Лечение старения
5Долой старение
Учитывая, что старение – это многогранный процесс, его лечение потребует структурно-комплексного подхода. Если только мы не раскроем какую-то более глубокую первопричину старения или не окажется, что только один или несколько признаков, которые мы рассмотрели в предыдущей главе, ответственны за большинство возрастных проблем, в последующей практике вполне могут быть разработаны десятки методов лечения. В следующих нескольких главах рассматривается, как мы могли бы взаимодействовать с каждым аспектом процесса старения, используя методы лечения, которые варьируют от гипотетических в настоящее время до почти готовых к применению.
Я разделил лечение на четыре свободные категории, каждой из них посвящена отдельная глава. Первый, пожалуй, самый интуитивно понятный способ – удаление вредных веществ, которые накапливаются с возрастом. Некоторые из признаков старения – это просто вещества, накапливающиеся в теле по мере того, как мы становимся старше, и продолжают вызывать болезни и дисфункции в старости. Таким образом, нужно придумать способы избавиться от них.
Есть три признака, которые следуют этой схеме: старые, стареющие клетки, число которых медленно увеличивается с возрастом; дефектные белки и другой мусор, остающийся внутри клеток и медленно заставляет их работать менее эффективно; и неправильно сформированные белки, называемые амилоидами, которые накапливаются как внутри, так и между клетками и постепенно вызывают проблемы от сердечной недостаточности до деменции. Наиболее очевидный способ решения этих проблем – устранение их источника.
Мы начнем с того, что, вероятно, является самым сильным претендентом на первое омолаживающее лечение, которое можно внедрить в реальную клиническую практику: удаление стареющих клеток.
Удаление стареющих клеток
Как мы видели в предыдущей главе, стареющие клетки медленно накапливаются в тканях по мере старения. Старение происходит с клетками, чьи теломеры слишком коротки, которые слишком сильно повредили свою ДНК или просто находятся на катастрофическом уровне клеточного стресса. В результате они ударяют по тормозам и перестают делиться из соображений безопасности. Это, вероятно, лучше, чем альтернатива, которая могла бы привести к раку. Но такое состояние далеко не доброкачественно: клетка выделяет молекулы, вызывающие хроническое воспаление по всему телу и могут превратить близлежащие клетки в стареющие или, по иронии судьбы, раковые. Стареющие клетки отравляют организм. Если иммунная система их быстро не удаляет, это ухудшает как их окружение, так и состояние организма в целом.
Это показывает, что стареющие клетки удовлетворяют двум критериям признаков старения: они накапливаются с возрастом, и их присутствие ускоряет процесс старения. Есть только одна дополнительная улика, необходимая для того, чтобы завершить дело против них: улучшает ли избавление от них общую ситуацию?
Первое доказательство этого было опубликовано учеными, работающими в клинике Мэйо в США, в 2011 году. Это было экспериментальное подтверждение концепции, что означает, что оно было нереалистичным в нескольких важных отношениях. Во-первых, исследователи использовали мышей, выведенных с генетическим дефектом, который заставляет их стареть быстрее известных как мыши BubR1, поэтому полученные результаты не обязательно можно будет повторить на нормальных животных. Во-вторых, эти мыши были еще сильнее генетически модифицированы и получили дополнительный ген, который заставлял стареющие клетки совершать самоубийство при активации определенным препаратом. Поскольку ни у нормальных мышей, ни у пациентов-людей нет этого важнейшего преимущества, полученного путем генной инженерии, у них не будет никакой реакции на препарат. Вы можете глотать сколько угодно этого эликсира жизни, и он не будет иметь абсолютно никакого эффекта.
Но результаты были ясны. Первое, что нужно было проверить, – было ли у мышей меньше стареющих клеток после введения препарата, что и было выявлено. Гораздо более интересно, что они также показали улучшение ряда аспектов преждевременного старения, обычно испытываемого этим типом мышей. У них были более развитые мышцы, и они могли дольше бегать в колесе. У них было больше жира под кожей (одна из причин провисания кожи у старых мышей, как и у пожилых людей, – потеря этого так называемого подкожного жира), а катаракта развивалась позже, чем обычно. И, к черту тщательные биологические измерения, – они просто выглядели великолепно: с пухлыми, здоровыми телами и блестящей густой шерстью рядом со своими горбатыми товарищами, которым не давали препарат и от которых остались только кожа да кости.
Единственное, что не улучшилось, – это общая продолжительность жизни. Это потому, что, даже при влиянии на телосложение, внешний вид и качество жизни, инвалидность, вызванная стареющими клетками, не является тикающей бомбой, которая в конечном итоге обрывает жизнь мыши BubR1. Вместо этого эта несчастная порода грызунов умирает от сердечной недостаточности, на которую не сильно влияет присутствие стареющих клеток. Тем не менее это исследование стало важной вехой – первой демонстрацией того, что удаление стареющих клеток у животного облегчает бремя возрастных заболеваний и дисфункций.
Однако этот результат не был верным. Те оговорки, которые мы упомянули, – что исследование было проведено на генетически модифицированных, быстро стареющих мышах, – означают, что эта работа привлекла внимание только нескольких ученых, занимающихся исключительно стареющими клетками. Результаты были бы гораздо более убедительными, если бы эксперимент проводился на нормальных мышах. Исследование, опубликованное в 2015 году той же группой ученых из клиники Мэйо, решило эту проблему. Была разработана хитроумная комбинация лекарств, которая воздействует непосредственно на стареющие клетки обычных немодифицированных мышей.
Стратегия состояла в том, чтобы найти лекарство, которое подтолкнет клетки к самоубийству. Оказывается, стареющие клетки глубоко амбивалентны относительно своего собственного дальнейшего существования. С одной стороны, они находятся на последнем издыхании из-за повреждения или стресса и действительно очень хотят умереть, из-за чего активируют многие гены, способствующие программируемой гибели клеток – апоптозу. С другой стороны, они одновременно активируют гены, которые сдерживают этот процесс, чтобы сохранить свою жизнь. Поддержание состояния старения – это постоянная борьба между противоположными силами жизни и смерти. Может быть, удастся найти лекарство, которое подавит механизмы, предотвращающие самоубийство клеток, и позволит выйти из тупика, приведя их к смерти?
Команда определила 46 препаратов-кандидатов, которые известны тем, что взаимодействуют с генами, предотвращающими самоубийство, и, проверив их все на способность убивать стареющие клетки, определила двух победителей: лекарство от рака, используемое в химиотерапии, называемое дазатинибом, и флаванол кверцетин, который содержится во фруктах и овощах и иногда принимается в качестве пищевой добавки. При совместном использовании они были еще более эффективны, уничтожая стареющие клетки в различных тканях тела, оставляя невредимыми невинные клетки-свидетели. Это означает, что коктейль «дазатиниб + кверцетин» (Д + К) команды клиники Мэйо был первым в истории сенолитиком – препаратом, который вызывает лизис (биологический термин для распада) стареющих клеток.
Последним шагом было введение Д + К старым мышам. Результаты оказались впечатляющими: введение старым мышам этих препаратов в основном делает их биологически моложе. В исследовании 2015 года этот коктейль ввели 24-месячным мышам (что эквивалентно примерно 70 человеческим годам), и были выявлены улучшение функции сердца и большая гибкость кровеносных сосудов. Лавина последующих работ была направлена на изучение эффектов Д + К во многих других местах: было показано, что убийство стареющих клеток у мышей улучшает состояние при атеросклерозе, болезни Альцгеймера, диабете, остеопорозе, болезнях легких и жировой болезни печени, а также улучшает регенерацию сердечных клеток в возрасте. Это помогает старым мышам бегать дольше и быстрее, увеличивает силу и позволяет им дольше висеть на проволоке[46]. Этот список, несомненно, устареет к тому времени, когда вы его прочтете. Клеточное старение и сенолитики – теперь невероятно популярные темы, и постоянно раскрываются новые роли этих зомби-клеток, часто путем простого процесса их удаления и наблюдения за тем, как улучшается ситуация.
Многие исследования сосредоточены на отдельных заболеваниях, потому что быстрее показать кратковременные изменения в определенной части тела, чем посмотреть на продолжительность периода жизни в состоянии здоровья и продолжительность жизни в целом. Но исследование 2018 года показало, что Д + К также имеет глобальный эффект. Повторное применение, начатое в 24 месяца, помогло мышам прожить еще шесть месяцев по сравнению с 4,5 месяца без препарата. Несмотря на то что лечение было начато очень поздно, удлинение жизни было эквивалентно пяти или десяти дополнительным годам у людей. Критически важно, что это дополнительное время не было проведено в состоянии гериатрической дисфункции. Скорее, старение было отложено. В посмертных исследованиях группа мышей, получавших препарат, и те, кто умер в более молодом возрасте без него, выглядели очень похожими. Комбинация Д + К не просто задержала одно заболевание и таким образом продлила продолжительность жизни, а замедлила или частично обратила вспять процесс старения в целом.
Если начинать лечение раньше, то сенолитики могут иметь еще больший потенциал. В исследовании 2016 года использовалась генетическая модификация старой школы, активируемая лекарственными препаратами, но на этот раз этот ген был введен нормальным мышам, а не носителям мутации BubR1. Введение активирующего клеточный суицид препарата в 12 месяцев, то есть в среднем возрасте для мышей, замедляло развитие рака и катаракты, улучшало функции сердца и почек и даже делало грызунов более любопытными в новых условиях, чем контрольная группа, не получавшая препарат. Оно также увеличило среднюю продолжительность жизни на 25 процентов.
Учитывая диапазон контекстов, в которых, как было показано, сенолитические препараты оказались эффективными, а также тот факт, что они увеличивают продолжительность жизни в целом, стареющие клетки, несомненно, являются главными игроками в процессе старения – и избавление от них будет ключом к его лечению. Следующий шаг – заставить сенолитики работать при применении на людях. Эксперименты уже начались.
Вклинике Мэйо впервые разработали препарат, убивающий стареющие клетки и не трогающий остальные. Мыши на нем удвоили свою продолжительность жизни.
Результаты первого клинического испытания на людях были опубликованы в начале 2019 года. Это небольшое исследование безопасности использования Д + К у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), заболеванием, при котором легочная ткань сильно рубцуется. Считается, что ИЛФ в значительной степени управляется стареющими клетками, и было показано, что Д + К у мышей улучшает состояние при этом заболевании. Это был ранний пробный эксперимент, в основном связанный с проверкой того, что схема Д + К безопасна для использования на людях, и в нем приняли участие всего 14 человек. Результаты были положительными: лекарства казались безопасными, и было даже небольшое улучшение физических показателей, измеряемое тем, как далеко и с какой скоростью пациенты могли ходить и как быстро вставать со стула. Еще предстоит провести много работы, прежде чем пациенты с ИЛФ начнут принимать сенолитические препараты, но это неплохое начало.
В то время как ученые из клиники Мэйо продолжают исследовать Д + К, другие делают успехи с собственными сенолитическими препаратами. Дальше всех, вероятно, продвинулась компания Unity Biotechnology с двумя препаратами, известными под загадочными названиями UBX0101 и UBX1967, нацеленными на колени пациентов с остеоартрозом и глаза тех, кто страдает от возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Это может выглядеть как довольно случайные цели для начала приема лекарств, которые не рассматривают значительную часть процесса старения, но в этом есть логика. Во-первых, лучше начать с заболеваний, при которых есть определенные подозрения на вовлечение стареющих клеток, где симптомы ясны и последствия можно заметить относительно быстро. Также лучше начать с лечения людей, у которых уже есть неприятные заболевания. Неизбежные побочные эффекты более приемлемы, если ваши легкие уже находятся в плохом состоянии из-за неизлечимого заболевания, в противовес тому, если нежелательные последствия появятся у в остальном здорового человека среднего возраста. Наконец, колени и глаза удобны тем, что они представляют собой небольшие мешочки с жидкостью. Можно ввести туда лекарство и ожидать, что только минимальное количество просочится в остальной организм, уменьшая вероятность побочных эффектов. Кроме того, есть и более жестокие моменты: глаза хороши тем, что у вас есть резерв – другой глаз дает возможность проводить экспериментальный контроль и действует как страховой полис на случай, если что-то пойдет совсем не так.
Скорость прогресса в разработке сенолитиков головокружительна. Переход от первого исследования для подтверждения концепции на мышах в 2011 году к первым испытаниям на людях, начавшийся в 2018 году, является невероятно быстрым по медицинским стандартам. Если все будет хорошо, вполне вероятно, что в ближайшие несколько лет мы увидим первые сенолитики в реальной клинической практике. Первоначально они будут применяться для лечения конкретных заболеваний, – ИЛФ, артрита и так далее – и только пациенты с симптомами будут получать препараты. Постепенно, если они окажутся безопасными и эффективными, мы должны будем расширить их применение. Испытания профилактических сенолитиков, назначаемых людям с заболеваниями на очень ранних стадиях или, возможно, вообще без заболеваний, постепенно охватывают все более и более широкий спектр возрастных заболеваний.
Помимо продолжения испытаний на людях, еще многое предстоит сделать в разработке новых сенолитиков. Например, комбинация Д + К убивает около трети стареющих клеток у мышей. Насколько более мощными мог бы быть эффект, если бы схема уничтожила 50 или 80 процентов? Кроме того, различные подходы работают более или менее хорошо в применении к разным тканям. Например, дазатиниб лучше, чем другой сенолитик, называемый навитоклаксом, убивает клетки-предшественники жира, в то время как активированный препаратом ген, вызывающий самоубийство стареющих клеток, лучше очищает ткани сердца и почек, чем печени и кишечника. Парадоксально, но это может быть хорошей новостью. Это показывает, что первые процедуры не должны быть идеальными, чтобы иметь значительный положительный эффект. Продолжительность жизни и здоровье могут быть улучшены частичным и неидеальным вмешательством – с возможностью больших улучшений по мере того, как мы будем успешнее избавляться от этих клеток более комплексно, в большем количестве тканей организма.
Ключевой вопрос здесь стоит прямо перед нами: если стареющие клетки так вредны, а избавление от них так полезно для здоровья мышей и человека, то почему они вообще существуют? Почему клетки, вызывающие старение, просто не подвергаются апоптозу и не исчезают без следа? Ответ заключается в том, что есть некоторые места, где стареющие клетки – это больше, чем просто паршивые овцы, отравляющие местную среду.
Один из примеров – это развитие плода. Иногда, когда мы растем в утробе матери, эволюция строит определенную структуру в теле, избирательно убивая клетки. Иногда это происходит путем апоптоза – чаще всего руки и ноги растут как странные перепончатые лапы, и именно запрограммированная гибель клеток между развивающимися пальцами разделяет пальцы рук и ног. Только за последние несколько лет мы обнаружили, что вместо этого иногда используется старение. Это может быть связано с тем, что развитие – это строго организованный процесс, и клетки, передающие химические сообщения друг другу, являются ключом к его успеху. Все эти молекулы, выделяемые SASP, могут быть важными, переходными сигналами для соседних клеток, прежде чем стареющие клетки будут уничтожены иммунной системой.
Когда мы становимся взрослыми, стареющие клетки продолжают играть еще одну важную роль помимо профилактики рака: они участвуют в заживлении ран. Скажем, вы получаете порез на коже: травма приводит в движение невероятно сложный каскад клеточных и молекулярных воздействий. Соседние клетки стареют и используют SASP во благо, а не во зло: провоспалительные молекулы призывают на помощь иммунную систему, чтобы убрать беспорядок и отразить любых наглых захватчиков, пытающихся проникнуть через брешь. А другие химические вещества в SASP поощряют разрушение поврежденных структур и рост новых, чтобы исправить ситуацию как можно быстрее. (Именно эти прорастающие компоненты SASP могут помочь превратить соседей стареющих клеток в раковые.)
Учитывая эти два примера, «старение» на самом деле – не самое лучшее название для этих клеток: оно подразумевает, что они стары, изношены, бесполезны, что является признаком конца жизни как отдельных клеток, так и организма. Это совершенно справедливо, учитывая, как они были обнаружены, достигнув предела роста после слишком большого количества делений в чашке Петри. Тем не менее SASP – это про-рост, исцеляющий бальзам в правильном контексте, обращенный не к концу жизни, а к ее началу. Возможно даже, что поздняя противоопухолевая функция стареющих клеток является запоздалой мыслью, случаем эволюции, выбирающей клеточное состояние, первоначальная цель которого заключалась в развитии, чтобы уменьшить риск развития рака с возрастом.
Существует риск, что удаление стареющих клеток в некоторых тканях может иметь непреднамеренные побочные эффекты. Некоторые клеточные популяции могут быть настолько малы, что стареющие прихлебатели неоптимальны, но тем не менее необходимы для поддержания функции. Один нюанс может быть связан с нейронами: если нейрон стареет, но тем не менее это неотъемлемая часть памяти или функции мозга, которую вы предпочитаете сохранить, возможно, лучше спасти его, а не добивать.
Есть несколько других подходов к работе со стареющими клетками, к которым мы могли бы обратиться при применении в тканях, где они действуют неидеально, но тем не менее необходимы. Во-первых, мы могли бы искать лекарства, которые оставляют клетку в состоянии старения, но подавляют SASP, тем самым уменьшая наносимый вред, эти препараты были названы сеноморфиками. Во-вторых, мы могли бы попытаться уговорить стареющие клетки вернуться назад и снова превратить их в нормальные. Это может быть достигнуто путем эпигенетического перепрограммирования, которое мы обсудим более подробно в Главе 8.
В конце концов идеальным результатом было бы посещение блестящей клиники каждые шесть месяцев или несколько лет для обследования, не более необычного, чем визит к зубному врачу или окулисту. Там проведут несколько быстрых анализов, чтобы установить величину нагрузки на стареющие клетки в разных частях тела и оптимизировать дозировку различных лекарств, чтобы нацелить их на каждый орган. Вам назначат несколько таблеток или сделают пару инъекций. Затем, возможно, вы останетесь там на несколько часов, чтобы медики проверили, все ли в порядке, прежде чем отправиться домой с конкретными инструкциями и тюбиком лосьона, который ускоряет процесс заживления, если вы порежетесь в ближайшие несколько дней. Из того факта, что продолжительность жизни человека в развитых странах приближается к 80 годам, мы знаем, что накопилось достаточно стареющих клеток, чтобы оказать разрушительное воздействие на организм, поэтому нечастое лечение действительно кажется правдоподобным. У мышей положительный эффект сенолитиков продолжался в течение нескольких месяцев после однократной дозы. Таким образом, возможно, у людей период между процедурами может быть таким же или даже дольше.
Сенолитики – препараты, убивающиестареющие клетки, показали прекрасные результаты: у них нет побочных эффектов, а продолжительность жизни увеличивается.
По крайней мере сейчас трудно переоценить значение успеха сенолитиков. Стареющие клетки – основной фактор старения, характерный для многих тканей организма и вовлеченный во все большее число разнообразных заболеваний. Результаты на мышах показывают, что удаление этих клеток может повысить как продолжительность, так и качество жизни без каких-либо очевидных побочных эффектов. Если мы сможем заставить сенолитики работать на людях, это откроет целый ряд новых терапевтических возможностей для лечения заболеваний. Это также даст нам неопровержимое доказательство принципа, лежащего в основе биогеронтологии: вмешательство в процесс старения может принести плоды для жизни и здоровья. Ни один врач никогда не напишет в свидетельстве о смерти: «Перегружен стареющими клетками». Они относятся к принципиально иной категории заболеваний, чем те, на которых мы зацикливаемся в современной медицине. Это скорее причина, чем следствие, связанное со многими, а может быть, и с большинством болезней, которыми мы страдаем в старости. Совершенно независимо от самих лекарств идея профилактических сенолитиков – универсального защитного лечения для всех, даже здоровых людей, – закладывает концептуальную основу для медицинской революции.
Все это означает, что сенолитик вполне может быть первым настоящим омолаживающим средством, которое вы попробуете.
Повторное изобретение вторичной переработки: модернизация аутофагии
Мы видели, что снижение интенсивности аутофагии – процесса «самоедства» в клеточной рециркуляции, который избавляет от разрушенных белков, поврежденных митохондрий и многого другого, вероятно, является центральным в процессе старения. Аутофагия – это собственный способ организма избавиться от мусора, а можем ли мы воспользоваться этой естественной системой, чтобы сохранить клетки в первозданном состоянии?
Учитывая, что пищевое ограничение активизирует аутофагию, потребление значительно меньшего количества пищи может быть одним из подходов к активации процесса и замедлению собственно старения. Однако было бы еще лучше, если бы мы могли найти какой-то способ имитировать биологические эффекты ограничительной диеты, но с меньшим количеством утомительного воздержания. «Миметики[47] ПО» – это препараты, которые активируют многие из тех же механизмов, что и само ПО (включая аутофагию), но без необходимости есть меньше.
История миметиков ПО началась более полувека назад, в ноябре 1964 года, когда канадское военно-морское судно «Кейп Скотт» покинуло порт в Канаде, направляясь на остров Пасхи. Остров Пасхи – одно из самых отдаленных населенных мест на Земле, расположенное далеко в Тихом океане, примерно в 3500 километрах от побережья Чили. Называющийся Рапануи на местном полинезийском языке, он больше всего известен монолитными моаи, гигантскими человекоподобными каменными статуями с огромными головами. В соответствии с планами чилийского правительства построить международный аэропорт, нарушив многовековую почти полную изоляцию, на судне «Кейп Скотт» находилась экспедиционная группа из 38 человек. Ее задачей было научно описать первозданную окружающую среду острова и его 949 коренных жителей, прежде чем все это будет потеряно навсегда.
Экспедиция была насыщена событиями до такой степени, что почти полностью провалилась. В то время Рапануи был чилийской колонией, и появление «Кейп Скотта» совпало с хаотичной, но бескровной революцией: островитяне взяли в заложники единственный бульдозер на острове, Чили направило 40 морских пехотинцев для устранения беспорядков, и в какой-то момент лидер повстанцев Альфонсо Рапу был вынужден укрыться в лагере ученых и сбежал, переодевшись в женскую одежду. Вскоре после этого революция увенчалась успехом, и он был избран мэром острова.
Однако среди хаоса происходили тщательные научные исследования Рапануи и его обитателей. Из 17 000 собранных образцов, медицинских записей и рентгеновских снимков самой значительной оказалась скромная пробирка с почвой. Образец был привезен в Канаду и четыре года спустя передан исследовательской группе, заинтересованной в поиске новых лекарств в химических веществах, производимых бактериями.
Работа была кропотливой: бактерии выделяли из почвы, выращивали на пластинках питательного агарового геля, затем культивировали с целым рядом тестовых микроорганизмов, таких как другие бактерии и грибки, чтобы проверить действие антибиотиков[48]. Один штамм, Streptomyces hygroscopicus, был смертельно эффективен, когда его помещали рядом с Candida, дрожжами, вызывающими молочницу. Ученые выделили химическое вещество, ответственное за уничтожение грибка, и назвали его рапамицином в честь Рапануи.
Рапамицин оказался не просто противогрибковым средством. Дальнейшие исследования показали, что он является мощным иммунодепрессантом[49], а также останавливает размножение клеток. Хотя воздействие на иммунную систему положило конец его короткой карьере в качестве потенциального противогрибкового антибиотика, эти два открытия были гораздо более значительными. Подавление иммунитета жизненно важно для того, чтобы предотвратить отторжение трансплантированных органов, и его способность останавливать пролиферацию клеток была немедленно признана потенциальным новым методом лечения рака. Однако после многих лет многообещающих исследований из рапамицина все еще не получили эффективный препарат. И, как гром среди ясного неба, фармацевтическая компания Ayerst, которая вела передовые разработки в этой сфере, закрыла программу в 1982 году в рамках реструктуризации.
Ученый Сурен Сегал был ошеломлен. Убежденный в том, что этот препарат может привести к революции в медицине, он тайком пронес несколько флаконов производящих рапамицин бактерий домой и спрятал их в морозилке, написав на них предупреждение «НЕ ЕСТЬ!». Там они оставались в течение пяти лет, пережив переезд (с морозильной камерой, заклеенной скотчем и полной сухого льда). В итоге ученому удалось убедить начальство позволить ему разморозить микроорганизмы и провести исследования рапамицина еще раз.
Вы, вероятно, уже поняли, что рапамицин – это не просто иммунодепрессант и противораковый препарат (хотя Сегал был прав, и теперь лекарство разрешено для использования и в том, и в другом качестве). Его самым большим вкладом в здоровье человека может быть омолаживающее воздействие. И если вы однажды примете рапамицин или одно из его производных, чтобы предотвратить старость, вам придется благодарить эту нелепую цепь событий. Решение чилийского правительства построить аэропорт на острове Пасхи в 1960-х годах уже спасло миллионы жизней. И если препарат будет бороться против старения, оно может спасти еще миллиарды.
Ученые, пытавшиеся выяснить, как на самом деле работает рапамицин, обнаружили, что он взаимодействует с белком, который был назван в честь препарата «мишень рапамицина», или TOR (англ. target of rapamycin). TOR является связующим звеном в клеточном метаболизме, критически важным для некоторых из самых фундаментальных процессов в жизни. Особый вариант TOR, обнаруженный у людей и мышей, известен как mTOR, и оба они работают в основном одинаково. Они чувствуют уровни сахара, аминокислот, кислорода и инсулина и дают инструкции другим белкам в клетке на основе того, что находят.
Рапамицин воздействует на одну из форм mTOR, называемую mTORC1, так, что она не может сигнализировать остальной части клетки, когда вокруг много пищи. Это эффективно вызывает короткое замыкание в процессе обнаружения питательных веществ, обманывая клетку, которая теперь думает, что пищи мало, даже если это не так. В высоких дозах это может полностью остановить клеточный рост; в более низких дозах рапамицин может уменьшать активность TOR, снижая скорость роста и стимулируя аутофагию.
В результате рапамицин действует очень похоже на ПО и, как и меньшее потребление пищи, увеличивает продолжительность жизни дрожжей, червей и мух. Основываясь как на общем механизме, так и на этих доказательствах, полученных благодаря изучению простых модельных организмов, в 2006 году ученые решили провести строгое исследование рапамицина на мышах наряду с несколькими другими антивозрастными вмешательствами.
Однако с рапамицином все всегда не так просто. Они намеревались начать лечение мышей в возрасте четырех месяцев, но потребовалось больше года, чтобы разработать метод использования рапамицина, чтобы он мог пережить как процесс приготовления пищи, так и путешествие через желудок грызуна. К этому времени мышам было уже 20 месяцев – примерно 60 человеческих лет. Казалось вероятным, что любой эффект будет резко уменьшен, если вмешательство было начато так поздно: был ли вообще смысл проводить эксперимент?
Рапамицинстал первым препаратом, который показал свою эффективность в борьбе со старением даже при введении в позднем возрасте.
Опасения оказались напрасными, и результаты исследования стали неожиданностью для всех. Они продемонстрировали нечто поистине замечательное: рапамицин действует, даже когда его вводят уже старым мышам. Продолжительность жизни этих грызунов была в среднем на 10 % больше, чем у их нелеченных сверстников. Это был настоящий прорыв: не только первая в истории демонстрация того, что препарат может увеличить продолжительность жизни млекопитающих, но и, совершенно случайно и еще более впечатляюще, свидетельство того, что он работает, даже если его начинают применять в позднем возрасте. Последующие исследования подтвердили то, что к настоящему времени станет совершенно привычным. Эти более долгоживущие мыши не страдали старческой дряхлостью, а оставались молодыми дольше с меньшим количеством болезней и менее тяжелыми формами возрастных заболеваний. Рапамицин замедляет гибель клеток и улучшает когнитивные функции в мозге грызунов с мышиными моделями[50] болезней Паркинсона и Альцгеймера, а также улучшает функционирование артерий у грызунов с диабетом, вероятно, стимулируя аутофагию.
Это впечатляющее доказательство принципа работы миметиков ПО. После запутанной истории, перенесшей нас с тихоокеанского острова в домашний морозильник, а потом к нескольким мышам, которые непреднамеренно состарились, у нас есть результат, буквально взывающий к применению препарата на человеке. Даже если применять его в позднем возрасте, рапамицин может увеличить продолжительность жизни, в том числе ее здоровой части. К сожалению, проблема заключается в побочных эффектах. Рапамицин – это препарат с лазерным наведением, с высокой точностью нацеленный на mTOR. Но mTOR – это цель с огромным тактическим значением, командный центр клетки, и его уничтожение имеет драматические последствия.
Во-первых, учитывая, что рапамицин впервые применялся у пациентов в качестве иммунодепрессанта, неудивительно, что он может подавлять иммунную систему и увеличивать риск заражения инфекциями. И нет смысла стареть медленнее, если вы просто умрете от гриппа. Препарат также предрасполагает тех, кто его принимает, к диабету, что делает его обоюдоострым мечом: откладывая такие болезни, как рак и сердечно-сосудистые заболевания, он одновременно выдвигает вперед еще одного предвестника возрастных изменений. Кроме того, есть еще более странные вещи: выпадение волос, язвы во рту, замедленное заживление ран, боли в суставах и проблемы с фертильностью у мужчин (одно исследование на мышах показало, что рапамицин уменьшил размер их яичек на 80 процентов!). Таким образом, это скорее полезный препарат для пациентов, нуждающихся в трансплантации, и больных раком. Но людям без каких-либо ранее существовавших заболеваний вряд ли стоит идти на этот риск ради возможности скромного снижения скорости старения.
Тем не менее новые методы лечения в нашем антивозрастном арсенале все же могут стать результатом этой экспедиции на остров Пасхи. Во-первых, подобные побочные эффекты наблюдаются при гораздо более высоких дозах рапамицина, чем те, что необходимы для его использования в качестве омолаживающего препарата. На самом деле некоторые из них даже полностью исчезают, когда его дают в более низких дозах. Вопреки очевидному, в то время как высокая доза рапамицина подавляет иммунную систему, низкая доза не угнетает ее менее значительно, как вы могли бы ожидать, а напротив, кажется, даже повышает ее активность.
Кроме того, когда фармакологи получают новое лекарство, они часто пытаются изменить его свойства, и рапамицин не стал исключением: он является родителем семейства производных, известных как рапалоги. Эксперименты на мышах с различными рапалогами, принимаемыми с разными интервалами и в разных дозах, показывают, что можно сохранить преимущества при одновременном снижении побочных эффектов.
Работа с рапамицином и пищевым ограничением в целом также вдохновила на поиск других миметиков ПО, некоторые из которых проходят клинические испытания. Один из них – метформин, препарат, используемый с 1950-х годов для лечения диабета. Вскоре в США начнется испытание метформина на здоровых пожилых добровольцах. И это первое в истории исследование препарата, изучающее действие лекарства на весь процесс старения, а не на конкретную болезнь. (Мы рассмотрим научные и более далекоидущие последствия этого новаторского исследования в Главе 11.) Хотя эти разработки были задержаны коронавирусом, ученые пытаются начать небольшое исследование, чтобы увидеть, может ли метформин улучшить иммунитет у пожилых людей и таким образом усилить их сопротивляемость COVID-19.
Существует также спермидин, который был впервые обнаружен, как вы можете догадаться из названия, в сперме[51]. Спермидин активирует аутофагию и, как было показано, улучшает здоровье сердца и увеличивает продолжительность жизни на 10 % у мышей, даже если прием препарата начался в конце жизни. Показательно, что исследование, изучающее связь между питанием и продолжительностью жизни у людей, показало, что те, кто получал больше всего спермидина в рационе, жили на пять лет дольше тех, кто получал меньше всего, даже после учета других различий в рационе, образе жизни и общем состоянии здоровья. (Особенно высокие концентрации спермидина присутствуют в грибах, соевых бобах и сыре чеддер.) Хотя обсервационные исследования всегда нужно воспринимать с долей скептицизма, вместе с увеличением продолжительности жизни у мышей их результаты достаточно многообещающи, чтобы вдохновить на некоторые должным образом проведенные испытания, так что следите за новостями.
Среди других претендентов естественного происхождения на омолаживающую терапию есть ресвератрол, соединение, содержащееся в кожуре винограда; куркумин, одно из химических веществ, делающих куркуму желтой; аспирин, который в дополнение ко многим другим физиологическим эффектам, как было недавно обнаружено, усиливает аутофагию; и кверцетин, с которым мы познакомились совсем недавно как с половиной комбинации Д + К. Ни у одного из этих веществ нет твердой доказательной базы, чтобы предположить, что здоровые люди должны принимать их в качестве превентивной терапии. Но существует большое биохимическое разнообразие веществ, которые ученые могут исследовать. Помимо прочесывания мира природы, фармацевтические компании будут также искать искусственные соединения, которые либо опираются на возможности известных молекул, либо дают совершенно новые. Компания под названием resTORbio тестирует новый ингибитор mTORC1 под названием RTB101, который показал многообещающие результаты в улучшении реакции пожилых людей на вакцину против гриппа и снижении количества последующих респираторных инфекций. Компания также тестирует препарат для лечения других возрастных заболеваний, включая болезнь Паркинсона. И на момент написания этой книги только что было объявлено о новом исследовании RTB101, которое проводят с целью проверить, может ли он снизить тяжесть течения COVID-19 у жителей домов престарелых.
Есть несколько таких препаратов на различных стадиях от разработки до испытаний, и многие из них являются природными соединениями или существующими перепрофилированными лекарствами. Поэтому миметики ПО вступили в гонку с сенолитиками за звание первого реального антивозрастного лечения, применяемого в клинической практике. (Если метформин или RTB101 окажутся эффективными против коронавируса, они могут победить!) Как и сенолитики, эти препараты, вероятно, сначала будут использоваться для лечения определенного состояния, будь то COVID-19 или заболевания, при которых ключевую роль играет ухудшение процесса аутофагии. Нейродегенеративные состояния кажутся вероятными кандидатами на их применение. Если это сработает, пациенты, принимающие лекарства, будут находиться под пристальным наблюдением, чтобы ученые могли увидеть, есть ли какие-либо другие, более широкие преимущества от их применения. В конечном счете эти лекарства могут стать универсальными профилактическими средствами от многочисленных болезней старости.
Все миметики ПО разделяют одну и ту же общую стратегию: взаимодействуют с известными биохимическими механизмами, чтобы раскрыть преимущества пищевого ограничения. Оно заключается в том, что ПО – самое надежное и давнее антивозрастное вмешательство, которое у нас есть. Недостаток же состоит в том, что мы не ожидаем, что ПО будет иметь основополагающую пользу для людей, поэтому не думаем, что лекарства, имитирующие его, также будут иметь колоссальный эффект (хотя я определенно захотел бы продлить период жизни в состоянии здоровья на несколько лет, если бы мне предложили). Следующий шаг – попытаться заняться непосредственно аутофагией, а не ограничивать рацион или не иметь дело с молекулярными менеджерами среднего звена в клетке. Есть планы по созданию собственного оборудования для переработки клеток, которое выходит за рамки того, что наши тела могут делать самостоятельно.
Одна из проблем, которая с возрастом ухудшает процесс аутофагии, заключается в том, что со временем система может буквально засориться. Аутофагия происходит в органеллах клетки, называемых лизосомами, похожими на крошечные странствующие желудки, плавающие вокруг и готовые переваривать отходы, которые переправляются к ним различными клеточными сборщиками мусора. Как и у желудка, внутри лизосомы отличаются кислой средой и полны пищеварительных ферментов, каждый из которых специализируется на измельчении, разбивании или разрывании определенных типов молекулярных отходов.
К сожалению, некоторые виды мусора настолько покорежены, что ни один из шестидесяти ферментов в лизосоме не может придумать, как их вскрыть. Поначалу это не такая уж большая проблема. Если у вас в клетке плавает какой-то не поддающийся разложению нарушитель спокойствия, вы можете заточить его в лизосоме, вдали от всех важных, требующих деликатного обращения клеточных компонентов. Однако наступает момент, когда лизосома настолько раздувается от мусора, что уже не может работать с максимальной эффективностью.
Этот мусор известен как «липофусцин», он состоит из сломанных и неправильно свернутых белков и жиров, сшитых вместе с высокореактивными металлами, такими как железо и медь. Его легко заметить под микроскопом, потому что он флуоресцирует. Если вы светите на него светом определенного цвета, он светится в ответ другим цветом. Липофусцин представляет собой особую проблему в неделящихся клетках, таких как клетки мозга и сердца. Это одна из причин, по которой нейродегенеративные заболевания могут быть первыми мишенями для препаратов, стимулирующих аутофагию. Клетки, которые постоянно делятся, могут обойти накопление, разделяя отходы между каждой дочерней клеткой. Как говорится, поделиться проблемой – все равно что наполовину уменьшить ее и даже, возможно, решить. Если есть некоторый пороговый уровень липофусцина, чье превышение вызывает проблемы, то постоянное деление может удерживать его ниже этого порога. Но трудности могут возникнуть, если, например, слишком много липофусцина разбавляет кислоту внутри лизосом до такой степени, что некоторые ферменты, которые требуют кислой среды для выполнения своих задач, перестают работать. Это, в свою очередь, приведет к дальнейшему накоплению мусора – мусора, который клетка ранее была в состоянии разрушить, – и создаст порочный круг. Эта мысль известна под восхитительным названием теория катастрофы из-за клеточного мусора.
Липофусцин – это «мусор» внутри наших клеток. Особенно опасен он в неделящихся клетках мозга и сердца.
Одним из мест, где этот порочный круг особенно проблематичен, являются глаза, находящиеся в состоянии, известном как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) ВМД – самая распространенная форма слепоты в развитых странах[52], и большинство людей старше 80 лет имеют хотя бы некоторые ее признаки. Заболевание вызывается гибелью клеток ретинального пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Эти клетки поддерживают светочувствительные палочки и колбочки на задней поверхности глаза, и их гибель вызывает потерю зрения в макуле – центральной области глаза, отвечающей за цветное зрение высокого разрешения.
Один из главных подозреваемых в этой клеточной смерти – липофусцин: в пожилом возрасте растянутые лизосомы, набитые большим количеством отходов, связанных со зрением, которые называются A2E, могут занимать до 20 % объема внутри клетки. И дело не только в глазах, где липофусцин, по-видимому, стоит за возрастными проблемами. Другой пример лизосом, набитых до отказа, обнаружен в пенистых клетках, образующих атеросклеротические бляшки, состоящие из иммунных клеток с лизосомами, забитыми холестерином, особенно в окисленных и гликированных формах, которые трудно перевариваются.
Эти лизосомальные порочные круги, возможно, стоит попытаться разорвать. Одно из предположений основано на том, как мы в настоящее время лечим лизосомные болезни накопления, или ЛБН (англ. Lysosomal Storage Diseases, LSD), совокупность редких состояний, возникающих в результате мутаций в генах, кодирующих различные ферменты, содержащиеся в лизосоме. Если один из этих шестидесяти ферментов, уничтожающих мусор, сломан или отсутствует, больные не могут расщепить конкретный тип отходов, который разлагает этот фермент. Из-за этого лизосомы заполняются, к сожалению, чрезмерно быстро. Неслучайно существует около шестидесяти ЛБН, причем худшие типы вызывают смерть в младенчестве. Однако некоторые из них могут быть эффективно излечены путем обеспечения пациентов ферментом, которого им не хватает, что позволяет многим больным в зависимости от типа заболевания вести относительно нормальную жизнь. При старении вместо замены фермента, отсутствующего в организме, нам нужно было бы предоставить новые ферменты, способные помочь лизосомам избавиться от мусора, с которым они в настоящее время не могут справиться. Одним из источников могут быть бактерии. Бактерии – невероятно разносторонние организмы: они проникли почти во все мыслимые экосистемы планеты, находя способы существования на невероятно негостеприимных продуктах питания. Таким образом, вполне вероятно, что для любого типа липофусцина где-то есть бактерия, способная заниматься его перевариванием. Несколько различных групп ученых идут по этому пути, пытаясь сузить круг поиска ферментов, которые могли бы расщеплять продукты, чего наши клетки в одиночку сделать не могут.
Множество различных видов бактерий, способных разрушать отходы на основе холестерина, которые являются проблемой при атеросклерозе, было обнаружено в таких разнообразных местах, как отложения из Северного моря и кучи навоза. Одно особенно увлекательное исследование выявило некоторые ферменты, расщепляющие холестерин, в палочке Коха (Mycobacterium tuberculosis), бактерии, вызывающей туберкулез у людей. Туберкулез – это инфекция с невероятным потенциалом, когда дело доходит до уклонения от иммунной системы человека. Ее бактерии способны поглощаться и затем скрываться внутри макрофагов, посланных для их уничтожения. Как они выживали внутри этих иммунных клеток, давно было загадкой, пока не обнаружили, что они способны существовать, извлекая энергию не из чего иного, как из холестерина внутри клетки. Когда ответственные за это гены были перенесены в человеческие клетки в чашке Петри, они приобрели способность расщеплять холестерин. К сожалению, здесь необходима дальнейшая работа, поскольку продукты, на которые был расщеплен холестерин, оказались токсичными. Но если туберкулез – вероятно, один из ведущих убийц в прошлом человечества, поможет нам создать инструменты для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, одним из самых смертоносных врагов человечества сегодня, то это будет чистой симметрией.
Аналогичная работа над A2E, липофусцином, связанным с возрастной потерей зрения, выявила ферменты, которые также могут расщеплять его. Наиболее продвинутой в развитии является так называемая марганецпероксидаза, обычно обнаруживаемая у грибов, живущих на мертвой древесине, которые используют этот фермент для расщепления лигнинов – жестких материалов, придающих прочность древесине и коре. В статье 2018 года стартапа под названием Ichor Therapeutics сообщалось, что ученые дошли до того, что ввели ее модифицированную версию в глаза мышей и продемонстрировали, что она быстро удаляет как A2E, так и ряд других побочных продуктов в глазе, которые накапливаются в лизосомах клеток пигментного эпителия сетчатки. Они надеются превратить эту предварительную работу в лекарство под названием Лизоклеар.
Как только подходящие ферменты будут выделены и оптимизированы по эффективности и безопасности для людей, мы сможем вводить эти препараты точно так же, как для лечения ЛБН, или использовать генную терапию (подробнее об этом в Главе 8), чтобы дать клеткам возможность производить эти ферменты самостоятельно.
Последний метод заключается в том, чтобы убедить клетки выносить мусор, а не накапливать его в лизосомах. Это может быть полезно, если липофусцин состоит из слишком большого количества разнообразных продуктов для переваривания небольшим количеством дополнительных ферментов. Оказавшись за пределами клетки, в лучшем случае макрофаги пролетают мимо и собирают мусор, прежде чем полностью от него избавиться. Уже существует препарат под названием Ремофусцин, который, по-видимому, делает именно это для A2E в клетках сетчатки как мышей, так и обезьян. И в настоящее время он проходит испытания для применения при болезни Штаргардта, генетическом заболевании, при котором дегенерация желтого пятна ускоряется до такой степени, что поражает детей, а не пожилых людей. Если это сработает, его применение может быть распространено на возрастную версию болезни, и он или подобные препараты могут стимулировать другие клетки, наполненные липофусцином, избавиться от токсических запасов.
В общем, у нас есть довольно много возможностей улучшить встроенные в организм способы переработки, либо заставляя клетки делать больше, либо увеличивая их активность, чтобы избавиться от отходов, которые в противном случае не могут быть утилизированы. Лекарства, которые имитируют эффект пищевого ограничения и методы лечения, позволяющие помочь клеткам справиться с накоплением мусора, находятся на стадии разработки и могут спасти наше зрение, разум и многое другое от ухудшения в возрасте.
Амилоиды
Мы видели, что одним из неприятных свойств некоторых белков является их превращение в амилоиды. Это белки, которые, неправильно свернувшись, приобретают способность склеиваться в комки. Там, где нормальная версия белка будет спокойно заниматься своими делами, превратившаяся в амилоид неправильно свернутая версия будет искать других подобных себе и цепляться за них, в своего рода белковом паровозике. Отдельные нити амилоида известны как фибриллы и могут объединяться в более крупные скопления, называемые бляшками.
Бляшки чаще всего ассоциируются с болезнью Альцгеймера. Впервые они были обнаружены Алоисом Альцгеймером, который нашел странные бляшки между клетками и «клубки» внутри них в мозге пациента, умершего в 55 лет от типа деменции, которая теперь носит имя врача. Прошло 80 лет, прежде чем у нас появились биохимические и генетические инструменты, чтобы выяснить, что это за странные вещества, и сформулировать последовательную теорию того, что вызвало болезнь.
Первый надежный ответ о ее причине был получен из случаев с «ранним началом» болезни Альцгеймера. Это были люди, которые трагически заболели деменцией уже в возрасте двадцати лет, хотя чаще в возрасте сорока и пятидесяти, как первый пациент с болезнью Альцгеймера. Деменция, как правило, считается болезнью старения: она почти никогда не развивается до 60 лет, но затем шансы на ее возникновение растут даже быстрее, чем риск смерти, и вероятность развития болезни Альцгеймера удваивается каждые пять, а не восемь лет. Поэтому ранние случаи удивительны: почему эти люди заболевают деменцией на десятилетия раньше всех остальных?
Хотяу большинства пациентов с болезнью Альцгеймера деменция начала развиваться после 60 лет, известны случаи куда более раннего старта болезни – в 40, 30 и даже 20 лет.
Благодаря годам генетической детективной работы наконец удалось найти преступника. Им оказалась мутация в одном гене, APP, который кодирует белок-предшественник бета-амилоида, или APP (англ. Amyloid precursor protein). APP обычно разбивается на три фрагмента, каждый из которых выполняет в мозге различные задачи. Примерно в 10 % случаев одна из них приводит к образованию фрагмента бета-амилоида. Это происходит постоянно у всех нас, но с возрастом что-то меняется и либо увеличивает выработку, либо препятствует избавлению от бета-амилоида (или и то и другое), и его остается достаточно, чтобы слипаться, образуя бляшки.
Мутировавшие формы APP, приводящие к ранней деменции, с большей вероятностью производят бета-амилоид, поэтому у людей – носителей мутации в этом гене бляшки накапливаются гораздо быстрее, чем у людей с нормальной версией. Появление амилоидных бляшек совпадает с началом заболевания и свидетельствует о том, что избытка амилоида достаточно, чтобы вызвать болезнь Альцгеймера.
Однако десятилетия дальнейших исследований и неудачных попыток подорвали амилоидную гипотезу. У людей без деменции часто наблюдаются большие амилоидные бляшки, а те, кто страдает этим заболеванием, на удивление могут оказаться свободны от этого белка. Зоны мозга с наибольшим количеством амилоида часто не являются теми структурами, которые считаются наиболее пораженными его влиянием на основании когнитивных симптомов пациентов. Самая большая проблема для амилоидной гипотезы – это кладбище неудачных кандидатов на лечение. Каждая из десятков попыток вмешаться в создание амилоида или избавиться от него после того, как он был произведен, не оказала никакого влияния на симптомы страдающих деменцией.
Это не потому, что мы не можем удалить амилоид из организма. Последние виды иммунотерапии показали значительный успех при использовании антител, молекул, которые прилипают к бляшкам и побуждают иммунную систему нападать на них – этот метод значительно очистил мозг от амилоида. Сканирование мозга пациентов, которые прошли эти процедуры, кажется, показало почти полное избавление от неправильно свернутого белка… Однако никакого реального функционального улучшения у больных не наблюдается, что делает это впечатляющее техническое достижение несколько спорным.
Амилоидная гипотеза все равно развивается, несмотря на трудности. Последний аргумент в ее защиту таков: мы просто слишком поздно вмешались в предыдущие клинические испытания. Нужно поймать амилоид прежде чем он разрушит нейроны и опрокинет другие домино, возможно, некоторые еще не известные. Таким образом, новые исследования решают этот вопрос времени у пациентов с ранним началом болезни Альцгеймера. Генетическое тестирование на мутации APP (и нескольких других генов) позволяет выявить пациентов за много лет до почти определенного прогноза, благодаря чему они могут начать иммунотерапию задолго до развития заболевания. В ближайшие несколько лет мы должны получить первые результаты этих испытаний.
Есть и другие возможные виновники болезни Альцгеймера. Те клубки, которые Алоис Альцгеймер обнаружил внутри клеток мозга, являются скоплениями другого белка, называемого тау, и в настоящее время разрабатываются методы лечения, чтобы замедлить его производство или удалить эти молекулы. Деменция также, по-видимому, связана с диабетом, что заставляет ученых задаться вопросом, может ли то, как мозг справляется с сахаром и инсулином, быть ключевым компонентом заболевания. Некоторые теории предполагают, что болезнь Альцгеймера вызвана инфекциями: подозрение возникает из-за обнаружения в бляшках в мозге больных герпесвирусов и бактерий, ответственных за заболевание десен. Другие считают, что деменция вызвана воспалением и что в борьбе с ней могут помочь противовоспалительные стратегии, успокаивающие иммунитет, что, учитывая заметную роль воспаления в старении, весьма правдоподобно. Ученые также исследуют, могут ли с возрастом возникать нарушения систем, которые выводят отходы из мозга. Сон, по-видимому, важен, поскольку мозг использует это время отдыха для удаления отходов, включая амилоид. Продолжительность и качество сна, как известно, снижаются с возрастом, и это может быть еще одним фактором риска. Вполне вероятно, что некоторые из этих теорий окажутся частично правдивыми, и раскрытие их взаимодействия может иметь решающее значение для изобретения метода, который вылечит старение полностью.
Тем не менее всем этим альтернативным теориям еще только предстоит объяснить раннее начало болезни Альцгеймера, при котором только бета-амилоидная агрегация, по-видимому, вызывает ухудшение когнитивных функций. Мы знаем, что агрегация бета-амилоида – это то, что происходит у многих из нас. Даже у людей без симптомов деменции в 20 % случаев обнаруживается бета-амилоид к 65 годам и почти в 50 % – к 90. Может быть, если жить достаточно долго, бета-амилоид поразит нас всех. Таким образом, удаление амилоидных соединений из мозга каждого может быть разумной мерой профилактики. Как минимум хорошо иметь надежные антиамилоидные препараты хотя бы потому, что мы знаем, что в молодом и здоровом мозге таких отложений нет, а в старом и больном – есть. Возможно, препараты, избавляющие от амилоида, понадобятся вместе с теми, что разрушают тау-белок, противовоспалительными или необычными методами лечения болезни Альцгеймера в будущем.
Хотя болезнь Альцгеймера – самое известное заболевание, в котором амилоиды являются ключевыми игроками, мы продолжаем изучать, какую роль подобные скопления различных белков играют во многих других болезнях. Мы уже встречали альфа-синуклеин, который образует амилоиды при болезни Паркинсона. В других нейродегенеративных заболеваниях, таких как боковой амиотрофический склероз, который вызывает гибель двигательных нейронов, контролирующих мышцы, и болезнь Гентингтона, задействованы собственные скопления, образованные из различных неправильно свернутых белков. Диабет второго типа сопровождается формированием амилоидов, состоящих из белка, называемого (по непонятной причине) амилином. Хотя многие амилоидные заболевания вызваны или существенно ухудшаются генетическими мутациями, приводящими к слипанию белков, скопления этих протеинов появляются у всех нас как часть нормального старения.
Один амилоид, которому уделяется гораздо меньше внимания, чем бета-амилоиду, образуется из транстиретина (TTR). TTR – это переносимый кровью белок, который транспортирует гормоны щитовидной железы и витамин А по всему организму. Очевидно, это белок, находящийся на пороге образования амилоида, потому что известно более ста мутаций, которые заставляют его образовывать амилоид: любое из множества крошечных изменений может подтолкнуть его к быстрому образованию скоплений. TTR-амилоид может накапливаться по всему организму у пожилых людей, за что это состояние и получило название старческий системный амилоидоз (ССА). Чаще всего это происходит в кровеносных сосудах, где воздействие амилоида на клетки, выстилающие сосуды, может сузить и сделать их менее гибкими, и в сердце, где он подавляет работу мышц и нарушает электрические сигналы, которые заставляют его биться. В конечном счете это приводит к сердечной недостаточности, из-за которой сердце больше не может перекачивать достаточно крови, чтобы адекватно снабжать все тело. Это распространенное состояние у пожилых людей с различными причинами, и считается, что влияние TTR-амилоида в его развитии может быть недооценено.
Проблема в том, что амилоидоз сердца трудно диагностировать. Никто не хочет делать биопсию этого органа, не говоря уже о старом пациенте с подобными проблемами. А неинвазивные тесты для диагностики этого состояния применяются редко (они включают МРТ и ПЭТ-сканирование, которые не являются обычными диагностическими процедурами, когда пожилой человек оказывается в больнице с симптомами со стороны сердца). Другая проблема культурная: когда умирает старый человек, вскрытие проводится очень редко. Если 82-летний человек в конце концов умирает от сердечной недостаточности, возможно, наряду с несколькими другими заболеваниями, никто, вероятно, не вызовет патологоанатома, чтобы тщательно исследовать тело и точно определить, что его убило. Это еще один признак того, что медицинская и научная практика предубеждена против старения: «смерть от старости» считается ничем не примечательной и редко заслуживает подробного изучения. Дело не в том, что мы нуждаемся в точном определении причины смерти для каждого умершего пожилого человека. Но было бы полезно иметь больше данных о том, какие патологии в старости встречаются чаще всего, чтобы выяснить, что биогеронтологи должны пытаться исправить наиболее срочно, и какие проблемы могут зарождаться у пожилых людей, ожидая, чтобы ударить по ним, если они просто проживут немного дольше.
Амилоидоз определенно является кандидатом на роль убийцы. Исследование, проведенное в Финляндии, показало, что при вскрытии у 25 % людей старше 85 лет в сердце был обнаружен TTR-амилоид, а также больше, чем у половины из тех, кто умер в возрасте старше 100 лет. В результате другого испытания, проведенного в испанской больнице, обнаружили, что у 13 % пациентов с одним типом сердечной недостаточности были значительные отложения амилоида, что почти наверняка осталось бы незамеченным, если бы не это исследование. Те, кто подвергается наибольшему риску, вероятно, самые старые люди, которым посчастливилось избежать всех других возрастных заболеваний. Вполне возможно, что их убивает медленное накопление TTR-амилоида. Предполагается, что ССА служит основной причиной смерти сверхдолгожителей, людей, которые живут более 110 лет.
Как и бета-амилоид, ответственный за болезнь Альцгеймера, TTR и другие амилоиды находятся в центре внимания исследователей. Сейчас в разработке находятся иммунные методы лечения для удаления TTR-амилоида, такие как применение антител, которые были успешно использованы для избавления от бета-амилоида в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Один пример – потенциальное лекарство под названием PRX004, разрабатываемое компанией под названием Protena.
Также исследуются кататела (catabodies), тип антител, которые вместо того, чтобы обозначать что-то как мишень для иммунной системы, непосредственно уничтожают его. Мы действительно производим кататела естественным путем – по крайней мере, против бета-амилоида, тау-белка и TTR-амилоида, а может быть, и против большего количества дефектных белков. Однако естественной защиты недостаточно, и после выявления некоторых подходящих катател для оптимизации эта идея продвигается для создания препарата под названием «Кардизим» другой компанией, Covalent Biosciences. Они также разрабатывают «Альзим» и «Таузим» для нацеливания на скопления бета-амилоида и тау-белка при болезни Альцгеймера. Было показано, что все три амилоида расщепляются у мышей. Кататела имеют два ключевых преимущества перед антителами. Во-первых, потому что они не просто цепляются за мишень, пока иммунная система не уничтожит ее, а сами разбивают угрозу и двигаются дальше, одно и то же кататело может работать очень долго, в совокупности воздействуя на огромное количество скоплений молекул. И, во-вторых, они перспективны, потому что не привлекают внимания иммунной системы к проблеме, а создают гораздо меньше воспаления, которого, как вы уже знаете, лучше избегать всегда, когда это возможно.
Существует также потенциально многообещающий подход, использующий химическую общность, которая разделяется рядом различных видов амилоидов, чтобы разрушить их все с помощью одного средства с просто невероятной предысторией. Известный как общий мотив взаимодействия амилоидов (англ. general amyloid interaction motif, GAIM), он был обнаружен совершенно случайно в бактериофаге, типе вируса, который заражает не людей, а бактерии. Этот вирус известен как М13 и был впервые обнаружен в канализации Мюнхена в 1963 году. Он стал основным объектом лабораторных биологических исследований, и в начале 2000-х годов израильский ученый Бека Соломон использовала бактериофаги М13 в попытке переправить больше антиамилоидных антител, которые разрабатывала, в мозг мышей с болезнью Альцгеймера. К ее удивлению, в контрольной группе грызунов, получивших только вирус и ни одного антитела, наблюдалось значительное когнитивное улучшение, что не имело смысла, поскольку М13 заражает кишечную палочку (E. coli) и не должен оказывать никакого влияния на клетки или белки человека.
В поискахлечения болезни Альцгеймера был выявлен бактериофаг М13, который может переправлять антиамилоидные антитела в мозг.
Оказалось, что по невероятному совпадению молекулярный замок и ключ, который М13 использует для доступа к клеткам E. coli, удивительно похож на молекулярную структуру, обнаруженную во многих видах человеческих белковых скоплений. Наряду с предоставлением доступа к бактериальным клеткам, вирусный белок может расщеплять скопления бета-амилоида и тау-белка при болезни Альцгеймера, альфа-синуклеина при болезни Паркинсона, гентингтина – при болезни Гентингтона и даже особые скопления при болезни моторных нейронов и болезни Крейтцфельдта – Якоба, редком заболевании человеческого мозга, ставшего известным из-за кризиса «коровьего бешенства» в 1990-х годах. Трудно переоценить, насколько это странно, но тем не менее было показано, что GAIM расщепляет как бета-амилоид, так и тау-белок в мышиных моделях болезни Альцгеймера и улучшает их когнитивные функции. Испытания на людях продолжаются, возглавляемые компанией под названием Proclara Biosciences. В идеале одна или несколько из этих разработок превратятся в профилактические методы лечения заболеваний, вызванных амилоидами. Возможно, мы все могли бы регулярно получать инъекции препаратов, препятствующих развитию бляшек, чтобы предотвратить накопление этих токсичных скоплений, или, что еще лучше, получить прививку против многих различных амилоидов в детстве наряду с вакцинами от кори и дифтерии. Вмешательство до того, как мы состаримся и болезни слишком сильно разовьются, – это именно то, что должно представлять собой лечение старения. И все эти методы лечения имеют потенциал для профилактического использования. Как бы мы ни пришли к этому, расщепление амилоидов, вероятно, будет иметь решающее значение для лечения старения.
В этой главе мы изучили, как удалить стареющие клетки и проблемные белки. В следующей рассматриваются случаи, в которых простое избавление от них недостаточно эффективно и нужно заменить и восстановить их в стареющих телах.