Таким образом, увеличение толщины КИМ – ранний маркер атеросклероза, когда заболевание еще клинически не проявляется и не диагностируется инструментальными методами. Но уже на этой стадии можно остановить его развитие и даже в большинстве случаев обратить его вспять. Об этом пойдет речь в данной главе.
Если сравнить фотографии некоторых людей с одинаковым паспортным возрастом, можно заметить, что внешне они выглядят так, будто один старше другого. Например: Джон Чо и Жан Дюжардена, Брэд Питт и Дин Норрис, Эдриан Пол и Хью Лори. Почему так может быть? Иногда такая разница – следствие косметологических процедур. Но в ряде случаев различия наблюдаются у людей, которые не пользовались услугами косметолога. Может быть, у них разный биологический возраст? Действительно ли люди стареют с разной скоростью? И да и нет. Старение может быть нормальным и ускоренным. Если рассматривать скорость старения как возрастное ускорение смертности [15], то на примере мышей никакое известное генетическое вмешательство не позволяло замедлить возрастное ускорение смертности, а продлевало жизнь лишь за счет снижения подверженности возрастным болезням. То есть мы не можем замедлить скорость нормального старения млекопитающих, к которым относится и человек. А вот у короткоживущих мышей, имеющих генетические заболевания, возрастное ускорение смертности может быть более высоким, чем у мышей дикого типа. То есть у них может наблюдаться ускоренное старение. Ускоренное старение можно трансформировать в нормальное, однако на скорость нормального старения людей повлиять пока не удавалось. Так, люди с сахарным диабетом стареют быстрее отчасти потому, что у них в 1,5–2 раза быстрее накапливаются глюкозепановые сшивки коллагена во внеклеточном матриксе [16]. Если диабет 2-го типа начался в 40 лет, то он в среднем сокращает жизнь мужчин на 11,6 года и женщин – на 14 лет. Иными словами, срок дожития в среднем сокращается в 1,5 раза [17]. А лечение пациентов с диабетом 2-го типа позволяет им жить так же долго, как и здоровым [18], так как блокируется ускоренное накопление глюкозепана в тканях кожи, сердца и сосудов, косвенно на это указывает снижение в крови уровня гликированного гемоглобина [16] – ускоренное старение превращается в нормальное. У здоровых людей сшивки глюкозепана тоже накапливаются, но медленнее. Замедлить накопление глюкозепана у здоровых людей, то есть повлиять на скорость нормального старения, уже не удается.
На рисунке 1 приведены графики, отражающие динамику показателей смертности в зависимости от возраста в разных странах, из исследования Леонида Гаврилова и соавторов [19]. Показатели смертности (с удаленным параметром Мейкхема) строятся в логарифмической шкале в зависимости от возраста (от 35 до 70 лет) в разных странах. Логично предположить, что в тех странах, где смертность самая низкая, она быстрее всего растет во второй половине жизни. Это происходит, видимо, потому, что нормальное старение у долгожителей всех стран идет с одинаковой скоростью независимо от условий жизни, образа жизни и уровня медицины. А лучшие условия жизни, образ жизни и медицина помогают предупредить ускоренное старение. Однако рекорд продолжительности жизни во всех странах примерно одинаковый, тогда как средняя продолжительность жизни разная.
Наша задача сегодня – оставаться молодыми как можно дольше, избегая ускоренного старения. Поэтому когда мы будем говорить об омоложении сосудов, то важно понимать, что речь пойдет о предупреждении ускоренного старения, а не о старении вообще.
Рис. 1. Сближение показателей смертности в различных популяциях в пожилом возрасте (компенсационный закон смертности). Адаптировано из [19]
Комплекс интима-медиа (КИМ) сонных артерий
«Интима» и «медиа» – это, соответственно, внутренняя и средняя оболочки сосудов, в них в основном и происходят изменения при атеросклерозе и гипертонической болезни (формируются атеросклеротические бляшки). Проводят ультразвуковое исследование (УЗИ) с измерением толщины этих оболочек в артериях, которые проходят максимально близко к поверхности и потому удобны для исследования.
Изменение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий – ранний маркер атеросклероза, этот показатель отражает состояние сосудов во всем организме [4-12]. При утолщении КИМ исчезает дифференциация слоев, появляется шероховатость поверхности интимы сосудов.
По стандартам Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) толщина КИМ <0,9 мм соответствует норме; 0,9–1,3 мм – указывает на субклинический атеросклероз; >1,3 мм – на атеросклеротическую бляшку [20].
По данным Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (2009), у здоровых людей до 30 лет толщина КИМ сонной артерии должна составлять 0,52 ± 0,04 мм, 30–40 лет – 0,56 ± 0,02 мм, 40–50 лет – 0,60 ± 0,04 мм, старше 50 лет – 0,67 ± 0,03 мм [21]. У женщин до наступления менопаузы толщина КИМ меньше, чем у мужчин, после наступления менопаузы толщина КИМ у женщин и мужчин становится одинаковой.
Таким образом, использование одной пороговой величины 0,9 (как предлагают Рекомендации Европейского общества кардиологов) представляется нецелесообразным. Учитывая, что толщина КИМ увеличивается по мере старения, такое увеличение нельзя принять как норму, если стоит задача омоложения. Логично поставить задачу не допустить утолщения КИМ с возрастом.
Значение мониторинга КИМ в управлении старением сосудов
В 2017 году Александр Фединцев (рис. 2) с соавторами изобрели метод определения биологического возраста по индексу аугментации, скорости распространения пульсовой волны, проценту стеноза, основанный на измерении толщины КИМ. Авторы установили, что маркеры артериального здоровья, в частности КИМ, служат точными неинвазивными предикторами биологического и хронологического возраста человека [22].
Рис. 2. Александр Фединцев. Инженер систем машинного обучения. Биогеронтолог, специалист в областибиостатистики и анализа данных
На рисунке 3 приведена диаграмма рассеяния, демонстрирующая зависимость КИМ сонных артерий от хронологического возраста человека [22].
Изменение толщины КИМ:
• является суррогатным маркером (параметром, изменение которого говорит о неблагополучии, но не позволяет судить об исходе данного заболевания в целом) атеросклероза;
• связано с прогрессированием метаболического синдрома, с чувствительностью к инсулину и с другими возрастными функциональными нарушениями;
• служит предиктором прогрессирования болезни Альцгеймера;
• регрессирование утолщения КИМ сонных артерий и, как следствие, расширение ранее суженных вследствие такого утолщения сонных артерий сопровождается улучшением когнитивных функций;
• связано с повышением риска общей смертности и смертности от ССЗ.
Рис. 3. Корреляция толщины КИМ с возрастом. Адаптировано из [22]
Механизмы возрастногоИзменения сосудов
Самая известная теория развития атеросклероза заключается в том, что моноциты (самые крупные лейкоциты) дифференцируются в макрофаги (клетки, способные поглощать и переваривать чужеродные или вредные для организма частицы), которые, поглотив кристаллы холестерина, превращаются в пенистые клетки. Затем пенистые клетки погибают, образуя некротическое ядро холестериновых бляшек в сосудах. Однако сначала происходит только утолщение стенки сосуда без какого-либо сужения его просвета. Бляшки появляются позже, и повышение уровня холестерина имеет значение на более позднем этапе [23]. Даже при умеренно высоком уровне холестерина можно иметь вполне здоровые сосуды, если нет воспалительных процессов, нарушающих функцию их эндотелия. Однако нужно помнить, что существуют заболевания, при которых однозначно нужно снижать уровень холестерина, в том числе статинами. Например, при семейной гиперхолестеринемии, когда уровень холестерина может достигать 9,07–25,9 ммоль/л, а также после перенесенного инфаркта миокарда.
Систематическое воспаление способствует развитию многих заболеваний, включая болезни сердечно-сосудистой системы, которые являются ведущей причиной смертности во всем мире. При снижении уровня воспаления в сосудах в результате нокаута гена RIP3 у мышей с высокой концентрацией холестерина в крови атеросклероз не развивается, и мыши живут так же долго, как и мыши с нормальными показателями холестерина [24].
То, что даже на фоне нормального холестерина при наличии воспаления стенки сосудов может развиваться атеросклероз, наглядно показывают результаты исследований с использованием статинов у здоровых людей. Прием розувастатина понижал уровень С-реактивного белка (маркера воспаления) на 37 % у людей без гиперлипидемии (с изначально низким холестерином ЛПНП), уменьшая при этом риск развития ССЗ. В исследованиях участвовали здоровые люди с высокочувствительным С-реактивным белком 2 мг/л и выше, в возрасте 50 лет и старше [25, 26].
Помимо научных исследований интересны примеры конкретных людей. Блог www.nestarenie.ru существует с 2014 года. За это время многие люди оставляли свои комментарии под статьями. И вот некоторые из них, свидетельствующие о том, что даже на фоне нормального уровня холестерина толщина КИМ сонных артерий может превышать 0,6 мм и даже могут возникать холестериновые бляшки в сосудах.
• Vlada. «Несколько лет назад сделала УЗИ сонных артерий. В результате УЗИ была найдена одна атеросклеротическая бляшка справа 25 %. С тех пор долгое время изменений не было. Но в 2019 году появилась еще одна бляшка слева 22 %. Анализы показателей холестерина в норме: общий холестерин – 4,83; холестерин ЛПВП – 1,98; холестерин ЛПНП – 2,6; коэффициент атерогенности – 1,4». (Примечание автора: цитата адаптирована.)
Жаклин. «Многие годы мучают головные боли. В 2010 году был ишемический инсульт с кратковременной потерей памяти и нарушением речи. Имею синдром хронической усталости на протяжении 10–13 лет, боли в ногах. Толщина КИМ сонных артерий по результатам УЗДГ – 1,3 мм. Телосложение нормальное, холестерин в пределах нормы, пагубных привычек не имею. На протяжении 10 лет соблюдаю диету, назначенную врачом для снижения уровня холестерина. Стараюсь давать себе посильную аэробную физическую нагрузку и делать физические упражнения для тренировки мышц».