я гипертензия, психосоциальные факторы. Большинство смертей от ССЗ можно предотвратить, устранив или откорректировав факторы риска [45].
Хотя оптимизация образа жизни, вероятно, более всего способствует увеличению продолжительности жизни [46], в ряде случаев, когда болезнь все же развивается, лекарственная терапия может быть необходимой. Несмотря на обилие лекарств, лишь немногие из них имеют доказательную базу снижения риска общей смертности. Учитывая, что основной причиной смертности пожилых людей остаются ССЗ, актуально будет рассмотреть те лекарственные средства, которые достоверно снижают риск смертности от этой группы болезней.
Основными факторами развития и прогрессирования ССЗ являются атеросклероз и высокий 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE [45]. Для лечения пациентов с ССЗ и с высоким 10-летним риском смерти от них используют такие группы лекарственных средств, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы, бигуаниды, антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип), ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизинкексинового типа 9, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, агонисты глюкагоноподобного пептида 1 и др. Условно разделим эти лекарственные средства на три группы:
1) для контроля высокого артериального давления;
2) для контроля уровня холестерина;
3) для профилактики и лечения сахарного диабета 2-го типа.
Лекарства для контроля уровня холестерина
Когда речь идет о статинах, то вспоминается анекдот. В аптеке фармацевт объясняет покупателю: «При приеме статинов у вас будут проблемы с печенью, слабость, боли в мышцах, вы начнете тупеть и многое другое…» Покупатель: «И это все побочные эффекты?». Аптекарь: «Нет! Это основной эффект! А побочным эффектом будет снижение холестерина».
Статины – это ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (ГМКР). ГМКР – фермент, влияющий на скорость синтеза холестерина.
Снижение уровня холестерина – один из множества эффектов статинов. Их использование снижает смертность даже у пациентов с высоким и очень 10-летним риском смерти от ССЗ по шкале SCORE (строится на основании таких переменных, как общий холестерин, систолическое артериальное давление, курение, возраст и пол), у которых уровень холестерина в норме (рис. 2).
Это обусловлено противовоспалительными свойствами статинов, они препятствуют прогрессированию фиброза в тканях. К счастью, бытующее мнение об их побочных действиях преувеличено.
Рис. 2. Шкала SCORE. Черным (10 и более баллов) цветом обозначена зона очень высокого 10-летнего риска смерти от ССЗ. Темно-серым (5–9 баллов) цветом обозначена зона высокого 10-летнего риска смерти от ССЗ [47]
С-реактивный белок (СРБ) используют в клинической диагностике как индикатор воспаления, а исследования показывают положительную связь между уровнем СРБ в крови и риском развития атеросклероза, инфарктом миокарда. СРБ не только является маркером риска атеросклероза, но и вносит свой вклад в его развитие [48]. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – одни из основных переносчиков холестерина в крови. Розувастатин снижал уровень высокочувствительного СРБ на 37 % у людей в возрасте 50 лет и старше с нормальным уровнем холестерина (с изначально низким показателем ЛПНП <3,4 ммоль/л), снижая при этом риски будущих сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, смерти от сердечно-сосудистых причин и др.), отодвигая время наступления этих событий на 5,4 года относительно группы плацебо, несмотря на немного более высокий риск развития сахарного диабета 2-го типа [49, 50]. Важно отметить, что нужно пролечить статинами 1000 пациентов в течение года, чтобы у одного развился сахарный диабет, в то время как будет предупреждено 5 новых случаев сердечно-сосудистых осложнений. Польза статинов в профилактике ССЗ превышает потенциальный риск гипергликемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c). Метаанализ первичных профилактических исследований показал, что применение низких или средних доз статинов, начиная с 40-летнего возраста и до 75 лет, при наличии факторов высокого 10-летнего риска смерти от ССЗ по шкале SCORE снижает риск развития сердечно-сосудистых событий. Наибольший эффект снижения риска смерти от ССЗ оказывают розувастатин и аторвастатин [51].
Исследование влияния статинов на смертность и прогрессирование рака среди 1 111 407 пациентов показало, что назначение статинов прямо коррелирует с сокращением общей смертности от колоректального рака, рака молочной железы и предстательной железы, задерживая время наступления смерти от рака на 4,5 года в сравнении с пациентами не принимающими статины [52]. Однако эти данные требуют дальнейшего изучения [53]. Метаанализ 13 исследований с участием 99 297 человек показал, что лечение статинами связано со значительно лучшей выживаемостью у больных раком легких даже на IV стадии с возможным продлением их жизни на 2 года. Потенциальные противоопухолевые механизмы статинов могут заключаться в нарушении питания, сдерживании разрастания и миграции опухолевых клеток, стимуляции их к самоуничтожению путем подавления сигнального пути рапамицина млекопитающих (mTOR) и противоопухолевого иммунного надзора, а также за счет подавления воспаления [54].
Повышение уровня в крови фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) – маркера повреждения печени – при терапии статинами наблюдается очень редко – у 0,5–2,0 % пациентов и зависит от дозы статинов [56]. Учитывая высокую эффективность даже низких доз розувастатина в снижении уровня ЛПНП и одновременно самую низкую частоту трехкратного относительно нормы повышения АЛТ при его приеме в отличие от других статинов (рис. 3), данный статин обладает наиболее благоприятным соотношением пользы и риска [55]. Кроме того, и так редкое повышение АЛТ еще реже приводит к реальному повреждению печени. Прогрессирование повреждений с развитием печеночной недостаточности наблюдается исключительно редко [57], при отмене или снижении дозы препарата уровень АЛТ восстанавливается. Затем врач рекомендует опять плавно повышать дозу или поменять лекарство на другой статин [58–61]. Есть мнение, что именно длительное лечение статинами оказывает негативное влияние на печень, что не соответствует действительности. Если гепатотоксическое действие не возникает сразу после начала лечения статинами, то вероятность наступления такого эффекта в более поздние сроки невелика [58].
Рис. 3. Снижение уровня ЛПНП по сравнению с частотой повышения уровня АЛТ (в 3 раза выше нормы) в процентах для различных видов статинов в зависимости от дозы препарата. Адаптировано из [55]
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это неинфекционное структурное заболевание, характеризующееся изменением ткани паренхимы печени вследствие заполнения ее клеток жиром, которое развивается из-за нарушения структуры мембран клеток, замедления и нарушения обменных и окислительных процессов внутри них. НАЖБП существенно повышает риск смертности от ССЗ. В настоящее время нет общепринятого эффективного лечения НАЖБП или ее запущенной формы – неалкогольного стеатогепатита. Несколько исследований с применением биопсии показали, что использование розувастатина связано со значительными гистологическими улучшающими эффектами при НАЖБП без ССЗ и дополнительным снижением смертности от этого заболевания, а также со снижением риска связанного с НАЖБП рака печени [62].
Так, например, 20 пациентов с НАЖБП и метаболическим синдромом (увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемия, которые нарушают углеводный, липидный, пуриновый обмен, а также вызывают артериальную гипертензию) в течение 12 месяцев применяли монотерапию розувастатином в дозе 10 мг/сут. Повторная биопсия печени и ультразвуковое исследование показали полное излечение НАЖБП у 19 пациентов. Индекс массы тела и окружность талии остались неизменными в ходе исследования. Таким образом, изменения в структуре и функции печени, вероятно, обусловлены лечением розувастатином. Ограничением исследования является отсутствие контрольной группы [63]. В другом пилотном РКИ 19 пациентов с НАЖБП и умеренно повышенным уровнем АЛТ лечили розувастатином в дозе 2,5 мг/сут в течение 24 месяцев. После курса лечения не было отмечено существенных изменений уровня АЛТ. Однако при гистологическом исследовании у 33,3 % пациентов отмечено уменьшение признаков стеатоза и фиброза печени [64].
Рабдомиолиз – наиболее неблагоприятный побочный эффект статинов – случается редко, один случай на несколько тысяч пациентов. Данное состояние опасно тем, что в 10 случаях из 168 заканчивается летально [65]. Рабдомиолиз – синдром, характеризующийся разрушением клеток мышечной ткани. Кстати, рабдомиолиз может возникать у спортсменов-марафонцев, и никому не приходит в голову панически бояться марафонов, однако многие боятся принимать статины, которые назначил врач. При сочетанном воздействии экстремальной физической нагрузки и статинов риск рабдомиолиза может увеличиваться. Официально зафиксированы случаи, когда у участников марафона, принимающих розувастатин, развивался рабдомиолиз после соревнования [66]. Поэтому спортсменам во время соревнований рекомендуется временно прекращать прием статинов. Чтобы риск рабдомиолиза свести к минимуму, розувастатин не следует применять в дозе выше 10 мг/сут, так как уже при дозе 20 мг/сут риск становится максимальным [67].
Есть мнение, что статины негативно влияют на процессы мышления (нарушают когнитивные функции). Однако статины часто принимают пациенты с артериальной гипертензией (повышенным артериальным давлением), а артериальная гипертензия, в свою очередь, часто встречается у пожилых пациентов с нарушениями когнитивных функций. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 732 пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией показало, что розувастатин в низкой дозе в сочетании с телмисартаном на 5-летнем отрезке наблюдения может задерживать снижение когнитивных функций у гипертоников [68]. В другом РКИ розувастатин не оказывал защитного действия на когнитивные функции и был нейтрален при применении совместно с кандесартаном [69]. Также было показано, что розувастатин обращал вспять связанное с возрастом ухудшение памяти у крыс [70]. Вообще, о когнитивных нарушениях, связанных со статинами, сообщается в основном в наблюдательных исследованиях, и возможно, наблюдаемые эффекты были связаны не с действием статинов, а с естественным снижением когнитивных функций у этой группы пациентов. И только симвастатин, по данным РКИ, значимо нарушал некоторые показатели когнитивных функций по сравнению с плацебо. В отношении других статинов было показано, что они имели или нейтральное, или положительное влияние на познавате