в виде пищевой добавки не оказывало никакого эффекта, местное нанесение донора оксида азота на кожу спины мышей воспроизводило эффекты облучения УФ-лучами, а обработка этого участка кожи поглотителем оксида азота нивелировала благотворное воздействие УФ-лучей [89]. Увеличение продолжительности жизни может быть связано с различными механизмами воздействия солнечного света, например более низким уровнем стресса во время отпуска на морском курорте. Другой предполагаемый механизм связан с тем, что кожа содержит значительные запасы оксида азота, которые могут быть использованы организмом благодаря солнечному излучению. Оксид азота стимулирует поглощение глюкозы, что может защищать от сахарного диабета [90].
Исследования Пападимитриу способствовали появлению гипотезы о том, что употребление витамина D3 в добавках при уровне 25(OH)D в крови ниже 40 нг/мл приведет к улучшению здоровья и снизит смертность. Для подтверждения данной гипотезы стали проводить новые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые исследования. Потребление витамина D3 действительно может снизить смертность и риск заболеть раком и ССЗ, что подтверждает один из метаанализов [91]. Однако другие РКИ и метаанализы не показали пользы от приема витамина D3 [92–96] и даже отметили участившиеся случаи установки искусственных имплантатов в сердце у пациентов с сердечной недостаточностью [97]. Встал вопрос, почему же такая разница в результатах? Аналитическая сводка всех РКИ и метаанализов указывает на то, что витамин D действительно важен, однако уровень 25(OH)D
в здоровом организме может превышать минимально необходимый для здоровья. РКИ и метаанализы показывают, что терапия витамином D3 только тогда дает дополнительные преимущества для здоровья и продолжительности жизни, когда пациентам с помощью пищевых добавок повышают 25(OH)D с уровня ниже 20 нг/мл до уровня выше 20 нг/мл, а в некоторых исследованиях с уровня ниже 12 нг/мл до уровня выше 20 нг/мл [98, 99].
Есть данные, что как дефицит, так и высокий уровень витамина 25(OH)D в крови связан с кальцификацией сосудов. Негативные эффекты, связанные с избытком витамина D, включают повышение концентраций фосфатов и кальция в сыворотке крови, содержания матриксных металлопротеиназ в стенках сосудов и кальцификацию мягких тканей, повышение жесткости стенок артерий и гипертрофию левого желудочка сердца [100] – это факторы риска развития ССЗ в будущем. Кроме того, избыток витамина D блокирует белок долголетия Клото [101]. Повышенная экспрессия гена Клото продлевала жизнь мышей почти так же, как и низкокалорийное питание [102]. Белок Клото блокирует кальцификацию и фиброз [103, 104]. Этот белок тормозит образование 1,25-дигидроксивитамина D3 [1,25(OH)2D3], а следовательно, минеральный обмен противодействует ускоренному старению. У мышей с низкой экспрессией белка Клото избыточное образование 1,25(OH)2D3 приводит к гиперкальциемии, гиперфосфатемии и кальцификации сосудов, ускоренному старению и ранней смерти. У таких животных отмечена более быстрая деградация внеклеточного матрикса (среды, в которой находятся клетки организма). Снижение поступления с пищей витамина D увеличивает продолжительность жизни мышей с дефицитом белка Клото [105]. Поскольку безопасность повышенного содержания 25(OH)D в крови более 56 нг/мл не установлена, то доклинические данные, перечисленные выше, стоит учитывать и избегать уровня 25(OH)D в крови выше 56 нг/мл. Ни одно РКИ не показало преимуществ содержания 25(OH)D в крови выше 20 нг/мл в увеличении продолжительности жизни и повышении ее качества.
В заключение можно сделать вывод, что витамин D3 в дозировке 400-1000 МЕ/сут в виде пищевых добавок при отсутствии противопоказаний врач может рекомендовать при уровне 25(OH)D в крови ниже 20 нг/мл. В таком случае это может снизить риск смертности и добавить около 1,5 года жизни [99], если же уровень 25(OH)D в крови ниже 10 нг/мл, то терапия витамином D3 может увеличить продолжительность жизни на 5 лет [99]. Прием витамина D3 в дозе 400-1000 МЕ/сут снижал смертность от рака, если уровень 25(OH)D в крови был ниже 20 нг/мл [106, 107]. Более высокие дозы, употребляемые месяцами и годами, могут оказаться небезопасными.
Внешний антианемический фактор
До 1926 года в США ежегодно умирало около 50 тысяч пациентов от пернициозной анемии, вызванной нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте витамина B12. Анемия – состояние, для которого характерно уменьшение количества эритроцитов (красных клеток крови) и снижение содержания гемоглобина в единице объема крови. В 1926 году на съезде в Атлантик-Сити Майнот и Мерфи сообщили о сенсационном открытии – 45 пациентов с пернициозной анемией были излечены благодаря приему большого количества сырой печени. Клиническое улучшение было очевидным, и обычно наступало в течение 2 недель. За это Майнот, Мерфи и Уиппл получили Нобелевскую премию по медицине в 1934 году. Три года спустя Уильям Касл обнаружил, что заболевание связано с каким-то фактором, имеющимся в желудке. Люди с удаленным желудком часто умирали от пернициозной анемии, а употребление в пищу печени не помогало. Этот фактор, присутствующий в слизистой оболочке желудка, был назван внутренним антианемическим фактором, или внутренним фактором Касла. Он необходим для связывания внешнего антианемического фактора из пищи. Внутренний антианемический фактор отсутствовал у пациентов с пернициозной анемией. В 1948 году внешний антианемический фактор был выделен в кристаллической форме из печени, а информация о нем опубликована Карлом Фолкерсом и его сотрудниками. Его назвали витамином B12. И теперь его можно просто ввести прямо в кровь с помощью инъекций. Сегодня в научных исследованиях зафиксированы случаи, когда терапия анемии витамином B12 спасала людей среднего [108] и молодого возраста [109].
Как уже отмечалось, дефицит витамина B12 может привести к анемии из-за нарушения созревания эритроцитов в костном мозге [110]. Такая анемия может быть смертельно опасна [111, 112], она также может маскироваться под другие опасные для жизни состояния, например под идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, которую можно вылечить терапией витамином B12 [110, 113].
У пожилых людей часто нарушено усвоение витамина B12 в желудочно-кишечном тракте [114], а также его транспорт в клетки головного мозга. Анемия способствует увеличению заболеваемости и смертности у пожилых людей [114, 115]. Аномально низкие уровни гемоглобина являются фактором риска болезни Альцгеймера, особенно если имеется дефицит витамина B12 [116]. Болезнь Альцгеймера – это прогрессирующее неизлечимое нарушение функций мозга, которое приводит к потере памяти, деградации личности, инвалидности и в итоге к смерти. Почему у пожилых людей возникает дефицит витамина B12? Причин много, но наиболее часто витамин B12 не усваивается в желудочно-кишечном тракте после удаления части желудка [117] или подвздошной кишки, при аутоиммунных заболеваниях, приводящих к дефициту или отсутствию внутреннего фактора Касла, из-за возрастных заболеваний, вызывающих атрофию слизистой оболочки желудка и отсутствие соляной кислоты в желудочном соке, из-за высокой концентрации в тонком кишечнике паразитов и бактерий, поглощающих витамин B12 [118].
Существуют различные виды витамина B12: метилкобаламин, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин и глутатионилкобаламин.
В 2016 году опубликованы результаты исследования образцов лобной коры головного мозга умерших людей разного возраста, в том числе еще не рожденных. Исследователи обнаружили, что уровень витамина B12 в крови живых пожилых пациентов в популяции мог быть нормальным (рис. 9), но его содержание в лобной коре головного мозга имеет тенденцию снижаться с возрастом, что было показано при изучении образцов лобной коры головного мозга умерших людей разного возраста. Такое снижение содержания общего витамина B12 в лобной коре мозга обусловлено снижением одной из форм витамина B12, которая называется метил-кобаламином [119].
Рис. 9. Диаграмма рассеяния, отражающая содержание витамина B12 (метилкобаламина) в лобной коре мозга у людей разного возраста (n = 43). Врезка: изменение уровней витамина B12 в сыворотке крови, общего витамина B12 (метилкобаламина, аденозилкобаламина, цианокобаламина, гидроксокобаламина, глутатионилкобаламина) в лобной коре мозга и витамина B12 (метилкобаламина) в лобной коре мозга. Снижение уровня общего витамина B12 с возрастом достигается снижением доли метилкобаламина. Адаптировано из [119]
Но почему уровень витамина B12, особенно метилкобаламина, может снижаться с возрастом, начиная с 40 лет, во фронтальной коре головного мозга людей? Исследователи выдвинули следующую гипотезу. Головной мозг зависит от доставки питательных веществ и микроэлементов к мозгу и обратно через особый барьер. Транспорт витамина B12 через этот барьер осуществляется с помощью мегалина, уровень которого снижается с возрастом [119]. Накопление 0-амилоидов (А0), в частности А042, играет, как предполагают, ключевую роль в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера. Интересно, что мегалин способствует удалению AB42 из мозга. А возрастное снижение мегалина рассматривается, как фактор, способствующий повышению уровня AB42 в головном мозге при болезни Альцгеймера [119, 120]. В РКИ пациентов старше 70 лет было показано, что ускоренная атрофия головного мозга у пожилых людей может быть замедлена при лечении витаминами группы B, в том числе витамином B12 [119, 121].
Но не только возраст и болезни могут снижать уровень витамина B12. В одном из исследований установлено, что средний сывороточный уровень витамина B12