А – он также состоит из пяти центральных субъединиц (эта структура называется «пентамер»), окружающих центральный просвет. Этот рецептор пропускает ионы натрия, но не ионы хлора, а поскольку ионы натрия несут положительный заряд, нАХР – возбуждающий рецептор. Никотин активирует эти рецепторы, вставая на место ацетилхолина и тем самым усиливая нейронную активность. Так же как и в случае с рецептором ГАМКА, функциональное и структурное разнообразие нАХР во многом обусловлено множеством возможных комбинаций субъединиц. На этот раз речь идет о шестнадцати разных субъединицах. При комбинировании они образуют разные подтипы нАХР, проявляющие различные паттерны экспрессии в мозге, а также обладающие различными функциональными свойствами и уникальными фармакологическими характеристиками. Поскольку ацетилхолиновая сигнализация происходит по всему мозгу, экспрессия нАХР также крайне широка, он действует практически в любом уголке мозга, куда попадает никотин. Однако в отличие от рецептора ГАМКА, который может быть открыт либо закрыт, рецептор нАХР может быть в одном из трех состояний: открыт, закрыт или нечувствителен. В открытом состоянии он проявляет стимулирующие свойства, а в нечувствительном ощущается успокаивающий эффект курения. Скорость, с которой рецептор переходит от одного из этих состояний к другому, и его способность оказывать бодрящий эффект зависит от состава субъединиц. Как минимум один из функциональных вариантов влияет на ваш риск превратиться в хронического курильщика. Хотя исследование этой особенности еще продолжается, кажется ясным, что генетическая вариативность в структурах субъединиц(ы) нАХР в значительной степени определяет риск развития никотиновой зависимости[49]. По-видимому, в прилежащем ядре рецепторы с субъединицей a6 особенно активно участвуют в поддержании долговременной активации дофаминовых нейронов и таким образом способствуют развитию зависимости.
Никотин, как и другие вещества, вызывающие привыкание, инициирует зависимость, стимулируя мезолимбические пути передачи дофамина, однако курение сигарет затрагивает и многие другие процессы, в частности мышление, внимание, обучение, память, эмоции, возбуждение и мотивацию; все дело в распределении нАХР в цепях, участвующих в формировании всех этих видов поведения. Некоторые из таких эффектов заставляют предположить, что при помощи никотинового пластыря можно лечить когнитивное угасание у престарелых: наркотик может положительно повлиять на некоторые аспекты внимания и памяти. Однако невозможность сколь-нибудь долго принимать никотин без включения компенсаторных адаптивных механизмов или возникновения серьезных побочных эффектов до сих пор не позволяет применять такие методы в клинической практике.
Хорошо известно, насколько сложно бросить курить; здесь работает комбинация привычек, с которыми сложно расстаться, и характерный синдром отмены при отказе от никотина. После хронического употребления отказ от наркотика выливается в сильнейшую жажду, которой сопутствует раздражительность, тревожность, дефицит внимания, нарушение сна и повышенный аппетит. Причина всего этого, естественно, заключается в b-процессе, который у курильщиков в основном объясняется повышающей регуляцией нАХР. Принято считать, что наркотик, действующий в качестве антагониста и стимулирующий рецепторы, как это делает никотин, должен вызывать понижающую регуляцию. Почему же рецептор при активации становится более чувствительным, а количество таких рецепторов увеличивается? Хотя на первый взгляд это может показаться нелогичным, напомню, что долговременное присутствие никотина в организме приводит в основном к нечувствительности нАХР, а гомеостатическая реакция на приобретение нечувствительности рецепторами – это повышающая регуляция. Итак, каков эффект всех этих сверхчувствительных рецепторов никотина? Поскольку нАХР влияет на выделение практически каждого серьезного нейромедиатора, неврологическая адаптация к хроническому употреблению приводит к обширным и общим изменениям в медиации нейронов по всему мозгу[50]. У многих нейромедиаторов, регулируемых передачей ацетилхолина, в частности глутамата, ГАМКА, дофамина и опиоидов, активность изменяется вместе с переменами в ацетилхолиновой сигнализации; и все эти корректировки в сумме дают опыт, представляющий собой никотиновую зависимость. При отказе от наркотика все эти адаптивные изменения больше не нужны, и у человека через несколько часов развиваются физические и эмоциональные симптомы отмены.
Заканчивая рассказ об этом популярном наркотике, следует упомянуть, что он часто употребляется вместе с алкоголем. Многие замечают, что после алкоголя им хочется закурить, и наоборот, и удивляются, почему так. Существует несколько гипотез, отчасти позволяющих объяснить эту взаимосвязь. Во-первых, любой наркотик, стимулирующий выделение дофамина, прокладывает путь другому наркотику. Поскольку оба наркотика вызывают привыкание, каждый из них может напоминать организму о зависимости; в особенности, когда курение разрешено в барах, контекстуальные намеки в основном накладываются друг на друга. Кроме того, взбадривающий эффект никотина может купировать седативный эффект алкоголя, что в очередной раз воплощает распространенный принцип уравновешивания повышающих и понижающих стимулов. Другая гипотеза связана с тем, что курильщик, вероятно, может выпить больше, так как никотин стимулирует пищеварение, в результате чего доза алкоголя, всасываемого в кишечнике, может уменьшаться. Итак, требуются дополнительные исследования, чтобы выяснить, усиливают ли два этих наркотика взаимное влияние или противодействуют друг другу.
Кокаин
Завязать с наркотиками было действительно сложно. Я чувствовала себя отвратительно, бросив курить, особенно первые несколько дней, а потом мне нестерпимо хотелось сигарету после очередного стресса. Даже теперь, годы спустя, я иногда тоскую о том расслаблении и удовольствии, которое приносило курево. Мне год и два месяца ежедневно хотелось выпить после того, как я завязала с алкоголем, я до белых костяшек сжимала кулаки, борясь с постоянной тягой к алкоголю и в то же время утоляя эту жажду большими количествами мороженого «Бен и Джерри». С травкой было еще хуже, как я уже, вероятно, упоминала. С кокаином я порвала так, как расстаются с подлым и неверным любовником. Приступы безнадежного отчаяния сменялись растущим чувством облегчения. С большинством кокаиновых и метамфетаминовых наркоманов меня роднило то, что мое компульсивное пристрастие было отвратительно даже мне самой, однако я была вынуждена продолжать, стиснув зубы. Возможно, жизнь мне спасло только то краткое просветление, вызванное словами Стива. Стив – тот самый приятель, однажды неожиданно высказавшийся, что всего кокаина в мире нам не хватит, и каким-то образом – честно, не знаю как – этот случай подвиг нас обоих не употреблять несколько следующих месяцев, которые понадобились мне, чтобы приступить к лечению.
Отношения с кокаином «от любви до ненависти» – типичны и отражают оппонентный процесс[51]. Сначала этот наркотик дает захватывающий приступ эйфории, но она быстро сменяется тревожностью, депрессией и жаждой принять еще. Кокаин напоминает единственный магазин с порнухой в захолустном городке. Ты сам себя ненавидишь, когда ходишь в него, но наведываешься туда снова и снова. Употребляя кокаин, особенно во время «запоя», я чувствовала, как будто утопила педаль газа и на полном ходу лечу в гранитную стену, но не только не в силах остановиться – меня это даже не волнует. Это была короткая дорожка к самопрезрению, и с каждым опорожненным пакетиком у меня все сильнее пустела душа. Кокаин – это наркотик, по которому я тоскую меньше всего.
Механизм воздействия кокаина настолько прямолинеен по сравнению с влиянием других наркотиков, что кажется до невозможности простым. С другой стороны, именно специфичность воздействия кокаина на нервную систему обеспечивает столь сильный эффект этого вещества. Из всех наркотиков, рассмотренных до сих пор в этой книге, у кокаина меньше всего «побочки», и иногда я задумываюсь, не из-за эффективности ли этого наркотика я так быстро опустилась. Мы уже знаем: что поднялось – должно упасть, а в случае кокаина эта горка одинаково крута в обоих направлениях. Думаю, я наркоманила бы дольше, если бы моим основным зельем оставался алкоголь или даже опиаты. Несмотря на то что воздействие кокаина специфично и хорошо изучено, агентством FDA не одобрен ни один вид фармакологического лечения кокаиновой зависимости.
У кокаина, амфетаминов (в том числе метамфетамина) и экстази механизм воздействия очень схож. В отличие от многих других наркотиков, рассмотренных нами выше, в том числе кофеина и никотина, а также ТГК, опиатов и седативно-успокоительных препаратов, основной принцип действия первых трех наркотиков из этого абзаца (обеспечивающий достижение желаемого эффекта) не предполагает взаимодействия с рецептором. Напротив, эти наркотики вмешиваются в процесс перенаправления нейромедиаторов моноамина. Возможно, ранее вы не слышали слово «моноамин», но большинству людей известны вещества, относящиеся к этой группе нейромедиаторов: дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и мелатонин. Все эти вещества играют ключевые роли в регуляции сна и настроения.
Моноамины и транспортные субстраты
Кокаин, спидбол и экстази действуют одинаково: блокируют транспортеры. Транспортеры, как и рецепторы, – это белки, входящие в состав клеточной мембраны нейрона. Однако в отличие от рецепторов, функция транспортеров заключается в передаче (или перенаправлении) выделенных нейромедиаторов обратно в пресинаптический нейрон, где это вещество может быть «заново упаковано» и повторно использовано. Транспортеры – это один из двух основных механизмов прерывания синаптической передачи; другой такой механизм – это ферментативная деструкция.