SmPpary, как при высококалорийном питании, так и на низкокалорийной диете [44].
Становится понятно, что PPARs играют важную роль в развитии атеросклероза. Так как телмисартан мощно активирует рецепторы PPARs, то в отличие от других блокаторов рецепторов AT1, он должен быть более эффективен для защиты интимы сосудов от миграции и разрастания VSMC.
Ученые из Калифорнийского государственного университета (США) провели эксперимент, в котором с помощью инсулина и PDGF-BB активировали разрастание VSMC и фибробласты сердца. Другие блокаторы рецепторов AT1 (кандесартан, эпросартан и ирбесартан) не влияли на миграцию и рост VSMC в интиме сосудов [45], в то время как телмисартан дозозависимо подавлял его на 50–70 %. Он также снижал и разрастание клеток яичника китайского хомячка (CHO-K1), у которого нет функциональных рецепторов AT1, и разрастание гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) человека, рост которых активировался при блокировании PPARy. Такой эффект можно объяснить именно свойством телмисартана как активатора рецепторов PPARy [45].
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что у пациентов с гипертонической болезнью, которые принимают лекарства для снижения артериального давления (БРА, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы кальциевых каналов), толщина КИМ сонных артерий меньше, чем у пациентов, которых лечили диуретиками, бета-адреноблокаторами, плацебо либо вообще не лечили (контрольная группа) [46]. Крупные рандомизированные слепые плацебо-контролируемые исследования показывают эффективность телмисартана (в отличие от других БРА) в предупреждении инфаркта, инсульта и смертности от них в результате атеросклероза для пациентов с высоким 10-летним риском смерти от ССЗ по шкале SCORE. Его эффективность сопоставима с эффективностью рамиприла, который в этом отношении принято считать «золотым стандартом». Однако телмисартан имеет лучший профиль безопасности, чем рамиприл [47, 48].
Влияние на толщину ким комбинаций лекарств
Редко бывает так, что комбинации лекарств более эффективны, чем каждое из них по отдельности. Но когда такие комбинации обнаруживаются, то это хорошая находка. Так, ни симвастатин, ни рамиприл по отдельности не продлевали жизнь долгоживущим мышам линии B6C3F1. Однако когда их объединили в комбинацию, то удалось продлить медианную продолжительность жизни на 9 % [49]. Симвастатин относится к самым первым статинам, а рамиприл – к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента.
Аналогичная комбинация малых (субтерапевтических – ниже терапевтических) доз флувастатина и валсартана (блокатора рецепторов AT1), применяемая месячным курсом 1 раз в полгода или реже, снижала расчетный возраст артерий примерно на 10 лет по таким показателям, как скорость распространения пульсовой волны и 0-жесткость стенки артерий [50]. Чем больше возраст сосудов, тем они более жесткие, тем быстрее распространяется пульсовая волна. Также эта комбинация улучшала поток-опосредованную дилатацию на 167,7 % и другие показатели сосудистой стенки [51, 52]. Поток-опосредован-ная дилатация показывает, насколько расширяется сосуд под действием давления, а следовательно, насколько активна выработка оксида азота в эндотелии сосудов (отношение разницы между пиковым и исходным диаметрами просвета сосуда к базовому диаметру). У более молодых сосудов значение показателя поток-опосредованной дилатации больше.
Эффект после лечения комбинацией флувастатина и валсартана в субтерапевтических дозах сохранялся с постепенным угасанием, а при повторении терапии удавалось вновь добиться подобного результата (рис. 9). Лечение этой комбинацией препаратов оказывало аналогичный эффект у здоровых мужчин среднего возраста [51–53] и больных сахарным диабетом 1-го типа [54]. Кроме того, препараты в малых дозах практически не оказывали побочных эффектов и были безопасны (что до этого также было показано в экспериментах на животных) [50, 55, 56].
Рис. 9. Динамика улучшения параметров сосудистой стенки (снижение скорости распространения пульсовой волны, индекса жесткости артерий р, улучшение поток-опосредованной дилатации) в процессе лечения (цикл лечения – 1 месяц с последующими перерывами от 6 до 12 месяцев) субтерапевтическими дозами статина и сартана.
Адаптировано из [50]
Важно, что эти эффекты наблюдаются только при применении лекарств в субтерапевтических, а не терапевтических дозах. Например, было показано, что розувастатин в низких дозах значительно увеличивал плотность капилляров и ускорял кровоток, увеличивал количество циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток. Эти эффекты не наблюдались при применении розувастатина в высоких дозах [57].
Если комбинация статина и блокатора рецепторов ангиотензина в предыдущих исследованиях улучшала поток-опосредованную дилатацию артерий на 167,7 %, то при добавлении к такой комбинации аспирина 100 мг и Q10 100 мг в сутки поток-опосредованная дилатация увеличилась на 290,5 % и «омолаживающий» эффект длился дольше [58].
Также даже у людей с гипертонической болезнью комбинация телмисартана и розувастатина снижала толщину КИМ сонных артерий на 0,05 мм, хотя по отдельности ни розувастатин, ни телмисартан такого эффекта не оказывали (рис. 10) [59].
Рис. 10. Изменение толщины КИМ общей сонной артерии через 3 месяца эксперимента без лечения (контрольная группа) и при различных схемах лечения.
Адаптировано из [59]
Влияние аэробной физической нагрузки на сосуды
Аэробная физическая активность – это любой вид физической нагрузки относительно низкой интенсивности, когда кислород используется как основной источник энергии для поддержания мышечной двигательной деятельности. Например, бег трусцой, плавание, езда на велосипеде, ходьба на лыжах или скандинавская ходьба.
Аэробная физическая активность продлевает жизнь, по крайней мере, точно продлевает здоровый период жизни. Гетерозиготные близнецы, которые начали вести активный образ жизни с 50 лет, жили больше своих братьев или сестер того же пола [60, 61]. Под активным образом жизни подразумеваются занятия спортом или иная физическая активность не менее 6 раз в месяц продолжительностью не менее 30 непрерывных минут, с интенсивностью нагрузки не меньшей, чем дает энергичная ходьба.
Проведено небольшое количество рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали влияние аэробной физической активности на толщину КИМ. В одном из них пациенты (21 женщина и 5 мужчин), средний возраст которых составлял 53,4 ± 6,2 года, практиковали аэробные упражнения в течение 6 месяцев [63]. В другом исследовании пожилые люди (65–77 лет) 5 дней в неделю практиковали аэробную физическую активность по 40–80 минут [62]. В результате снижалась толщина КИМ (рис. 11).
Рис. 11. Изменение КИМ сонных артерий после регулярных физических упражнений. Адаптировано из [62]
Физические упражнения могут улучшить симптомы ишемической болезни сердца. Впервые это было показано врачом Уильямом Геберденом (рис. 12) в XVIII веке. Он сообщил, что пациент со стенокардией почти излечился от своих симптомов после того, как в течение полугода каждый день пилил дерево [64, 65].
Рис. 12. Уильям Геберден. Цитируется по https://commons.wikimedia.org/wiki/File: William_Heberden_b1710.jpg
Проспективные рандомизированные исследования показали, что у больных с малыми участками ишемических поражений сердца (<10 % сердечной мышцы) стратегия оптимальной медикаментозной терапии в сочетании с практикой оздоровительного бега или ходьбы не уступает интервенционным методам лечения [66, 67]!
Сужение просвета артерии называется стенозом. Если в результате стеноза полностью прекратится ток крови в коронарной артерии, произойдет гибель части сердечной мышцы. Однако степень стеноза можно уменьшить с помощью аэробных физических тренировок [68]. На рисунке 13 показана регрессия стеноза проксимальной левой нисходящей коронарной артерии с 70 % до начала занятий бегом до 59 % через 12 месяцев после старта исследования [68].
Рис. 13. Коронарография. Регрессия стеноза проксимальной левой нисходящей коронарной артерии через 12 месяцев после начала регулярных физических упражнений и диеты с низким содержанием жиров. Адаптировано из [68]
Влияние питания с низкой гликемической нагрузкой и массы тела на сосуды
У людей с ожирением похудение на 16 кг было связано с уменьшением толщины КИМ сонных артерий в среднем на 0,03 мм (метаанализ 2017 года) [69].
Лептин – гормон, регулирующий энергетический обмен, который влияет на чувство насыщения. У людей и животных, страдающих ожирением, его концентрация в крови резко повышена из-за того, что нарушена чувствительность к нему.
Высокие уровни лептина связаны с неблагоприятным состоянием сердечно-сосудистой системы у людей с ожирением [71].
Существует независимая связь между лептином и КИМ (рис. 14) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, получающих инсулин [70, 72].
Чем выше уровень лептина в крови, тем сильнее разрастаются VSMC, что в конечном итоге приводит к фиброзу стенок артерий. Таким образом, у тучных людей чрезмерно высокий уровень этого гормона стимулирует развитие атеросклероза. Лептин вызывает синтез фибронектина и коллагена в тканях с VSMC, запуская фиброз в интиме сосудов через активацию трансформирующего фактора роста (TGF-0) и фактора роста соединительной ткани (CTGF) [73].
Рис. 14. Связь уровня лептина в плазме крови с толщиной КИМ общей сонной артерии в группе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, получающих инсулинотерапию.
Адаптировано из [70]
Здоровое питание, позволяющее поддерживать оптимальную массу тела, важно не только для того, чтобы быть стройным и красивым, но служит мерой профилактики ССЗ, добавляя примерно 4 года жизни [74], а при идеальном питании – еще больше.