…гена ATP8… копию в ядре… D. P. Gearing and P. Nagley, ‘Yeast mitochondrial ATPase subunit 8, normally a mitochondrial gene product, expressed in vitro and imported back into the organelle’, EMBO J. 5, 3651–5 (1986) ageless.link/w6en34
…лечение… наследственная оптическая нейропатия Лебера. Yong Zhang et al., ‘The progress of gene therapy for Leber’s optic hereditary neuropathy’, Curr. Gene Ther. 17, 320–26 (2017). DOI: 10.2174/1566523 218666171 129204926 ageless.link/inirfc
…восстановить функцию… резервную копию в ядре… Amutha Boominathan et al., ‘Stable nuclear expression of ATP8 and ATP6 genes rescues a mtDNA complex V null mutant’, Nucleic Acids Res. 44, 934257 (2016). DOI: 10.1093/nar/gkw756 ageless.link/nqcgrj
…заставить все 13 митохондриально закодированных генов работать… Caitlin J. Lewis et al., ‘Codon optimization is an essential parameter for the efficient allotopic expression of mtDNA genes’, Redox Biol. 30, 101429 (2020). DOI: 10.1016/j.redox.2020.101429 ageless.link/ kpmpte
…почему эволюция еще не сделала этого? В этой статье рассматриваются различные причины, по которым эволюция, возможно, еще не переместила митохондриальные гены в ядро. Я не упомянул одну идею, что белки, удерживаемые в митохондриях, могут быть слишком «гидрофобными» – склонными к изменению формы при контакте с водой, – что сделает невозможным их построение и путешествие через заполненные водой внутренности клетки к митохондриям без разрушения их структуры. Метафора «местного самоуправления» более правильно называется гипотезой «колокализации с целью редокс-регуляции» (CoRR) и также обсуждается. Iain G. Johnston and Ben P. Williams, ‘Evolutionary inference across eukaryotes identifies specific pressures favoring mitochondrial gene retention’, Cell Syst. 2, 101–1 1 (2016). DOI: 10.1016/j. cels.2016.01.013 ageless.link/4i66ik
…доминируют зомби – митохондриальные клоны… Kowald and Kirkwood,2018 ageless.link/s9qfqu Отражение атаки клонов Это краткий понятный обзор, в котором, как и во всем разделе, обосновывается значение клональной экспансии в процессе старения: Inigo Martincorena, ‘Somatic mutation and clonal expansions in human tissues’, Genome Med. 11, 35 (2019). DOI: 10.1186/s13073-019-06484 ageless.link/gg3ix4
…более высокие люди подвержены большему риску… Leonard Nunney, ‘Size matters: Height, cell number and a person’s risk of cancer’, Proc. Biol. Sci. 285 (2018). DOI: 10.1098/rspb.2018.1743 ageless.link/iasikc Не паникуйте, высокие люди… Emelie Benyi et al., ‘Adult height is associated with risk of cancer and mortality in 5.5 million Swedish women and men’, J. Epidemiol. Community Health 73, 730–36 (2019). DOI: 10.1 136/jech-2018-211040 ageless.link/aobtr4 Геном слона содержит… Michael Sulak et al., ‘TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants’, Elife 5, e1 1994 (2016). DOI: 10.7554/eLife.1 1994 ageless.link/u4uzsy У гренландских китов нет дополнительного р53… Michael Keane et al., ‘Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome’, Cell Rep. 10, 1 12–22 (2015). DOI: 10.1016/j.celrep.2014.12.008 ageless. link/yc3ucj
Одним из немногих исключений является открытая кожа… Iñigo Martincorena et al., ‘High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin’, Science 348, 880–86 (2015).
DOI: 10.1 126/science.aaa6806 ageless.link/r33c9h
…выстилка легких, если вы курите… Kenichi Yoshida et al., ‘Tobacco smoking and somatic mutations in human bronchial epithelium’, Nature 578, 266–72 (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-1961-1 ageless.link/dyefiz…специфические дефекты в его геноме… Характеристики, которые я продолжаю перечислять, являются кратким изложением «признаков рака» – знаменитой работы, подход которой вдохновил на создание «признаков старения». Оригинальные «признаки» были опубликованы в 2000 году, а это обновленная версия: Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, ‘Hallmarks of cancer: the next generation’, Cell 144, 646–74 (201 1). DOI: 10.1016/j. cell.201 1.02.013 ageless.link/ut79vk
…примерно половине из нас поставят диагноз «рак»… Cancer Research UK располагает фантастическими статистическими данными о риске развития рака, количестве смертей и многом другом. Их статистика в основном относится к Великобритании, но цифры схожи во всех развитых странах. Lifetime risk of cancer (Cancer Research UK, 2015) ageless.link/yqazjf
…в 2015 году в исследовании кожи четырех человек… Martincorena et al., 2015 ageless.link/r33c9h Последующая работа по изучению пищевода… Iñigo Martincorena et al., ‘Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age’, Science 362, 91 1–17 (2018). DOI: 10.1126/science.aau3879 ageless.link/9okjc3 Белок, который он кодирует… Технически DNMT3A отвечает за изменение метилирования ДНК (отсюда и название, сокращенное от ДНК-метилтрансферазы 3 альфа), которая, как вы помните, отвечает за включение и выключение генов, а изменения в метилировании, возникающие в результате ее отсутствия, приводят к образованию большего количества стволовых клеток. Его функция подробно описана в статье: Grant A. Challen et al., ‘Dnmt3a is essential for hematopoietic stem cell differentiation’, Nat. Genet. 44, 23–31 (2011). DOI: 10.1038/ng.1009 ageless.link/ccese6
…диабетом и удвоением риска сердечного приступа или инсульта. Siddhartha Jaiswal et al., ‘Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes’, N. Engl. J. Med. 371, 2488–98 (2014). DOI: 10.1056/NEJMoa1408617 ageless.link/ouoyxi
…мутации, присутствующие в более чем 2500 опухолях… Moritz Gerstung et al., ‘The evolutionary history of 2,658 cancers’, Nature 578, 122–8 (2020). DOI: 10.1038/s41586-019-1907-7 ageless.link/9rgj7s
Недавняя экспериментальная проверка концепции… David Fernandez-Antoran et al., ‘Outcompeting p53-mutant cells in the normal esophagus by redox manipulation’, Cell Stem Cell 25, 329–41 (2019). DOI: 10.1016/j.
stem.2019.06.01 1 ageless.link/xarw3i
Усовершенствование генов
Это отличный обзор генетики старения: David Melzer, Luke C. Pilling and Luigi Ferrucci, ‘The genetics of human ageing’, Nat. Rev. Genet. 21, 88–101 (2019). DOI: 10.1038/s41576-019-0183-6 ageless.link/t9dut3
…оценить степень «наследуемости» долголетия… A. M. Herskind et al., ‘The heritability of human longevity: A population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900’, Hum. Genet. 97, 31923 (1996). DOI: 10.1007/BF02185763 ageless.link/ijjnnc
Исследование 2018 года… сайта генеалогии… J. Graham Ruby et al., ‘Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating’, Genetics 210, 1 109– 24 (2018). DOI: 10.1534/ genetics.1 18.301613 ageless.link/p6mjpn
…[сверхдолгожители] весят примерно одинаково… Swapnil N. Rajpathak et al., ‘Lifestyle factors of people with exceptional longevity’, J. Am. Geriatr. Soc. 59, 1509–12 (201 1). DOI: 10.1 1 1 1/j.1532–5415.201 1.03498.x ageless.link/hw9are
Краткий обзор работ по генетике и образу жизни долгожителей можно найти в первой половине этого доклада: Nir Barzilai, ‘Can we grow older without growing sicker?’ (TEDMED, YouTube, 2017) ageless.link/ hza3fp
…[сверхдолгожители] проводят значительно меньше времени в состоянии болезней… Stacy L. Andersen et al., ‘Health span approximates life span among many supercentenarians: Compression of morbidity at the approximate limit of life span’, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 67, 395–405 (2012). DOI: 10.1093/gerona/glr223 ageless.link/cmzaqo
…женщин-долгожителей больше, чем мужчин… Thomas T. Perls, ‘Male centenarians: How and why are they different from their female counterparts?’, J. Am. Geriatr. Soc. 65, 1904–6 (2017). DOI: 10.1 1 1 1/ jgs.14978 ageless.link/a46hmo
…если один из ваших братьев и сестер доживает до 100 лет… Rajpathak et al., 2011 ageless.link/hw9are
Вариант Е4 встречается реже, но это плохая новость… Это хорошее резюме недавней работы, обновляющей оценки риска из-за наличия вариантов APOE, особенно редкой версии гена E2: ‘Rare luck: Two copies of ApoE2 shield against Alzheimer’s’, Alzforum (2019) ageless.link/yfr6ac
…люди с благоприятным вариантом FOXO3… Cynthia J. Kenyon, ‘The genetics of ageing’, Nature 464, 504–12 (2010). DOI: 10.1038/ nature08980 ageless.link/grpyr3
…трехлетнюю девочку из общины амишей старого обряда… Karen Weintraub, ‘Gene variant in Amish a clue to better aging’, Genetic Engineering and Biotechnology News (2018) ageless.link/q3qprd
…люди с мутацией жили в среднем на десять лет дольше… Sadiya S. Khan et al., ‘A null mutation in SERPINE1 protects against biological aging in humans’, Science Advances 3, eaao1617 (2017). DOI: 10.1126/ sciadv.aao1617 ageless.link/qsekck
Женщина из огромной семьи в Колумбии… Sharon Begley, ‘She was destined to get early Alzheimer’s, but didn’t’, STAT (2019) ageless.link/hjynuk
…у мышей, получивших дополнительную копию гена под названием Atg5. Jong-Ok Pyo et al., ‘Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan’, Nat. Commun. 4, 2300 (2013). DOI: 10.1038/ncomms3300 ageless.link/cyd9r9
…FGF21, который имитирует эффект пищевого ограничения… Yuan Zhang et al., ‘The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice’, Elife 1, e00065 (2012). DOI: 10.7554/ eLife.00065 ageless.link/oqp3yy
Один препарат, разрабатываемый в настоящее время… Joshua Levine et al., ‘OR22-6 reversal of diet induced metabolic syndrome in mice with an orally active small molecule inhibitor of PAI-1’, J. Endocr. Soc. 3 (2019). DOI: 10.1210/js.2019-OR22-6 ageless.link/cvbbnm
…генной терапии ААВ для лечения нескольких возрастных заболеваний… Noah Davidsohn et al., ‘A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases’, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 47, 235051 1 (2019). DOI: 10.1073/pnas.1910073116 ageless.link/7n97sc