Caenorhabditis, но теперь даже это незначительное преимущество исчезло. Недавние технические достижения в чтении генов показали, что у человека их всего около 19 тысяч – или приблизительно столько же, сколько у этого червя. Более того, сегодня происхождение более 90 % генов человека отслеживается на более сотни миллионов лет тому назад – следовательно, в геноме червя и человека в основном содержатся схожие гены.
Таким образом, если вести счет эволюции в терминах генной метрики, то мы, люди, находимся значительно ниже к основанию «генеалогического древа» – картины, созданной в 1886 г. немецким эмбриологом Эрнстом Геккелем вскоре после того, как Дарвин, а потом Ламарк огласили свои представления об эволюции. У Геккеля эволюция животных прослеживается от простейших (бактерий) на стволе дерева до людей, занимающих его верхние ветви. Такая родословная имела смысл, когда ДНК расценивалась наукой как фактор управления жизнью, – ясно, что эволюционные биологи считали, что с продвижением по дереву более высокие эволюционные черты будут связаны со все большей генетической сложностью. Однако теперь, когда человек опустился к самому основанию генетического древа, стало более очевидным, что популяции генов не определяют эволюцию организма.
Вот еще один факт, который я привожу на своих лекциях в качестве предостережения против придания чрезмерного значения генам: ген кодирования кератина волос также определяет и все следующие структуры: кожу, ногти, когти, копыта и рога. То есть кодирующий синтез кератиновых белковых строительных блоков ген не контролирует способы использования молекул кератина.
Итак, кодирующие белок гены используются как строительные блоки клеток, но не определяют структуру организма или его сложность. Это ставит перед нами фундаментальный вопрос: кто же за это отвечает?
Поиски ответа приводят к следующему, совершенно неожиданному выводу из проекта «Генома человека»: гены, кодирующие белковые строительные блоки клеток, составляют менее 2 % от общего количества генома ДНК, и поэтому значительная часть ДНК не вносит вклада в популяцию белков клетки. Предположив, что эти ДНК не являются функциональными, Фрэнсис Крик обозначил их как «мусорные». Такой термин, с готовностью принятый публикой, раздражает большое число биологов, которым претит сама идея, что клетки несут в себе огромное количество «бесполезных» ДНК. Поэтому при обсуждении некодирующей ДНК генетики предпочитают использовать термин «темная материя».
Сосредоточившись на раскрытии тайн этой темной материи, консорциум ученых-генетиков создал проект Энциклопедия элементов ДНК, или ENCODE (сокращение от Encyclopedia of DNA Elements), чтобы разобраться в функциях так называемой «мусорной ДНК» генома. Исследования на момент публикации первого издания этой книги показали, что более 80 % некодирущих ДНК заняты регулированием производства и сборки белков, кодируемых генами. Большим открытием также стало, что «темные» ДНК содержат механизмы, благодаря которым информация об окружающей среде может использоваться для изменения считывания генов, кодирующих белок. Выяснилось, что темные ДНК используют эпигенетические механизмы, дающие человеческой клетке 19 тысяч генных программ, благодаря которым можно кодировать более сотни тысяч различных молекул белка!
Возможно, самым большим сюрпризом из находок консорциума, полученных по результатам 300 лет компьютерного времени, оказался вывод, что большая часть темных ДНК состоит из генетических «переключателей». Более четырех миллионов генетических переключателей в некодирующей ДНК образуют информационную кабельную систему, разобраться в которой почти невозможно. Такая система включает и выключает гены и обеспечивает механизм перезаписи структуры белка, кодируемой ДНК.
Подобная сложная информационная кабельная система напоминает мне игрушечный набор компании A. C. Gilbert Erector, от которого я был без ума в детстве. К ужасу родителей, в этот набор входили сотни запчастей, включая гайки и болты, различные металлические балки с размеченными отверстиями для сборки, шкивы, колесики, шестерни, а также маленький электромотор. Главное достоинство такого набора, как и современного конструктора LEGO в том, что пользователь может построить модель, а затем разобрать ее и без конца создавать из тех же частей нечто совершенно другое.
В аналогичном биологическом конструкторе гены являются кирпичиками физического здания, а некодирующая ДНК – «инструкцией» по сборке конкретных моделей (животных и растений) из набора, куда входят одни и те же кирпичики. Как и в конструкторе A. C. Gilbert Erector, из произведенных генами белков может быть собрано, разобрано, а затем вновь собрано множество разных организмов. Образ тела каждого организма, закодированный в темной ДНК, непосредственно связан с динамическим окружением через эпигенетические механизмы, интерпретирующие, переводящие и контролирующие активность генов, кодирующих белок.
Результаты деятельности Энциклопедии элементов ДНК существенно изменили исследовательские парадигмы, связанные с такими заболеваниями, как рак. До появления новых сведений о роли темной ДНК изучающие генетические заболевания ученые стремились лишь распознать мутации в генах генома, кодирующих белки. Но благодаря проводимой Энциклопедией оценке мы узнаем, как много связанных с заболеваниями мутаций скрывает темная материя или некодирующая ДНК, а также сколько их еще предстоит открыть. Объединив данные по проекту «Генома человека» и Энциклопедии элементов ДНК, исследователи могут распознать некодирующие участки ДНК, называемые «сверхчувствительными» областями. Эти участки мусорных ДНК показывают те же уровни мутаций, что и в кодирующих белок генах. Прочитав геномы 90 пациентов с раком груди, простаты и опухолью мозга, исследователи обнаружили около сотни мутаций некодирующих, сверхчувствительных областей, напрямую связанных с раком. Эти первые исследования таких ДНК, а также изучающие влияние некодирующей ДНК на другие заболевания сегодня находятся под пристальным вниманием.
Позитивный взгляд на жизнь, ощущение счастья и благодарности, служения и любви усиливают активность теломеразы и способствуют долгой и здоровой жизни.
Работы генетиков за последнее десятилетие не только принесли нам поразительные знания о структуре и функции некодирующих элементов генома (его «мусорной ДНК»), но и сообщили удивительные сведения, что лишь 2 % генома, кодирующих белки, влияют на здоровье и заболевания. Эти исследования проводились с участками ДНК, называемыми теломерами, находящимися на концах кодирующих белок генов. Хотя теломеры ДНК не кодируют белковые молекулы – не дают вклада в планирование структуры белка, – они обеспечивают две жизненно важные функции.
Во-первых, теломеры физически препятствуют разматыванию двойной спирали ДНК. Функция эта очень важна, потому что структурно неустойчивая, «изношенная» ДНК подвергает риску закодированную информацию для сборки функционального белка. С этой точки зрения, теломеры напоминают пластиковые наконечники на концах шнурков – эглеты. Когда эглет выходит из строя, нити на кончике шнурка расплетаются и изнашиваются, что препятствует его использованию. Сколько раз вам приходилось, испытывая свое терпение, просовывать толстый, обтрепавшийся шнурок в маленькую, крохотную проушину?
Во-вторых, теломеры служат физической основой для воспроизводства ДНК. Перед своим делением клетка должна дублировать свои ДНК так, чтобы каждая дочерняя клетка получила полный геном. В этом процессе фермент (ДНК-геликаза) расплетает двойную спираль, а большой белковый комплекс ДНК-полимераза прикрепляется к свободному концу нити ДНК. Фермент полимераза перемещается, как поезд по рельсам, вдоль всей этой нити. В этом процессе он собирает за собой дополняющую цепочку ДНК. Но когда «поезд» полимеразы доходит до конца нити, он сталкивается с технической проблемой… фермент не может дублировать ту часть ДНК, которой он равен по размеру (см. рисунок). Следовательно, всякий раз при дублировании нити ДНК она становится короче предыдущей копии, потому что «терминал» (или последний отрезок ДНК под ферментом полимеразы) не дублируется.
Репликация ДНК.
Перед копированием ДНК двойная спираль разделяется на две отдельные спиральные пряди. На схеме А фермент ДНК-полимераза, копирующий ДНК, изображен как локомотив поезда. Фермент полимераза движется по одной нити ДНК. Участок кодирования гена нити ДНК, обозначенный черными «рельсами», представляет собой последовательность оснований, кодирующих белок. Участок теломеры, обозначенный серыми «рельсами», – это некодирующая последовательность (белые «коробочки»). По мере движения полимеразы по ДНК она последовательно собирает дополнительную нитку ДНК. На схеме В новая дополнительная нить ДНК длиннее, так как полимераза скопировала больший объем изначальной нити. На схеме С полимераза достигла конца нити ДНК («рельсов»). Построение новой дополнительной молекулы ДНК завершено. Однако она короче исходного шаблона, потому что фермент полимераза не может скопировать ту часть ДНК, на которой он сам размещается (Х). Каждый раз при копировании новая нить ДНК короче предыдущей версии. После серии делений клеток длина теломеры доходит до нуля, и полимераза начинает отсекать кусочки ДНК, содержащие генетический код. Белок, синтезированный на основании укороченного кода ДНК, – некачественный и может стать причиной недееспособности клетки.
Теломеры предотвращают потерю кодирующей белок информации в ходе репликации гена, выделяя некодируемый участок ДНК, потеря которого не скажется на белке. Такая дополнительная длина ДНК позволяет «поезду» полимеразы терять часть ДНК, не ставя при этом под угрозу область, содержащую код белка. Длина теломеры определяет, сколько раз может копироваться ДНК, пока полимераза не пройдет всю кодирующую часть генома. Когда при частом делении клеток длина теломеры истощается, то последующие копии гена производят нефункциональные белки.