151. Magiorkinis E., Beloukas A., Diamantis A. Scurvy: past, present and future. Eur J Intern Med. 2011 Apr;22(2):147-52. doi: 10.1016/j.ejim.2010.10.006. www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/21402244 (дата обращения: 21.01.2021).
152. Ye Y., Li J., Yuan Z. Effect of antioxidant vitamin supplementation on cardiovascular outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2013;8(2):e56803. doi: 10.1371/journal.pone.0056803. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23437244 (дата обращения: 21.01.2021).
153. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL. et al. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;(3):CD007176. doi: 10.1002/14651858.CD007176.pub2. www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22419320 (дата обращения: 21.01.2021).
154. Mayo-Wilson E., Imdad A., Herzer K. et al. Vitamin A supplements for preventing mortality, illness, and blindness in children aged under 5: systematic review and metaanalysis. BMJ. 2011 Aug 25;343:d5094. doi: 10.1136/bmj.d5094. www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/21868478 (дата обращения: 21.01.2021).
155. Black R.E., Allen L.H., Bhutta Z.A. Et al. Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608): 243-60. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61690-0. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18207566 (дата обращения: 21.01.2021).
156. Imdad A., Ahmed Z., Bhutta Z.A. Vitamin A supplementation for the prevention of morbidity and mortality in infants one to six months of age. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 28;9(9):CD007480. doi: 10.1002/14651858.CD007480.pub3. www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/27681486 (дата обращения: 21.01.2021).
157. Haider B.A., Sharma R., Bhutta Z.A. Neonatal vitamin A supplementation for the prevention of mortality and morbidity in term neonates in low and middle income countries. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Feb 24;2(2):CD006980. doi: 10.1002/14651858.CD006980.pub3. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28234402 (дата обращения: 21.01.2021).
158. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. Institute of Medicine (US) Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Washington (DC): National Academies Press (US); 2000. DOI: 10.17226/9810 www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25077263 (дата обращения: 21.01.2021).
159. Miller E.R. 3rd, Pastor-Barriuso R., Dalal D. et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med. 2005 Jan 4;142(1):37–46. doi: 10.7326/0003-4819-142-1-200501040-00110. www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/15537682 (дата обращения: 21.01.2021).
160. Biotin. National Institutes of Health. Fact Sheet for Health Professionals. (Электронный ресурс) URL: https://ods.od.nih.gov/factsheets/Biotin-HealthProfessional (дата обращения: 21.01.2021).
161. Menkes J.H., Kinsbourne M. Textbook of Child Neurology. Lea & Febiger, 1980. (Электронный ресурс) URL: https://books.google.ru/books?id=og-0AAAAIAAJ&redir_ esc=y (дата обращения: 21.01.2021).
162. DRI, dietary reference intakes: the essential guide to nutrient requirements. Internet Archive. Publication date 2006. (Электронный ресурс) URL: https://archive. org/details/dridietaryrefere0000unse_h8m6 (дата обращения: 21.01.2021).
163. Nutrient reference values for Australia and New Zealand. Including recommended dietary intakes. Endorsed by the NHMRC on 9 september 2005. (Электронный ресурс) URL: https://web.archive.Org/web/20170121003340/https://www.nhmrc.gov.au/_files_ nhmrc/file/publications/synopses/n35.pdf (дата обращения: 21.01.2021).
164. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B 6, Folate, Vitamin B 12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. DOI: 10.17226/6015 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23193625 (дата обращения: 21.01.2021).
165. Pantothenic Acid. Oregon State University. Micronutrient Information Center. (Электронный ресурс) URL: https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/pantothenic-acid (дата обращения: 21.01.2021).
166. Pantothenic Acid. National Institutes of Health. (Электронный ресурс) URL: https://ods.od.nih.gov/factsheets/PantothenicAcid-HealthProfessional (дата обращения: 21.01.2021).
167. Sesso H.D., Christen W.G., Bubes V. et al. Multivitamins in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2012 Nov 7;308(17):1751-60. doi: 10.1001/jama.2012.14805. www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/23117775 (дата обращения: 21.01.2021).
168. Neuhouser M.L., Wassertheil-Smoller S., Thomson C. et al. Multivitamin use and risk of cancer and cardiovascular disease in the Women’s Health Initiative cohorts. Arch Intern Med. 2009 Feb 9;169(3):294–304. doi: 10.1001/archinternmed.2008.540. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204221 (дата обращения: 21.01.2021).
Глава 8Медицинские препараты, влияющие на продолжительность жизни
История появления
Люди всегда мечтали о таблетке от старости, чтобы жить дольше. Производители играют на этом, прибегая к рекламным трюкам, а также пользуются отсутствием у обывателя достоверной информации об эффективности выпускаемых ими средств, предназначенных увеличить продолжительность жизни человека. В результате люди употребляют добавки с недоказанным действием в надежде на то, что это и есть «таблетки от старости». Реклама обычно основана на отдельных эффектах, полученных в эксперименте на животных. Но неискушенный потребитель рекламы этого не знает, а производитель просто умалчивает об отсутствии доказательств того, что эти препараты увеличивают продолжительность жизни людей. Так, альфа-липоевая кислота продлевала жизнь мухам [1]. Данный факт маркетологи используют, чтобы продавать этот препарат. Однако альфа-липоевая кислота сокращала продолжительность жизни мышей [2]. Кроме того, результаты удачных экспериментов на животных не могут быть автоматически применимы к человеку: в отличие от исследований среди людей качество экспериментов на животных значительно хуже контролируется. В результате открывается еще большая возможность для фальсификаций и еще более высокая вероятность нарушений при проведении таких экспериментов. В итоге более 70 % исследователей пытались и не смогли воспроизвести эксперименты других ученых, а более половины исследователей не сумели повторить результаты своих же собственных экспериментов [3].
Тем более не стоит экстраполировать на людей результаты исследований, в которых удавалось увеличить продолжительность жизни короткоживущих животных. Употребление в пищу различных веществ увеличивало продолжительность жизни нематод (Caenorhabditis elegans), излюбленных животных моделей биологов (рис. 1). В 2007 году октябрьский номер журнала Aging cell взволновал умы всех биологов мира. Группе ученых из Арканзасского медицинского университета (Литтл-Рок, США) под руководством Роберта Шмуклера Райса за счет всего одного изменения гена age-1, влияющего на передачу сигнала инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1), удалось увеличить продолжительность жизни нематод в 9 раз [5]. Однако в биологии 9-кратное увеличение продолжительности жизни короткоживущих животных не эквивалентно 9-кратному увеличению продолжительности жизни хотя бы долгоживущих мышей. Изначально максимальная продолжительность жизни нематод составляла 30 дней, а изменение в гене age-1 увеличило продолжительность их жизни в среднем до 260 дней – на 230 дней. Аналогичные вмешательства, влияющие также на ИФР-1-сигналинг, увеличивали максимальную продолжительность жизни мышей линии B6C3F1 примерно на столько же, на сколько увеличивали продолжительность жизни червей – на 270 дней [6]. Однако это не 9-кратное увеличение относительно максимальной продолжительности жизни мышей линии B6C3F1, а всего на 20 %. Чаще всего исследователи указывают увеличение продолжительности жизни, полученное в эксперименте, в процентах относительно исходного показателя средней продолжительности жизни в исследуемой популяции. Оценка увеличения продолжительности жизни животных не только в процентах, но и в днях или годах позволяет избежать завышенных прогнозов относительно предполагаемого увеличения продолжительности жизни животных и человека.
Рис. 1. Строение нематоды (Caenorhabditis elegans). Адаптировано из [4]
Приведем другие примеры. Ресвератрол увеличивал продолжительность жизни круглых червей (нематод) и мух [7]. Предполагалось, что это обусловлено активацией генов SIRT, что позже было опровергнуто [8]. Многие ученые скептически отнеслись к различным заявлениям, сделанным в отношении ресвератрола [9, 10]. В начале декабря 2010 года дочерняя компания Sirtris GlaxoSmithKline заявила, что досрочно прекратила клиническое исследование производного ресвератрола SRT501 в группе добровольцев, поскольку не найдено никаких доказательств, что препарат активировал гены SIRT [11].
Внедрение гена теломеразы (TERT) двухлетним мышам дикого типа увеличивало длину теломер и продлевало жизнь животных на 20 % [12]. Ген теломеразы встраивали мышам при помощи аденоассоциированного вируса (AAV9), способного обеспечивать системную доставку. Такие многообещающие результаты привели к тому, что на фармацевтическом рынке появился очень дорогой индуктор теломеразы TA-65. Однако исследование этого препарата на мышах показало нулевой результат в увеличении продолжительности жизни [13]. Никотинамидадениндинуклеотид (NAD) – химическое соединение, которое в организме участвует в окислительно-восстановительных реакциях, перенося электроны от одной реакции к другой. Было выдвинуто предположение, что модуляция NAD+ может защитить клетки от рака и старения. Никотинамида рибозид (рибозилникотинамид) – форма пиридин-нуклеотидов, предшественник NAD+ – в исследованиях увеличивал продолжительность жизни дрожжей на 240 % [14]. В эксперименте, проведенном учеными из лаборатории интегративной и системной физиологии в Швейцарии, максимальная продолжительность жизни мышей линии C57BL/6J составила 965 дней. Однако добавление никотинамида рибозида в рацион мышей, начиная с 2-летнего возраста, увеличило максимальную продолжительность жизни животных на 5 % – до 1015 дней [15], улучшая чувствительность клеток к инсулину. Однако первые 5 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) среди людей привели к провалу. Никотинамида рибозид у людей не изменял чувствительность клеток к инсулину [16], несмотря на то, что в клинических исследованиях он достоверно повышал уровень NAD+ [17, 18]. Существует и другой известный предшественник NAD+ – никотинамида мононуклеотид, влияние которого на продолжительность жизни людей также пока не доказано.