– это процесс, характеризующийся ростом вероятности умереть с возрастом. Такая формулировка не отражает того, какой именно процесс лежит в основе старения, но подчеркивает его важнейший аспект – старение ограничивает продолжительность нашей жизни. Если бы человек не старел, и его тело оставалось как у молодого юноши (или девушки) 18–20 лет, то средняя продолжительность жизни составляла бы не 80 лет, как на сегодняшний день, а, по некоторым расчетам, целую тысячу лет и даже больше! В это сложно поверить, но вы не ослышались – старение сокращает продолжительность нашей жизни с тысячи лет здоровой жизни до жалких 80 лет, из которых существенная часть приходится на период старческой дряхлости и немощи.
На рисунке 1 изображены кривые дожития стареющих (нас с вами) и гипотетически нестареющих людей. Черная кривая отражает динамику выживаемости стареющих людей, а серая – нестареющих людей с риском смерти, эквивалентным риску смерти двадцатилетнего человека. И этот риск смерти остается неизменным во времени, это приводит к тому, что более 85 % нестареющих людей справят свой 150-летний юбилей, в то время как теоретически до этого возраста может дожить лишь ничтожная доля стареющих. Вероятность дожития до 150 лет у стареющих столь мала, что из 7 миллиардов людей до этого возраста не доживет никто. Происходит это потому, что, начиная с возраста 30 лет, примерно каждые 8 лет риск смерти удваивается. Таким образом, риск смерти 70-летнего более чем в 30 раз превышает риск смерти 30-летнего. Иными словами, риск смерти растет по экспоненте, и это приводит к провалу на кривой дожития.
Но обратите внимание на пунктирную кривую на графике. Это кривая дожития также нестареющих людей, но риск смерти у них с рождения, как у 60-летнего человека, хотя и не растет. Бросается в глаза, что медианная продолжительность жизни у таких нестареющих людей и стареющих людей одинакова. Однако видно, что при равной медианной продолжительности жизни ранняя смертность у нестареющих намного выше, а смертность в позднем возрасте значительно ниже.
Гипотетически возможно, что с эволюционной точки зрения важно, как можно большему числу особей выжить до медианного возраста, чтобы оставить потомство, а после этого выживаемость особи уже не так важна. Вероятно, отчасти поэтому большинство видов на планете стареют, хотя есть и нестареющие виды. Впрочем, это всего лишь гипотеза.
Рис. 1. Кривые дожития стареющих и гипотетически нестареющих людей
Кроме того, важно понимать, что нестарение, то есть старение, которым можно пренебречь, не означает бессмертие, так как нестарение – это всего лишь постоянство вероятности умереть во времени, но сама вероятность может быть больше нуля.
Математика описывает то, как мы стареем и к чему приводит старение, но, к сожалению, не может дать ответ на вопрос – почему мы стареем? Существует великое множество гипотетических причин старения, однако ни одна не была подтверждена экспериментально, а в последнее время получены данные, опровергающие большинство из них. Из множества гипотез выделяется одна, которая фокусируется не на клетках, а на их окружении. О ней мы и поговорим.
Продолжительность жизни клеток организма не ограничена
Клетки некоторых органов и тканей регулярно обновляются, а некоторых функционируют в течение всей жизни человека. Наше тело, к сожалению, неуклонно увядает, теряя функциональные возможности. Многие ученые считают, что это происходит вследствие того, что самые долгоживущие клетки живых организмов, в том числе стволовые клетки[1], с возрастом хуже выполняют свои функции и в итоге погибают, ограничивая продолжительность жизни. Возникает вопрос: а сколько, собственно, могут жить клетки?
Продолжительность жизни большинства клеток значительно меньше, чем у целого организма. Например, эритроциты живут всего несколько месяцев [1], клетки эпителия кишечника и того меньше – 3–5 дней [2].
Но такие клетки, как, например, нейроны (рис. 2) (клетки нервной ткани, в том числе головного мозга) и клетки печени, могут жить примерно столько же, сколько и весь организм [3]. То же справедливо и для стволовых клеток – предшественников всех других, в том числе клеток специализированных тканей в организме.
Рис. 2. Типичная структура нейрона
Бытует мнение, что продолжительность жизни организма определяется продолжительностью жизни самых долгоживущих клеток. Согласно этой гипотезе они запрограммированы на определенный срок жизни, и с прекращением их функционирования прекращается жизнедеятельность всего организма. Однако есть ли в действительности предел жизни клеток и, если это так, то совпадает ли он с продолжительностью жизни организма?
Известно, что при старении мы теряем особые нейроны в мозжечке[2], называемые клетками Пуркинье [4, 5]. Мозжечок отвечает за координацию движений, поэтому потеря нейронов там может приводить к крайне неприятным последствиям. Но чем обусловлена такая потеря? Неужели и правда срок жизни нейронов запрограммирован?
В попытке ответить на этот вопрос доктор Лоренцо Маграсси, нейрохирург из Университета Павии (Италия), получил эмбрионы особой трансгенной линии мышей. Клетки – предшественники нервных клеток у эмбрионов этой линии мышей можно было увидеть, подсветив светом определенной длины волны. Затем он пересадил эти клетки в эмбрионы крыс, которые обычно живут почти в полтора раза дольше, чем мыши. У крыс из мышиных клеток-предшественников развились нейроны, ничем не отличающиеся от мышиных, и жили эти нейроны столько же, сколько остальные нейроны крыс! То есть – в эксперименте доктора Лоренцо Маграсси – на 38 % дольше максимальной продолжительности жизни мышей [6]!
Отсюда следует, что время жизни нервных клеток не предопределено генетически и в очень большой степени зависит от окружения. У нейронов нет собственных биологических часов, запускающих их гибель, – таким механизмом служит весь организм. Но какой именно фактор синхронизирует процесс? На этот вопрос мы и постараемся дать ответ в этой главе.
Не только нейроны способны жить значительно дольше, чем организм! Число стволовых клеток в тестикулах[3] мышей начинает стремительно уменьшаться после 12 месяцев, а вместе с этим снижается фертильность – способность половозрелого организма производить жизнеспособное потомство. Однако если эти стволовые клетки от взрослого животного пересаживать юным мышам каждые 3 месяца, то срок жизни таких клеток составляет более 3 лет, что значительно превышает продолжительность жизни самих мышей! При этом пересаженные стволовые клетки не перестают дифференцироваться. Все это говорит о том, что старение именно микроокружения стволовых клеток, а не самих клеток приводит к их дисфункции на протяжении жизни животного. Важнейшей составляющей микроокружения стволовых клеток (ниши стволовых клеток) является внеклеточный матрикс [7].
То, что клетки могут жить значительно дольше, чем сам организм, подтверждают и другие исследования [8]. Мышиные стволовые клетки способны производить эритроциты[4] более 3000 дней, что превышает максимальную продолжительность жизни этих животных в несколько раз. Это было установлено путем последовательной пересадки одних и тех же стволовых клеток более молодым мышам-донорам. То есть молодой мышке с анемией[5] пересадили стволовые клетки, убедились, что анемия прошла, и потом, когда мышь состарилась, забрали те же самые стволовые клетки и снова пересадили их молодой мышке. И так несколько раз. И эти клетки жили бы еще дольше, но, по-видимому, сама процедура пересадки клеток (трансплантация) губительна для них, поскольку угасание их функций зависело от количества пересадок (даже если они все были проведены в короткий срок).
Вышеприведенных аргументов достаточно, чтобы отвергнуть гипотезу о том, что срок жизни организма обусловлен продолжительностью жизни клеток. Что же тогда его определяет? Я уверен, и обосновал это в совместной с профессором Москалевым статье, опубликованной в 2020 году в журнале Ageing Research Reviews [9], что ограничителем является внеклеточный матрикс.
Где прячется старение
Внеклеточный матрикс (ВКМ) – это сложная сеть из белков (коллагена, эластина), протеогликанов, гликопротеинов, гиалуроновой кислоты и прочих молекул (рис. 3) [10]. Эта сеть окружает наши клетки (либо клетки заякорены на ней только с одной стороны) и обеспечивает им механическую поддержку, транспорт веществ в клетки и передвижение самих клеток – компоненты матрикса играют роль меток, определяющих пути миграции клеток. Однако этим роль ВКМ не ограничивается, изменения его механических свойств (таких как, например, жесткость и эластичность) воспринимаются клетками и приводят к изменению работы их генов (какие-то из них активизируются, а какие-то тормозятся), что и определяет их судьбу [11].
Ученые из Техасского университета во главе с Сяо Дон Чэнь провели эксперимент, направленный на омоложение/старение клеток, в результате которого удалось омолодить старые мезенхимальные стволовые клетки, взятые у 18-месячных мышей. Клетки старых мышей выращивали на ВКМ молодых мышей трехмесячного возраста. И наоборот, удалось состарить молодые стволовые клетки, взятые у трехмесячных мышей, которые выращивали на ВКМ взрослых мышей 18-месячного возраста [12]. В другой похожей работе удалось таким же образом омолодить старые человеческие мезенхимальные стволовые клетки [13].
В 2011 году Хэ Ри Чои (Hae Ri Choi) и его коллеги опубликовали исследование, в котором показали, что взаимодействие стареющих фибробластов с молодым ВКМ приводит к их восстановлению до более молодого состояния. Уровни биомаркеров, определяющих старение клеток, таких как ассоциированная со старением бета-галактозидаза), внутриклеточный уровень активных форм кислорода