Рис. 2. Абдоминальное ожирение [40]
Накопление случайных ошибок и мутаций в ДНК клеток организма вызывает рак [7]. Инсулин (от лат. insula – остров) – гормон, синтезируемый β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Он воздействует на рецепторы инсулина, чтобы глюкоза проникла в клетку. Злокачественные клетки, на поверхности которых также есть рецепторы инсулина, нуждаются в нем для оптимального роста [61]. Слишком высокий уровень инсулина блокирует фактор транскрипции генов FOXO (то есть заставляет гены работать иначе) и, как следствие, блокирует апоптоз (процесс запрограммированной гибели клеток). Нарушение апоптоза может приводить к тому, что клетки с нарушенной ДНК не уничтожаются, в результате чего развиваются опухолевые процессы [43]. Например, более высокие уровни инсулина связаны с повышенным риском развития рака легкого [62]. Снижение чувствительности клеток к инсулину отражает индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assesment of Insulin Resistance). Он рассчитывается по формуле:
HOMA-IR = Уровень инсулина в крови натощак (мкЕд/мл) х Уровень глюкозы в крови натощак (ммоль/л) / 22,5.
Чтобы рассчитать этот индекс, нужно сдать анализ крови на уровни инсулина и глюкозы натощак. В ответ на снижение чувствительности тканей к инсулину его уровень в крови повышается, чтобы нормализовать потребление глюкозы клетками. Оптимальное значение HOMA-IR – ниже 1,5, но не более 2,8 [63]. В 2012 году итальянские ученые опубликовали результаты исследования, в ходе которого наблюдали в течение 15 лет более 2000 человек среднего возраста. Они показали, что повышенный уровень инсулина в сочетании с инсулинорезистентностью связан с риском умереть от рака на 4–5 лет раньше, чем при самых низких значениях инсулина, независимо от наличия сахарного диабета, ожирения и других проявлений метаболического синдрома [64]. Питание с низкой гликемической нагрузкой снижает уровень инсулина в крови и повышает чувствительность к инсулину [65]. Гликемическая нагрузка пищи показывает, насколько прием этой пищи повышает уровень глюкозы в крови.
Хроническое воспаление – фактор риска развития рака. С-реактивный белок (СРБ) получил такое название за способность связывать капсульный полисахарид (С-полисахарид) пневмококка и изначально был описан как белок, появляющийся в крови пациентов с острым воспалением (белок острой фазы). В клинической диагностике важно различать стандартное и высокочувствительное (вч-СРБ) исследование уровня СРБ.
Исследование, проведенное в Университете Восточной Финляндии, выявило линейную зависимость риска развития рака легкого от уровня вч-СРБ. Причем уровень вч-СРБ был положительно связан с риском рака сам по себе, а также и в сочетании с величиной максимального потребления кислорода (VO2max). При концентрациях вч-СРБ >1,24 мг/л относительный риск развития рака легкого увеличивался в 4–5 раз [21] в зависимости от кардиореспираторной выносливости (КРВ), которая во многом определяется показателем максимального потребления кислорода VO2max (рис. 3). Риск при низких значениях СРБ (<50 %; 50 % – среднее значение, 1,24 мг/л) и высоких значениях КРВ (>50 %; 50 % – среднее значение, 30,08 мл/кг/мин) принимали за единицу. Служит ли повышение уровня вч-СРБ непосредственной причиной рака – предстоит еще выяснить, несмотря на то, что уровень вч-СРБ 3,57 мг/л и выше связан с повышением риска любого рака в 1,3 раза в сравнении с уровнем вч-СРБ ниже 1,1 мг/л [66]. Но уровень вч-СРБ можно использовать для оценки риска развития рака, а в случае его повышения >1,1 мг/л искать и устранять источники воспаления в организме. Оптимальный уровень вч-СРБ в крови <1,1 мг/л.
Рис. 3. Относительный риск развития рака легкого у мужчин в зависимости от уровня СРБ и КРВ. Адаптировано из [21]
Мазок Папаниколау, тест Папаниколау или цитологический мазок (Пап-тест), – тест, с помощью которого можно определить предраковые или злокачественные клетки во влагалище и шейке матки у женщин. В США Пап-тест рекомендуется делать каждые 3 года в возрасте от 21 года до 65 лет [67]. Однако в других странах Пап-тест не рекомендуют для сексуально активных женщин моложе 30 лет [68, 69]. Важно, что эти рекомендации периодически меняются. Если в результате Пап-теста обнаруживают наличие атипичных клеток, его нужно повторить через 6-12 месяцев. Проведение Пап-теста каждые 3 года – 5 лет и предпринятые в случае обнаружения предраковых клеток необходимые меры позволяют снизить частоту заболеваемости раком шейки матки до 80 % [68]. Девочкам до 15 лет, когда еще нет сексуальных контактов, лучше сделать вакцинацию от вируса папилломы человека, что позволит снизить риск развития рака шейки матки в будущем. При носительстве вируса папилломы человека рекомендуется определить его тип. Вирусы папилломы человека 16-го и 18-го типов вызывают 70 % всех случаев рака шейки матки и предраковых патологических состояний шейки матки, если они не выявлены, можно сделать прививку от вирусов этих типов.
У женщин с наличием мутации гена BRCA1 [70] риск развития рака молочной железы на протяжении жизни составляет 50–80 % (рис. 4), а риск развития рака во второй молочной железе – 40–60 %, риск заболеть раком яичников – 15–45 %. Женщины с мутацией гена BRCA2 имеют риск развития рака молочной железы на протяжении жизни 50–85 % (рис. 4), а риск рака яичников – 10–20 % [28]. Важно, что до 70 % всех случаев рака молочной железы при мутации гена BRCA1 и 50 % всех случаев рака молочной железы при мутации гена BRCA2 возникают в возрасте до 50 лет – у молодых женщин. Рак молочной железы при мутации гена BRCA1 отличается возникновением в относительно раннем возрасте, крайне агрессивной формой течения, плохим прогнозом. Важно понимать, что носители мутаций в генах BRCA рано или поздно скорее всего заболеют раком, если ничего не будут предпринимать для снижения риска заболеть. Даже если опухоль была удалена – это не решает проблему. Совокупный риск повторного рака молочной железы через 20 лет после первой постановки диагноза оценивается в 40 % у носителей мутаций гена BRCA1 и в 26 % у носителей мутаций гена BRCA2. В случае обнаружения при генетическом тесте мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 необходимо регулярно делать МРТ молочной железы и профилактические мероприятия в случае положительного результата. Так как риск агрессивного роста опухоли у носителей мутаций гена BRCA большой, то МРТ предпочтительнее УЗИ или маммографии. Метод МРТ – это наиболее эффективная форма диагностики при опухолевой патологии молочной железы. Она выявляет онкологию в 96 % случаев, в то время как точность маммографии – около 45 %.
Рис. 4. Накопительный риск первого случая рака молочной железы среди носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Адаптировано из [28]
16 февраля 2013 года, в возрасте 37 лет известная киноактриса Анджелина Джоли (рис. 5) подверглась профилактической двойной мастэктомии (удаление обеих молочных желез) после того, как узнала, что риск развития рака молочной железы у нее составлял 87 % из-за мутации гена BRCA1 [71].
Рис. 5. Анджелина Джоли, американская актриса кино, телевидения, кинорежиссер, сценарист, продюсер, фотомодель, посол доброй воли ООН
История ее семьи побудила Анджелину сделать тест на наличие мутаций BRCA. Ее мать, актриса Маршелин Бертран, умерла от рака молочной железы и яичников, ее бабушка умерла от рака яичников. Ее тетя, у которой был тот же дефект гена BRCA1, умерла от рака молочной железы через 3 месяца после того, как Джоли выполнили операцию по удалению молочных желез [72]. После мастэктомии риск развития рака молочной железы у актрисы снизился до <5 %, ей была проведена реконструктивная операция для восстановления внешнего вида молочных желез [73]. Спустя 2 года, в марте 2015-го, после того, как результаты ежегодных тестов показали возможные признаки раннего рака яичников, Джоли подверглась профилактическому удалению яичников, поскольку риск развития рака яичников из-за той же генетической аномалии составлял 50 %. Несмотря на заместительную гормональную терапию, операция привела к преждевременной менопаузе [72].
Уровень креатинина в сыворотке крови >1,19 мг/дл (105 мкмоль/л) связан с двукратным увеличением риска рака предстательной железы у пациентов в возрасте 40–59 лет по сравнению с уровнем креатинина <1,02 мг/дл (90 мкмоль/л) [74].
Уровень интерлейкина-6 в плазме крови >2,56 пг/мл связан с повышением риска рака толстой кишки в 2,5 раза в сравнении с риском при уровне интерлейкина-6 <1,41 пг/мл [22], а снижение уровня интерлейкина-6 на 1 пг/мл связано с сокращением риска рака печени на 12 % [75].
Изолированный тромбоцитоз (уровень тромбоцитов в крови без изменений других параметров общего анализа крови выше 400 × 109/л) связан с более высоким риском рака легкого или колоректального рака уже в течение ближайшего года. Риск особенно высок в тех случаях, если тромбоцитоз обнаруживался 2 раза за 6 месяцев [76, 77].
Железо способствует образованию гидроксильных радикалов в результате реакции пероксида водорода с ионами железа, что впоследствии повреждает молекулы ДНК и РНК [78]. Ферритин служит для хранения железа в организме в нетоксичной форме. Снижение содержания ферритина в крови с помощью переливания донорской крови до уровня ниже 80–85 нг/мл понижает риск смертности от большинства типов рака [23, 79, 80].
Возрастные изменения иммунитета, ухудшая способность иммунных клеток распознавать и уничтожать злокачественные клетки, могут также способствовать росту заболеваемости большинством видов рака [9]. В некоторой степени этот процесс можно диагностировать по соотношению наивных Т-клеток иммунитета к Т-клеткам памяти в крови [10].