лучше всего и при каких обстоятельствах, но результаты, подобные этим, являются многообещающим началом.
Если бы биомаркер, столь точный, как современные эпигенетические часы, был значительно улучшен с помощью омолаживающих методов лечения, исследование, эквивалентное по точности испытанию TAME, которое требует 3000 пациентов, пять лет и десятки миллионов долларов, могло бы быть теоретически завершено всего через два года с несколькими сотнями пациентов и, возможно, несколькими миллионами долларов. Вы можете рассматривать это либо как выгодный способ получить те же результаты, либо возможность протестировать десятки методов лечения (и их комбинаций) с теми же первоначальными затратами. Вот почему поиск работоспособных биомаркеров – особенно важная область биогеронтологии. Старение имеет ряд основных причин, и у каждой из них есть несколько возможных методов лечения, поэтому все, что делает их тестирование более быстрым и дешевым, было бы очень полезно. Биомаркеры старения – это высокоэффективная технология, которая поможет более широкому полю научных интересов развиваться быстрее, а нам – скорее спасти больше жизней.
Биомаркерыстарения – высокоэффективная технология, помогающая оценить биологический возраст пациента.
При проведении исследований также нужно, чтобы мы перестали исключать наиболее важных пациентов для омолаживающих процедур – пожилых людей. Новые методы лечения всех видов редко тестируются на пожилых людях, даже в тех случаях, когда они, вероятно, являются основными потребителями такой терапии, потому что пациенты старческого возраста «слишком сложны» в самых разных отношениях. С научной точки зрения вы можете протестировать новый препарат на пациентах, имеющих только конкретное заболевание, которое вас интересует, а не список других проблем со здоровьем, которые могут спутать результаты. Пожилые люди также часто принимают несколько различных лекарств от всех этих заболеваний, способных помешать изучаемому лечению. Использование молодых людей делает интерпретацию результатов более простой задачей. Существуют также коммерческие стимулы: испытание на молодых здоровых людях с большей вероятностью покажет однозначный результат, что приведет к одобрению лечения. И, наконец, есть простые, но важные шаги, которые можно предпринять, чтобы позволить пожилым людям участвовать в экспериментах. Например, предоставление такси или визиты на дом, чтобы помочь людям с ограниченной подвижностью, – которые слишком часто не предпринимаются, потому что дороги и неудобны для тех, кто проводит испытание.
Конечным результатом этого является то, что у нас часто нет хороших доказательств того, что лекарства помогают пожилым людям. Рекомендации по некоторым распространенным видам препаратов никогда не проверялись на пожилых, из-за чего в худшем случае могли быть ошибочными. Это систематическое, хотя часто и непреднамеренное, исключение пожилых людей из клинических испытаний требует пристального внимания. Несмотря на то что врачи говорят об этом десятилетиями, реальность меняется очень медленно. В педиатрии говорят, что дети – это не просто маленькие взрослые. В гериатрии должна быть аналогичная присказка, что старики – это не просто старые взрослые.
Та же проблема возникает и в исследованиях на мышах. Мышиные модели болезни, которые, как мы уже говорили, часто являются несовершенными аналогами, особенно часто обвиняют в этом отношении. Например, мышиная модель болезни Альцгеймера может содержать дополнительную копию гена белка-предшественника амилоида. И у мышей могут развиться отложения амилоида и когнитивные нарушения в среднем возрасте или даже в молодости в отличие от большинства человеческих пациентов. Из-за этого мыши могут быть относительно здоровыми за исключением избытка амилоида. Это отлично, если вы хотите выделить его эффекты, но не так уж и хорошо, если рассчитываете получить реалистичную модель человеческой деменции.
Изучение старых мышей в экспериментах усложняет дело, так же как это происходит с человеческими пациентами, а еще является более дорогостоящим и трудоемким по той простой причине, что вы должны заботиться о мышах в течение года или двух, пока они стареют. Однако хорошо известно, что многие лекарства, которые безупречно работают на мышиных моделях, не будут эффективны у людей. Если препарат предназначен для лечения заболевания, которое в основном встречается у пожилых пациентов, это одна из многих возможных причин. Учитывая, что исследования на мышах часто предшествуют гораздо более дорогостоящим испытаниям на людях, расходы на более старых мышей могут в итоге снизить затраты на разработку лекарств, обнаружив проблемы на более ранних стадиях процесса.
В этом отношении предпринимаются некоторые конструктивные шаги. Например, в ряде исследований вакцин начали фокусироваться именно на пожилых людях, которые больше всего в них нуждаются. Вакцины, имеющие более сильный адъювант, вещество, раздражающее иммунную систему, чтобы заставить ее бороться против возбудителя из вакцины, или уколы, которые просто содержат больше активного вещества, чтобы подтолкнуть уставшие иммунные клетки к действию, как было показано, у пожилых работают лучше. Некоторые исследования показывают, что время суток, когда вводится вакцина, тоже может иметь значение: прививки от гриппа, которые делают пожилым людям утром, иногда приводят к усилению иммунного ответа. Более продвинутые идеи, основанные на понимании того, как иммунная система изменяется с возрастом, однозначно заслуживают изучения. И, очевидно, важно, чтобы они были проверены на более старых испытуемых, будь то мыши или люди.
Наряду с большим количеством тестов на старых мышах и людях нам также нужно гораздо больше исследований, чтобы лучше понять различия между старыми и молодыми организмами. Например, хотя мы знаем, что количество стареющих клеток увеличивается с возрастом, у нас очень мало точных данных о том, насколько сильно или как это количество варьирует между отдельными людьми или частями тела. Могут ли эти клетки поражать определенных людей или органы и оказывают ли больший эффект в том или ином месте? Должно ли это повлиять на то, как мы разрабатываем сенолитические препараты, нацеливаясь в первую очередь на наиболее важные места?
Эти важные вопросы наконец начинают получать ответы с нынешним активным интересом к сенолитическим методам лечения, но потребовалось много времени, чтобы добраться до этой точки. Стареющие клетки были впервые обнаружены в 1960-х годах, но только в конце 2000-х годов кто-то попытался удалить их у мышей, чтобы увидеть, насколько существенно их влияние на стареющие организмы.
(Кстати, даже эта новаторская работа финансировалась за счет денежных средств, оставшихся от других грантов после того, как попытка получить финансирование от стесненного в средствах NIH провалилась. После того, как этот результат был опубликован в 2011 году, ученым больше везло с заявками на гранты.) И на такую работу сравнительно легко получить финансирование, потому что она инвазивная, – было бы труднее собрать деньги для простого подсчета клеток.
Нам понадобится гораздо больше такого рода испытаний, чтобы понять, что меняется с возрастом и насколько. Другой пример – мутации, которые гораздо лучше изучались при раке, чем в нормальной стареющей ткани, хотя опухоли возникают именно из этих нормальных тканей. Без секвенирования ДНК не злокачественной, а просто старой ткани мы рискуем упустить важные результаты, способные повлиять как на наш взгляд на рак, так и на более широкий процесс старения. Аналогичное количественное исследование необходимо для всех признаков старения: изменений в эпигенетике, уровней и модификаций белков, количества клеток, митохондрий, уровней клеточных сигналов и т. д. В краткосрочной перспективе это послужит основой для первых методов лечения старения. Количественная оценка этих процессов выявит биомаркеры, которые дадут представление о том, достиг ли новый препарат своей прямой цели. Например, избавил ли он от значительного числа мутантных митохондрий или существенно изменил баланс возрастных сигналов. В долгосрочной перспективе такие данные будут иметь первостепенное значение для моделей наших стареющих тел, которые мы должны построить по правилам системной биологии.
Наконец, необходимо подготовиться к тому, что произойдет, когда начнут накапливаться доказательства эффективности лечения старения. Сейчас захватывающее время для жизни. Поскольку мы быстро узнаем о методах лечения, которые могут повлиять на старение, естественно задаться вопросом, в какой момент риски и преимущества новой терапии будут достаточно ясны, чтобы рассмотреть возможность ее применения. Нынешняя парадигма медицинских исследований работает по принципу предварительного предупреждения. Это означает, что фармацевтические компании и регулирующие органы прилагают огромные усилия, чтобы точно убедиться в том, что новые методы лечения полностью безопасны, прежде чем разрешить их для широкого использования. Это разумно и дальновидно, однако из виду упускается, что ничегонеделание иногда сопряжено с большим риском, чем какие-то действия, даже если они не на 100 % безопасны. Эта проблема уравновешивания риска становится особенно острой в связи с лечением старения, которое, как мы надеемся, в конечном счете будет применяться превентивно – возможно, для значительной части населения – до того, как люди заболеют.
Средишарлатанов омолаживающей медицины были даже такие, кто предлагал продлить молодость путем имплантации яичек животных человеку.
Нам всем понадобится помощь в навигации по этой новой парадигме в медицине, потому что новые методы будут сильно отличаться от современных лекарств. Хотели бы вы начать принимать таблетки в сорок лет, чтобы замедлить старение? Сколько доказательств вам нужно увидеть, прежде чем это покажется правильным решением? Тот факт, что мы можем пройти курс лечения, не страдая от какой-либо болезни, не зная наверняка ее последствий на протяжении всей жизни, является вызовом как для регулирующих органов, так и для отдельных людей. Но столь же очевидно, что мы не можем позволить себе ждать завершения 50-летних испытаний, чтобы получить окончательные ответы, ведь если начать действовать раньше, то это может спасти и улучшить миллионы или даже миллиарды жизней.