаться справиться с повреждением ДНК, лежащим в основе всех этих заболеваний, со стареющими клетками и хроническим воспалением, которые усугубляют все процессы, и с ослабленной иммунной защитой, которую все они должны преодолеть, и в первую очередь уменьшить шансы заболеть раком.
Вы, возможно, заметили, что я обсуждал только два из трех критериев признаков старения: что с возрастом ситуация ухудшается, и что усиление признака ускоряет старение. Это потому, что в следующей части книги мы рассмотрим, как мы можем их исправить. Это не просто гипотетическое упражнение: самое интересное, что идеи для решения всех этих проблем находятся на разных стадиях развития – от лабораторных до клинических испытаний на людях.
Во второй части мы рассмотрим, как человечество может превратить эти признаки в лечение, сделав первые шаги к достижению пренебрежимого старения. Мы рассмотрим методы терапии, которые в настоящее время представляем, основываясь на уничтожении каждого из этих признаков или делая их нерелевантными. Вторая часть разделена на четыре главы, они будут посвящены борьбе с накоплением вредных веществ, обновлению клеток, которые сломаны или потеряны, восстановлению того, что повреждено или вышло из строя, и, наконец, перепрограммированию биологии, чтобы замедлить или обратить старение вспять.
Теперь, когда вы знаете, почему мы стареем, я хочу показать вам, как можно остановить этот процесс.