к самостоятельное и единственное средство лечения диабета. Кроме того, изучалось влияние серосодержащих веществ (еще в доинсулиновую эру диабет лечили серными ваннами), а также минеральных препаратов (соединений серы, железа, марганца, цинка, кальция и т. д.), уксусной, лимонной и янтарной кислот, АТФ, аспирина и множества других лекарств — даже таких, которые применяются при лечении шизофрении.
Мы хотим особо подчеркнуть масштабность и длительность этих исследований, дабы у вас, читатель, не создавалось впечатления, будто медики и фармакологи о чем-то забыли, что-то упустили — что-то такое, о чем известно «народным лекарям», колдунам и шаманам с Алтая или с берегов Амазонки. Уверяем вас, что это не так. Нет чудесных травок и «персональных тибетских сборов», которые полностью бы излечили диабет, нельзя справиться с ним с помощью иглоукалывания в пятку или в ухо, а также поедания топинамбура и оленьих рогов, в которых якобы обнаружен инсулин.
Все проверялось — тщательно, многократно, в разных странах и многих лабораториях, и делали это не самозваные гранд-доктора шаманских наук, а квалифицированные специалисты.
Наиболее серьезные успехи были достигнуты в случае применения так называемых гуанидиновых препаратов, впервые полученных еще до открытия инсулина, в 1918 году. Однако эти вещества отрицательно влияют на печень и желудочно-кишечный тракт, так что понадобились многолетние исследования, чтобы создать на их основе синталин (1932 г.), который эффективно снижал глюкозу крови, но вызывал при этом потерю аппетита, зачастую — рвоту, а в некоторых случаях желтуху и гепатит. Впрочем, фармакологи не отчаивались и спустя еще два-три десятилетия разработали целую гамму препаратов, получивших название бигуанидов и хорошо нам известных: фенформин, буформин, метформин. Мы уже знаем, что метформин с успехом применяют до сих пор, особенно при лечении так называемого «диабета тучных» — диабета II типа, возникшего в связи с ожирением.
Что касается ПСМ, другой группы лекарств, эффективно снижающих сахар крови, то их история началась в 1942 году в инфекционной клинике французского города Монпелье. Врач Жанбон, испытывая на больных брюшным тифом действие одного из сульфамидных препаратов (2254 RP), заметил, что у его пациентов развивается состояние, напоминающее гипогликемию.
Этот факт был им проверен путем анализа крови, подтвердившего, что уровень глюкозы в ней падает; кроме того он выяснил, что внутривенное введение глюкозы быстро снимает гипогликемические симптомы.
Дальнейшие действия Жанбона весьма любопытны. Фактически он сделал серьезное открытие — возможно, такое, которое обессмертит его имя; но для него, похоже, на первом месте было не тщеславие, не соображения приоритета, а клятва Гиппократа, требующая, чтобы врач действовал с наибольшей пользой для больного. Жанбон так и поступил; он — не эндокринолог, а потому сообщает о своих наблюдениях более компетентному специалисту Лубатье, исследовавшему в то время влияние инсулина на нервную систему. Лубатье переориентирует свою работу на изучение препарата 2254 RP, занимается им до самого конца войны и к 1946 году выясняет, что данное вещество стимулирует деятельность бета-клеток поджелудочной железы — тех самых, которые ответственны за секрецию инсулина. Одновременно Лубатье установил, что препарат не токсичен и не вызывает никаких дегенеративных изменений в поджелудочной железе и прочих органах; при этом особенно подробно изучалась печень.
Потрясающее достижение — тем более если мы вспомним, где и в какое время велись эти работы! Справедливости ради надо упомянуть, что и другие специалисты занимались сахароснижающими препаратами сульфамидной группы — Чен (1946 г.), Савицкий и Мандрыка (1949 г.), Уссе (1950 г.). Наконец, в 1955 году были опубликованы данные ряда независимых исследователей (в том числе — самого Лубатье) об антидиабетическом действии целой гаммы сульфамидных препаратов, получивших научные названия толбутамид, карбутамид, хлорпропамид, но более известных больным как бутамид, букарбан или диаборал, диабинез или диабеторал. С этого времени огромное число ученых-теоретиков и практиков-клиницистов начали их всестороннее изучение и применение. Вторая революция — если считать первой открытие инсулина — свершилась; наступила новая эра в лечении диабета.
Препараты, упомянутые выше, сейчас называются ПСМ первого поколения, они устарели, и последние лет десять — пятнадцать мы лечимся более эффективными ПСМ второго поколения, рассмотренными в главе 10 — диабетоном и манинилом, которые уже заменяются ПСМ третьего поколения. В этой связи уместно задать вопрос: почему пероральные средства сравнительно медленно проникают в лечебную практику. В самом деле, медленно; скажем, инсулин открыли и тут же начали им лечить, а с ПСМ экспериментировали целых тринадцать лет, с 1942 по 1955 годы! Почему? Потому, что инсулин применяют при заболевании, грозящем скорой смертью, когда собственные бета-клетки его не вырабатывают, и деваться, собственно, некуда: такой больной за тринадцать лет умрет тринадцать раз, а может быть, и двадцать шесть. В случае же пероральных препаратов и диабета II типа решались (и решаются по сю пору) две задачи: создание эффективного лекарства и изучение его побочного действия.
Напомним, что диабет пока что пожизненное заболевание, а это значит, что больной принимает таблетки не месяц и не год, а десятилетия. Как же исследовать такое лекарство? Тоже десятилетиями, ибо другого пути тут нет. Например, назначили пятидесятилетнему больному в 1955 году бутамид, он лечится и неплохо себя чувствует год, два, три… Что с того? Проблема заключается в том, как он будет себя чувствовать через десять и двадцать лет: не приведут ли малые, но постоянные дозы препарата к сердечно-сосудистым заболеваниям, к поражению печени, к слишком ранней смерти и будет ли препарат по-прежнему снижать сахар крови или появится нечувствительность к нему. Именно этими проблемами и занимались ученые в последующие годы, и тут выяснилось много неожиданного.
В 1957–1958 годах были опубликованы первые статистические данные о применении ПСМ: Киртли (1957 г.) привел сведения более чем о семи тысячах больных, из которых восемь умерли, а Менерт (1958 г.) сообщил о двенадцати смертях из 1030 случаев (эти пациенты лечились в клинике знаменитого американского эндокринолога Джослина). Сообщения вызвали шок, и в результате начались многолетние исследования, цель которых состояла в том, чтобы выяснить — не провоцируют ли ПСМ сердечно-сосудистые болезни? Много тонн бутамида было съедено больными и много бумаги исписано врачами, пока доискались истины: нет, не провоцирут. Те, кто умер, чаще всего не лечили свой диабет, бросали принимать лекарства, не соблюдали диету, так что летальный исход вполне закономерен… Но попутно выяснилось, что 10 % больных (впрочем, и здоровых тоже) особо чувствительны к сульфамидным препаратам: у большинства из них они вызывают зуд, у некоторых — тошноту, а у очень малого количества — более серьезные нарушения: общую аллергию, вялость, дерматит и даже желтуху. Таким образом, был обозначен путь для совершенствования ПСМ: требовалось не только повысить их эффективность, но и избавиться от побочных нежелательных воздействий.
Несомненно, первая революция в лечении диабета — открытие инсулина, а вторая — создание сахароснижающих препаратов. В чем же заключается третья и когда она произошла? Перечислим и оценим достижения двадцатого столетия. Итак, на рубеже 1921–1922 годов Фредерик Бантинг и Чарльз Бест открыли способ производства инсулина. Эстафета тут же была подхвачена компанией «Лилли» — фармацевтической фирмой, которую основал полковник Эли Лилли в 1876 году в Индиане, США. «Лилли» и университет Торонто объединились с целью промышленного производства инсулина, что было сделано с потрясающей оперативностью — уже в 1923 г. «Лилли» начинает выпуск илетина (так назывался первый в мире инсулин). В конце 1923 г. компания производит сто тысяч единиц инсулина в неделю (250 привычных нам флаконов, т. е. доза на 400–500 больных), а в 1925 году «Лилли» обеспечивает инсулином ни много ни мало 30 000 пациентов. В следующие три с половиной десятилетия создаются инсулины ленте, ультраленте, семиленте и другие; у «Лилли» появляется множество конкурентов, крупных компаний в разных странах, также выпускающих свиные и говяжьи инсулины.
Здесь было бы уместно помянуть двух видных эндокринологов минувшего столетия, о которых мы уже говорили в главе 14: россиянина Василия Гавриловича Баранова (1900–1988 гг.) и американца Эллиота Проктора Джослина (1869–1962 гг.); они, предвосхищая более поздние открытия в медицине, еще в двадцатых годах указали на исключительно важную роль компенсации диабета, выдвинув основным принципом лечения нормализацию нарушенного обмена веществ. После академика В.Г.Баранова осталась блестящая школа отечественных эндокринологов; ряд его учеников, уже пожилые люди, продолжают лечебную деятельность. Как почтили Джослина, вы уже знаете: в Соединенных Штатах фондом его имени учреждена особая «медаль Джослина» с надписью «Victory» («Победа»), которая выдается больному диабетом, прожившему тридцать лет без осложнений.
Дальнейшие исторические факты таковы. В 1953 году молодой британский химик Фредерик Сэнгер исследует структуру инсулина и выясняет точный порядок аминокислот в его молекуле. Разработанный для этого метод Сэнгер затем применил к изучению структуры других белков, за что в 1958 году удостоился Нобелевской премии (беспрецедентный случай — в 1980 году Сэнгер получил вторую Нобелевскую премию по химии за исследования строения нуклеиновых кислот).
Развитие методов генной инженерии (рекомбинантной ДНК-технологии) позволило в 1980 г. впервые создать человеческий инсулин — хумулин. Вскоре большинство пациентов с ИЗСД переходит на человеческие инсулины — хумулины R, N и L фирмы «Лилли», актрапид и протафан фирмы «Ново Нордиск» и так далее. Наконец, в 1994–1995 годах «Лилли» разрабатывает хумалог, первый инсулин сверхбыстрого действия.