На очень раннем этапе было выяснено, что эти лекарства помогают и эпилептикам. Этот аспект был случайно открыт одним врачом, который страдал из-за того, что ему мешали спать пациенты-эпилептики, у которых по ночам начинались припадки, и он стал давать им фенобарбитал. Он был приятно удивлен, увидев, как резко снизилась у этих пациентов частота и интенсивность припадков. Многие из таких эпилептиков смогли выписаться из больниц и вести относительно нормальную жизнь. В настоящее время фенобарбитал – наиболее широко назначаемый противоэпилептический препарат в мире; его не зря называют «королем барбитуратов».
Были синтезированы многие вещества-аналоги. Некоторые из них действуют сильнее, но дают краткосрочный эффект, поэтому не вызывают дремоту на следующий день. Вскоре на рынке появились амитал (амобарбитал), секонал (секобарбитал), нембутал (пентобарбитал) и пентотал (тиопентал). Прошло совсем немного времени, и эти препараты стали принимать обычные люди, а не только эпилептики и пациенты психиатрических клиник. Таблетки помогали заснуть или расслабиться, а многие из потребителей стали пользоваться отнюдь не медицинскими свойствами этих препаратов – хотя, признаться, провести границу довольно сложно – и пристрастились к ним. Несмотря на регулирующий документ, выпущенный в 1938 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), популярность этих лекарств только росла. Многие также стали комбинировать барбитураты с алкоголем для усиления эффекта либо, наоборот, принимали их со стимуляторами, чтобы сбить дремоту. Сравнительно недавно барбитураты стали выписывать в сочетании с опиатами, и считается, что это поспособствовало всплеску случаев смертельной передозировки.
К моменту вступления США во Вторую мировую войну американцы ежегодно принимали более миллиарда доз барбитуратов, и производство этих веществ росло для удовлетворения спроса, а вместе с ним росло количество случаев привыкания и передозировки. Способность расслабляться или засыпать «по требованию» очень привлекательна, однако она особенно актуальна для тех, кому приходится выступать на публике. Согласно свидетельству о смерти Мэрилин Монро, она умерла от «острого отравления, вызванного передозировкой барбитуратами» 5 августа 1962 года, приняв почти 50 таблеток нембутала. В Великобритании за один только 1968 год было выписано 24,7 миллиона рецептов на барбитураты. Примерно в то самое время Джими Хендрикс умер в Лондоне, захлебнувшись собственной рвотой, приняв несколько смертельных доз веспаракса (препарата, в состав которого входят два барбитурата) плюс антигистаминные, чтобы продлить его действие. Не так давно Майкл Джексон скончался из-за лошадиной дозы пропофола, который прописывал ему лечащий врач в качестве снотворного. Этот очень короткодействующий анестетик структурно не похож на барбитураты, но напоминает их по принципу действия. Препарат очень хорош, поскольку начинает действовать быстро и обладает коротким периодом полувыведения. Однако подобно всем таким лекарствам, а также в духе других фармакологических стратегий мистера Джексона, он быстро вызывает привыкание, поэтому его дозу требуется постоянно повышать. Окно терапевтических возможностей сужается, и риск случайной передозировки со временем возрастает.
В данном контексте важно упомянуть, что изобретатели барбитуратов, Фишер и фон Меринг, умерли от передозировки в результате многолетней зависимости. По мере того как эта связь осознавалась все яснее, стали приниматься законы, регулирующие распространение и продажу барбитуратов. В 1950-е Всемирная организация здравоохранения рекомендовала отпускать эти препараты только по рецепту, так как синдром отмены после них преодолевается с трудом. Тем не менее в 1960-е барбитуратной зависимостью все еще страдали сотни тысяч человек, а в США даже сегодня барбитураты производятся в количестве около тридцати таблеток на человека в год; все это, помимо прочего, превращает их в удобное средство для совершения самоубийств.
Существовали и другие, заведомо патологические варианты использования этих лекарств. В середине 1950-х в Канаде проводились исследования, финансируемые Центральным разведывательным управлением США, в ходе которых использовалась «психическая стимуляция» – фактически, промывание мозгов, сочетающее пропаганду и барбитураты. СМИ отнеслись к этим исследованиям с исключительной критикой, после чего работы были либо прекращены, либо засекречены. В том же ключе разведывательные службы по всему миру пользуются свойством барбитуратов ослаблять действие ингибиторов. Поскольку эти соединения могут отключать ингибирующий контроль – то есть тормоза-регуляторы нервной системы, – различные вещества этого класса испытывались, а иногда и использовались в качестве «сыворотки правды». Амитал натрия и пентотал натрия применялись в качестве вспомогательных агентов при наркоанализе – психотерапии, проводимой над пациентом, находящимся в медикаментозном сне, – которая была очень распространена в годы Второй мировой войны.
Венцом в списке такого порочного использования барбитуратов была высшая мера наказания. В тридцати трех штатах, а также на уровне военного и федерального руководства США допускается смертная казнь. Предпочтительным методом казни является смертельная инъекция, и после 1976 года таким способом были казнены 1483 человека. В качестве вещества для смертельной инъекции используется смесь из трех препаратов: барбитурат пентотал натрия применяется для отключения сознания, другой препарат вызывает паралич мышц, а третий – остановку сердцебиения. Американский производитель тиопентала натрия прекратил синтез этого препарата после того, как производство тиопентала натрия было переведено в Италию, а итальянское правительство угрожало запретить экспорт этого препарата, если компания не гарантирует, что вещество не будет применяться для смертельных инъекций. Благодаря дефициту тиопентала натрия темпы приведения смертных приговоров в исполнение несколько замедлились.
Барбитураты по-прежнему используются для анестезии при хирургических операциях, а также при лечении эпилепсии и в качестве средства для понижения внутричерепного давления при черепно-мозговых травмах. Однако в 1960-е годы появился другой класс снотворно-успокоительных препаратов, так называемые агонисты рецепторов ГАМКА, или бензодиазепины. Предполагалось, что они будут гораздо безопаснее предшественников, а также не станут вызывать привыкания. Неудивительно, что на практике эти заявления не оправдались. Сегодня миллионы людей подсели на бензодиазепины, однако хорошая новость заключается в том, что сами по себе эти препараты не приводят к передозировке, поэтому пока их рынку, вероятно, ничего не угрожает.
Бензодиазепины
Рецепторы ГАМКА – это дверца, отворяемая всеми снотворно-успокоительными препаратами. ГАМК – наиболее распространенный ингибирующий нейромедиатор, модулирующий практически все нейронные контуры мозга и влияющий на все виды поведения. Сотни различных препаратов действуют в качестве рецепторов ГАМК. Мишенью для большинства из них выступает рецептор ГАМКА – комплекс из пяти белков, образующих кольцо вокруг центральной поры в клеточной мембране, через которую в клетку попадают ионы хлоридов. Поскольку хлориды заряжены отрицательно, когда рецептор активируется ГАМК или скопированным с него препаратом, поток хлоридов приводит внутриклеточную среду в отрицательное состояние, отличающееся от нормального. При этом возбудимость нейронов снижается, межклеточная коммуникация замедляется. Поэтому такие лекарства хорошо помогают от эпилепсии. Эпилепсия – это расстройство, для которого характерны рецидивирующие припадки, обусловленные слишком активной коммуникацией между клетками. Многие противоэпилептические препараты работают, активизируя поток хлоридов через канал ГАМКА.
Канал ГАМКА
Хотя все снотворно-успокоительные препараты стимулируют активность этого рецептора, сам рецептор у разных людей может отличаться. Существует девятнадцать разных субъединиц, которые могут присутствовать в клеточной мембране и участвовать в формировании рецепторного комплекса, а также тысячи возможных структурных вариантов единственного рецептора. Каждый из этих структурно отличных рецепторов характеризуется собственной уникальной фармакологией – так, человек может иметь повышенную или пониженную чувствительность к тому или иному препарату[36]. Индивидуальные человеческие отличия, от которых зависит лечебный эффект препаратов, а также развитие привыкания к ним или зависимости от них, связаны именно со структурными различиями в рецепторе ГАМКА[37]. Например, ваша способность «перепить» всех за столом либо склонность «отваливаться», возможно, связаны с устроением этих субъединиц. Такие структурные различия могут объяснять и другие индивидуальные особенности вроде чувствительности к боли, тревожности, склонности к предменструальной или послеродовой депрессии, быть связаны с диагностикой расстройств аутистического спектра и потребностью человека во сне.
Итак, от чего же зависит конкретная структура рецептора ГАМКА у вас в организме? Отчасти она связана с наследственностью, но не только, все гораздо интереснее и сложнее. Различные зоны мозга и типы клеток наполнены рецепторами, однако они также меняются по ходу старения и развития, несут эпигенетический след, связанный с тем, что пережили наши предки, а также с нашим собственным опытом, в частности с историей приема лекарств. B-процесс, присущий всем снотворно-успокоительным препаратам, связан с изменениями в рецепторах ГАМКА, что помогает нам справляться с воздействием принимаемых лекарств (то есть приводит к привыканию). Однако когда эти вещества не циркулируют у нас в крови и не заливают нам синапсы, рецепторам сильно не хватает стимуляции, поэтому мы становимся напряженными и встревоженными, возможно, вплоть до возникновения припадков.