одит к снижению АД за счет снижения высвобождения антидиуретического гормона вазопрессина и снижения тонуса симпатической нервной системы. Новый лекарственный препарат фирибастат проникает в мозг и подавляет активность аминопептидазы А, блокирует образование гормона ангиотензина III и снижает АД у крыс, которые не реагируют на антигипертензивные препараты, используемые сегодня в медицине для снижения АД. Уже закончилась II фаза клинических исследований фирибастата [102]. Следующим шагом должно быть тестирование фирибастата на пациентах в III фазе клинических исследований.
Лекарства только в руках грамотного врача могут принести пользу и продлить нам жизнь. В противном случае их применение не только опасно для здоровья, но и может угрожать жизни. Информация о лекарственных средствах, рассмотренная в данной главе, не предназначена для самолечения, не представляет собой медицинскую услугу или клинические рекомендации.
Лекарства для профилактики и лечения сахарного диабета 2-го типа
Метформин впервые был описан в научной литературе в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом как продукт, вырабатывающийся в процессе синтеза N, N-диметилгуанидина [103]. В 1929 году было обнаружено его сахароснижающее действие у кроликов [104]. Затем после изобретения инсулина про метформин на время забыли. Однако в 1957 году Стерн попытался применить метформин для лечения сахарного диабета 2-го типа у человека [105, 106]. Широкий интерес к метформину возродился только после вывода из лекарственного оборота других бигуанидов в 1970-х годах [107].
Гормезис при старении определяется как процесс, посредством которого кратковременный и несмертельный стрессор индуцирует механизмы стрессовой реакции организма, тем самым повышает стрессоустойчивость и общую продолжительность жизни. Умеренный стресс для митохондрий (частиц клеток живого организма, которые отвечают за выработку энергии) назвали митогормезисом. Впервые митогормезис был описан для червей нематод C. elegans, которым ограничивали поступление с пищей глюкозы. Низкая доступность АТФ из-за низкой гликолитической активности вызывает активацию 5’АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК). АМПК, в свою очередь, способствует общему катаболизму и митохондриальному дыханию, что приводит к увеличению выработки активных форм кислорода – гормонального стрессора. Это активирует дальнейшую защиту от стресса, продлевая продолжительность жизни. Слишком высокий уровень активных форм кислорода приводит к значительному повреждению липидов и ДНК клеток организма в результате окисления, что известно как окислительный стресс. Если такой стресс чрезмерный, то в результате погибают клетки, ускоряется развитие возрастных заболеваний. Если организм со стрессом справляется, то тренируются механизмы защиты от стресса и повышается стрессоустойчивость. В результате активизируется стресс-защита и увеличивается продолжительность жизни животного. На нематодах C. elegans было показано, что метформин вызывал изменения, аналогичные тем, которые происходят при метогормезисе, за счет чего увеличивал продолжительность жизни. А подавление сигналов активных форм кислорода нивелировало эффекты продления жизни метформина, доказывая, что опосредованное метформином продление жизни у нематод C. elegans зависит от митогормезиса и очень напоминает ответ на ограничение глюкозы в рационе их питания [108].
Метформин увеличивал продолжительность жизни мышей, снижал количество случаев онкологических заболеваний, хотя его эффекты варьировали в зависимости от линии и пола животных [109]. Результаты исследований метформина на животных показывают, что препарат задерживает развитие некоторых заболеваний, сокращающих продолжительность жизни животных, тем самым увеличивая ее. Чем в более раннем возрасте начинали давать метформин мышам линии SHR (с 3–9 месяцев), тем больше увеличивалась средняя продолжительность их жизни (+14,1 % и +6,1 % соответственно). Если препарат начинали давать в более позднем возрасте (с 15 месяцев и старше), эффекта увеличения продолжительности жизни животных не наблюдалось [110]. Максимально (на 1 месяц) продолжительность жизни увеличилась у мышей, получавших лечение с самого раннего возраста. В других экспериментах на разных линиях мышей эффективность метформина в увеличении продолжительности жизни также отрицательно коррелировала с возрастом начала лечения [109, 111].
В самом удачном эксперименте на самках мышей линии SHR, которых начали лечить с 3-месячного возраста [112], метформин давали в низкой дозе. В пересчете для человека это 510 мг/м2 в сутки. Площадь поверхности тела человека ростом 180 см и весом 80 кг составляет в среднем 2 м2. Для такого человека это около 1020 мг/сут. Это меньше, чем обычно используется в клинической практике для лечения людей с сахарным диабетом 2-го типа (1–2 мг/сут). Такое лечение продлило среднюю продолжительность жизни животных на 37,8 %, а максимальную продолжительность жизни на 10 % (рис. 5).
Рис. 5. Кривые выживания самок мышей линии SHR, получавших и не получавших лечение метформином. Адаптировано из [112]
Как прием метформина будет влиять на продолжительность жизни людей? Эксперименты на животных показывают, что введение препарата мышам среднего возраста и старше не эффективно и дает результаты только при использовании с раннего возраста. По аналогии напрашивается вывод, что это может быть справедливо и для людей. Но на практике этого делать категорически нельзя до тех пор, пока такое применение не проверено в клинических испытаниях и не одобрено соответствующими комиссиями и органами. В противном случае человеку можно нанести большой вред. При некоторых состояниях, которые способствуют снижению продолжительности жизни у человека, таких как сахарный диабет и предиабет, лечение метформином снижает риск смертности.
Систематический обзор и метаанализ 2017 года показали, что больные сахарным диабетом 2-го типа, принимающие метформин, имеют более низкий уровень смертности от всех причин (дополнительные полгода жизни), чем люди без диабета и все население в целом. Они также имели более низкие показатели смертности от всех причин (дополнительные 3 года жизни) и более низкую частоту развития онкологических заболеваний и ССЗ, чем больные сахарным диабетом 2-го типа, получающие другие виды лекарственной терапии [113]. У некоторых пациентов лечение метформином вызывает диарею, тошноту, метеоризм и даже рвоту. В таком случае его следует отменить. Метформин, скорее всего, не подходит для лечения пожилых пациентов старше 60 лет. Прогрессирование снижения мышечной массы с возрастом приводит к слабости, а затем к смерти [114, 115]. И сохранить мышечную массу с помощью упражнений – важная задача. Однако в РКИ метформин фактически ухудшал эффективность тренировки мышц у пожилых людей (66,9-73 лет) в сравнении с плацебо [116].
В 10-летнем исследовании при коррекции предиабета у пациентов не старше 44 лет (предиабет диагностировали при уровне глюкозы в крови натощак 5,3–6,9 ммоль/л и положительном глюкозотолерантном тесте с уровнем глюкозы в крови через 2 часа 7,8-11 ммоль/л) метформин снижал риск развития сахарного диабета 2-го типа в сравнении с плацебо так же эффективно, как и изменение образа жизни (аэробные тренировки средней интенсивности не менее 150 минут в неделю), направленное на 7 % снижение массы тела. Показатели заболеваемости сахарным диабетом при 10-летнем наблюдении были сходными в различных группах лечения: 5,9 на 100 человеко-лет в группе с изменением образа жизни, 4,9 на 100 человеко-лет для группы, принимавшей метформин, и 5,6 на 100 человеко-лет для группы, принимавшей плацебо [117].
Данное исследование было продлено еще на 5 лет. В результате сделан вывод, что лечение предиабета метформином у пациентов в возрасте от 44 до 60 лет снижало у мужчин риск атеросклероза и риск развития сахарного диабета 2-го типа, но в меньшей степени, чем изменение образа жизни с введением аэробных тренировок средней интенсивности не менее 150 минут в неделю. Однако после 60 лет лечение метформином предиабета уже не было эффективным [118]. Эти результаты также подтверждаются данными метаанализа, выполненного в 2019 году [119].
Совершенно иное дело, когда сахарный диабет 2-го типа уже диагностирован. SGLT-2 ингибиторы и агонисты GLP-1 рецепторов не могут заменить метформин для лечения сахарного диабета 2-го типа. Однако имеет смысл использовать метформин вместе, например, с ингибиторами SGLT-2 на самой ранней стадии сахарного диабета 2-го типа, особенно при сопутствующей сердечной недостаточности и заболеваниях почек [120]. Комбинация метформина с ингибитором SGLT-2 и розувастатином позволит существенно снизить смертность от ССЗ, улучшить качество жизни у пациентов с сахарным диабетом и высоким риском ССЗ [121].
Рандомизированное контролируемое исследование показало, что у пациентов 60 лет и старше метформин ухудшал эффективность тренировки мышц в сравнении с плацебо из-за риска саркопении [116]. Саркопения – это дегенеративная потеря скелетной мышечной массы, связанная со старением и малоподвижным образом жизни. Саркопения может прогрессировать до такой степени, что пожилой человек слабеет, теряет способность передвигаться самостоятельно, а затем умирает [114]. Встает проблема выбора лекарственной терапии сахарного диабета у людей в возрасте 60 лет и старше.
Метаанализ 2020 года объединяет 7 рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследований среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которых лечили агонистами GLP-1 рецепторов. Важно отметить, что во всех 7 исследованиях принимали участие люди пожилого возраста. Средний возраст пациентов в каждом из исследований составлял 60 лет и старше. В результате было показано, что агонисты GLP-1 рецепторов (лираглутид, дулаглутид, семаглутид) достоверно снижали риск основных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт, инсульт и сердечно-сосудистая смерть, у пациентов с установленными атеросклеротическими ССЗ на фоне сахарного диабета 2-го типа [122] и значительно снижали смертность от всех причин. В частности, дулаглутид у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, имевших либо предшествующее сердечно-сосудистое событие, либо факторы сердечно-сосудистого риска, средний возраст которых составлял 66 лет, в исследовании продолжительностью 5,4 года снижал риск нефатального инсульта и инфаркта миокарда и смертность от сердечно-сосудистых причин [123].