низме хозяина стимулирует вирус гриппа к генетическим изменениям, направленным на усиление вирулентности с целью поскорее подыскать себе жертв поблагополучнее (при этом вирус своими мутациями еще и добивает текущих носителей, смазывая иммунную реакцию)[321]. Если принять версию, согласно которой вторая волна пошла от Западного фронта, то там было полным-полно всяческой химии вплоть до иприта, провоцирующей генные мутации и в живых клетках, и в вирусах. Кстати, те же самые боевые отравляющие вещества и в малых дозах вполне могли способствовать приведению легких скученно расположенных по окопам молодых солдат в состояние крайней уязвимости перед инфекцией.
Эволюционный биолог Пол Эвальд[322] и вовсе дошел до утверждения, что вирулентность гриппа тем летом пошла вразнос вследствие прямой реакции вируса на изменение условий на Западном фронте[323]. Часто говорят, что оптимальная стратегия для возбудителя инфекционного заболевания, передающегося напрямую от хозяина к хозяину, заключается в поддержании умеренной вирулентности, с тем чтобы инфицированный хозяин пожил подольше, разнес инфекцию пошире и заразил побольше сородичей. Но ведь если пул носителей плотен, компактен и не особо мобилен (скажем, окопался с двух сторон по траншеям, тянущимся вдоль линии фронта), да еще и несет регулярные тяжелые потери по не связанным с инфекцией причинам, то у вируса исчезает всякий эволюционный стимул к сдерживанию вирулентности. В таких условиях, заявляет Эвальд, у вируса не остается никакого резона оставлять хозяина в живых. Конечно же, о сознательном выборе вирусом стратегии речи не идет. Просто в результате естественного отбора штаммы с высочайшей вирулентностью постепенно вытесняют «щадящие» штаммы, поскольку они живучее и плодовитее в таких условиях.
Иммунная система человека в первые годы жизни еще только формируется, а к старости ослабевает. Именно этим обычно объясняют характерное U-образное распределение смертности по возрастам. Но в 1918 году массово умирали от гриппа, напротив, взрослые люди в расцвете сил. Высказывалось предположение, что именно сильный иммунитет и делал их особо уязвимыми, поскольку вирус провоцировал иммунную систему на цитокиновый шторм. Есть в этом объяснении одна неувязка, делающая его неубедительным. В пятнадцатилетнем возрасте иммунитет у человека ничуть не слабее, чем в возрасте 28 лет, однако же в 1918 году на пятнадцатилетних приходился первый провал W-образного распределения смертности по возрастам, а на двадцативосьмилетних – пик смертности, притом что показатели заболеваемости в двух этих возрастных группах практически не отличались. Нуждается в объяснении и еще один парадокс: W-образная кривая была несимметрична. Восходящая кривая справа была необычайно пологой, то есть пожилые люди и старики были в целом защищены лучше обычного. Более того, смертность в старших возрастных когортах во время пандемии 1918 года была даже ниже, чем при типичных сезонных эпидемиях гриппа предыдущего десятилетия.
Разгадки этих головоломок логично поискать в анамнезе этих возрастных когорт. Какими разновидностями гриппа успели переболеть люди до начала этой пандемии? Есть же такая школа медицинской мысли, которая постулирует, что иммунная система эффективнее всего справляется с той версией гриппа, которой человек переболел первым. Все последующие иммунные реакции на вирусы других штаммов работают как вариации на тему ответа на первый встреченный вирус и далеко не всегда идеально подходят для борьбы с новым штаммом. По некоторым косвенным признакам, полученным по результатам иммунологического анализа на антитела сохранившихся образцов крови людей, живших в первой половине XX века, свирепствовавший в 1890-х годах т. н. «русский» грипп был вызван штаммом или штаммами вируса подтипа H3N8. Если так, то множество людей, которым в 1918 году было 20–40 лет, вероятно, первоначально переболели «русской» разновидностью гриппа, вследствие чего реакция иммунной системы на радикально отличающуюся от затравочной «испанскую» версию H1N1 у них и оказалась неадекватной. Продолжая логическую цепочку (хотя серологические данные такой давности до сих пор отсутствуют), можно предположить, что относительно безболезненно пережившие испанский грипп старики, вероятно, приобрели иммунитет в 1830-х годах, когда в человеческой среде в предыдущий раз циркулировали вирусы подтипов, содержащих антигены H1 и/или N1.
Теперь еще раз зададимся вопросом о происхождении вируса испанского гриппа. Откуда он взялся изначально? Вопрос не праздный, поскольку ответ на него способен помочь нам установить условия, приводящие к так называемому «выплеску» вируса через межвидовой барьер – от животных в человеческую популяцию, – и минимизировать риск повторения подобного казуса в будущем. Для выбора из трех существующих теорий, а в идеале и для доподлинного установления географического места происхождения вируса ученым нужно было бы сравнить его РНК с РНК вирусов, ранее вызывавших вспышки респираторных заболеваний в тех же местах. Они же этого сделать не могут по той простой причине, что вирус испанского гриппа был самым первым по хронологии, который удалось задним числом секвенировать. За отсутствием же данных о предшественниках и с учетом глобального характера пандемии «испанки» ученые находили и продолжают находить ее вирус, по сути, везде, где только не поищут. Остается лишь надеяться, что не перевелись еще среди ученых заядлые охотники за образцами наподобие Йохана Халтина, которые отыщут-таки годные для секвенирования и сравнения фрагменты вирусов-предшественников. Это был бы просто «святой Грааль» для Джеффри Таубенбергера. Пока же этого не случилось, вирусологи все равно даром времени не теряют. Другая группа исследователей придумала новый и весьма многообещающий метод перевести сравнение гипотез о происхождении вируса из плоскости гадания на кофейной гуще в сферу сравнительного анализа вероятностей.
Речь идет о методологии, основанной на использовании так называемых «молекулярных часов». Каждый живой организм тиражирует свой генетический материал с целью воспроизводства себе подобных, но, как мы видели, копировальная техника и у клеток-то несовершенна, а у вируса в штампуемых им с помощью репродуктивного механизма клетки-хозяина копиях самого себя наблюдается особенно много опечаток. Часть из них переопределяют структуру вируса, и совокупность таких мутаций мы называем дрейфом, – однако большинство флуктуаций в нуклеотидных последовательностях вируса проходит «втихую», поскольку на строении или функционировании вируса они никоим образом не сказываются. В каждом инфицированном организме эти тихие ошибки накапливаются в вирусной популяции независимо друг от друга, с равной и постоянной скоростью, понимаемой как число изменений за единицу времени, а это означает, что число несовпадающих элементов структуры РНК у двух родственных вирусов прямо пропорционально времени, прошедшему с момента их происхождения от общего предка. Таким образом, молекулярные часы – суть счетчик накопившихся в популяции вируса мутаций, а вовсе не часы, однако время они отсчитывают исправно.
Разным видам и подтипам гриппа подвержены не только люди, птицы и свиньи, но и многие другие животные, включая собак и кошек, лошадей, рукокрылых, китообразных и тюленевых. Майкл Воробей, эволюционный биолог из Аризонского университета, провел исчерпывающий анализ нуклеотидных последовательностей всех известных вирусов гриппа, циркулирующих и циркулировавших за последнее столетие в популяциях различных хозяев, и использовал эти данные для построения семейного дерева гриппа. У вирусов, паразитирующих на клетках разных хозяев, генетические ошибки накапливаются с разной скоростью, но, зная об этом, Воробей сумел рассчитать эти скорости и внести поправки на них в ретроспективные оценки времени появления исторически наблюдавшихся штаммов, чтобы безошибочно определить родительские штаммы каждого вируса. В 2014 году Воробей опубликовал результаты этой работы, из которых следует, что семь из восьми нуклеотидных сегментов («генов») вируса гриппа образца 1918 года практически идентичны генам вируса, распространенного в то время среди птиц Западного полушария, а точнее сказать – Северной Америки[324].
Так не пора ли положить конец жарким дискуссиям относительно места происхождения испанского гриппа? Разве не означает этот результат, что пандемия действительно пошла из Канзаса? Сам Воробей, однако, остерегается делать однозначные выводы, ограничиваясь предположениями. Все-таки реконструкция генеалогии с помощью молекулярных часов – метод куда менее надежный по сравнению с секвенированием и сравнением реальных РНК. Тем не менее в прошлом результаты, вычисленные по этим часам, неизменно подтверждались затем и более традиционными методами. В 1963 году грипп, вспыхнувший в конюшнях ипподрома в Майами, вылился в эпизоотию, распространившуюся на все поголовье лошадей по всей территории США. Воробей по своей методике обнаружил близкое родство того конского штамма с птичьим гриппом, циркулировавшим тогда же в Южной Америке, что выглядело несуразно лишь до тех пор, пока в документах ветеринарной клиники при конюшнях ипподрома не обнаружилась относящаяся ко времени первой вспышки запись о том, что грипп, вероятно, завезли в Майами с последней партией породистых скакунов из Аргентины.
Вопросы, однако, остаются, и не в последнюю очередь из-за не совпадающего восьмого сегмента РНК, – тем более что им как раз оказался ключ-код, программирующий структуру антигена H1 и рассказывающий нам, судя по всему, свою собственную историю, сильно отличающуюся от канзасского сценария. Из генеалогического древа вируса следует, что его гемагглютинин имел хождение среди людей за десять и более лет до 1918 года, когда «прирос» к семи сегментам РНК вируса птичьего гриппа, заместив ранее присутствовавший там собственный H-антиген, и лишь в результате этой роковой для человечества рекомбинации нуклеотидных сегментов (антигенного сдвига) на свет появился вирус испанского гриппа. Если именно так все и было, то это вполне объясняет казавшуюся ранее иммунологам загадочной неуязвимость детей в возрасте от пяти до пятнадцати лет, которые заболевали испанским гриппом столь же массово, как и представители других возрастных когорт, но благополучно выздоравливали. Надо полагать, гриппом с антигеном H1 они успели переболеть в младенчестве или раннем детстве и выработали против него иммунную защиту. Но при таком сценарии возникают другие и не менее головоломные вопросы, в частности: почему штаммы с этой версией H1, делающей вирус крайне заразным, годами присутствуют в человеческих популяциях, не запуская пандемии? Пока кабинетные ученые продолжают чесать головы в поисках решения этой головоломки, молекулярные часы исправно тикают и время от времени тревожно бьют, сигнализируя о том, что пришла пора поискать разумное объяснение и другим закономерностям, уходящим корнями в прошлое и вселяющим опасения за будущее человечества.