Глава 10Тераностика старения
Как появилась тераностика старения
Как дожить до XXII века? Логично предположить, что речь сейчас пойдет о самых последних невероятных достижениях ученых в борьбе со старением, сделанных за последние десятилетия, и о том, как мы это можем использовать если не сегодня, то уже очень скоро. Например, в 2007 году октябрьский номер журнала Aging cell взволновал умы всех биологов мира. Группе американских исследователей из Арканзасского медицинского университета под руководством Роберта Шмуклера Райса удалось невероятное – увеличить продолжительность жизни круглых червей (нематод) в 10 раз за счет всего одного изменения в гене age-1. Его экспрессия снижает эффективность работы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) – гормона, который по структуре и функциям похож на инсулин [1]. Однако десятикратное увеличение продолжительности жизни короткоживущего животного не эквивалентно десятикратному увеличению продолжительности жизни хотя бы долгоживущих мышей. Поэтому нельзя рассматривать такой результат как открытие, которое можно использовать для десятикратного увеличения продолжительности жизни вообще, а лишь как увеличение продолжительности жизни нематод на 230 дней. Чем больше максимальная продолжительность жизни вида, тем больше процессы его старения отличаются от старения короткоживущих видов организмов. Попытки воздействия на генетические механизмы, приводящие к снижению уровня ИФР-1, увеличивали максимальную продолжительность жизни мышей линии B6C3F1 примерно на столько же, на сколько червям – на 270 дней [2]. Однако такое увеличение продолжительности жизни для мышей составляет не десятикратную величину, а всего 20 %. У самых же долгоживущих мышей с максимальной продолжительностью жизни 1500 дней аналогичное вмешательство вообще не влияло на продолжительность жизни [3]. Понятно, что экстраполировать эти результаты на людей, которые живут намного дольше мышей, сложно, тем более что у многих людей уровень ИФР-1 уже снижен, либо снижена эффективность его работы. Так, у ашкеназских евреев-долгожителей обнаружен дефект рецепторов ИФР-1, который ухудшает работу этого гормона [4], а у женщин более низкий уровень ИФР-1 или мутации, приводящие к снижению эффективности работы ИФР-1, были связаны с более низким ростом и более высокой продолжительностью жизни [5, 6]. Более того, у людей с синдромом Ларона выявляется экстремально низкий уровень ИФР-1 [7]. Закон смертности Гомпертца – Мейкхема [8] описывает возрастную динамику смертности животных, а также людей в возрастном окне от 30 до 80 лет в защищенной среде (для животных – в лаборатории или зоопарках, а для людей – в развитых странах) при минимальном воздействии внешней среды. Согласно этому закону для человека показатели смертности в защищенной среде после достижения 30-летнего возраста удваиваются каждые семь лет, а риск не дожить до следующего года, например в возрасте 51 года, выше риска не дожить до следующего года в возрасте 50 лет. Иными словами, происходит возрастное ускорение смертности. Старение может быть нормальным и ускоренным. Ускорить старение могут неблагоприятные факторы внешней среды либо генетические особенности организма. Если рассматривать скорость старения как возрастное ускорение смертности [9], то на примере мышей никакое известное генетическое вмешательство не позволяло замедлить возрастное ускорение смертности мышам в лабораторных условиях, а продлевало жизнь лишь за счет снижения подверженности возрастным болезням. То есть мы не можем замедлить скорость нормального старения млекопитающих, к которым относится и человек. Несмотря на значительные успехи в увеличении продолжительности жизни круглых червей, за последние 85 лет ученые не нашли средства, которое могло бы не то чтобы омолодить, но хотя бы минимально замедлить скорость нормального старения млекопитающих, в том числе лабораторных мышей [9].
Возникает вопрос, как же связаны скорость старения и увеличение продолжительности жизни, почему замедлить нормальную скорость старения мышей не удавалось, а продолжительность их жизни увеличивалась? Все линии короткоживущих мышей почти всегда умирают от каких-то болезней, которые чаще всего не свойственны долгоживущим мышам и заставляют короткоживущих мышей умирать раньше от «ускоренного старения»: системная красная волчанка, прогерия и т. д. Долгоживущие мыши умирают в основном от рака. И как показали исследования группы ученых из Университета Макгилла [9], все известные науке изменения в генах мышей, увеличивающие продолжительность жизни, лишь откладывали срок начала развития болезней, но не влияли на скорость нормального старения. И чем больше максимальная продолжительность жизни конкретного вида мышей, тем меньше возможностей увеличить продолжительность их жизни с помощью таких вмешательств, так как они в итоге умирают от старения, которое уже гарантированно вызывает смертельные болезни, с которыми организм в более молодом возрасте справляется. Увеличить максимальную продолжительность жизни самых долгоживущих видов мышей вообще не удается, так как, вероятно, потенциал такого подхода предупреждения болезней ограничен старением.
Рассмотрим некоторые примеры. Прогерия представляет собой генетическое заболевание, симптомы которого напоминают ускоренное старение. Эпигенетический откат – это способ заставить работать гены так, как они работали в более молодом возрасте. Эпигенетический откат был связан с увеличением максимальной продолжительности жизни прогерийных короткоживущих мышей со 150 до 280 дней [10]. Рецепторы ангиотензина AT1a – это рецепторы, с которыми связывается гормон ангиотензин, что приводит к повышению артериального давления. Блокирование (нокаут) гена Agtrla, кодирующего рецепторы ангиотензина AT1a, позволяло увеличить максимальную продолжительность жизни мышей с 870 до 1100 дней [11]. Удлинение теломер (концевых участков хромосом) ассоциировалось с увеличенной максимальной продолжительностью жизни мышей с 1000 до 1300 дней [12]. Доноры никоти-намидадениндинуклеотида (NAD+) – вещества, увеличивающие в организме уровень NAD+, участвующего в основных клеточных реакциях и в защите генетического кода, записанного в ДНК. Доноры NAD+ увеличивали максимальную продолжительность жизни мышей примерно с 963 до 1012 дней [13]. Ген Клото впервые был описан у мышей. Нарушение его работы в результате мутации вызывает раннее проявление всех традиционных признаков старения и ведет к преждевременной смерти. С другой стороны, его усиленная работа (сверхэкспрессия) увеличивает максимальную продолжительность жизни мышей с 1000 до 1200 дней [14]. Удаление стареющих клеток увеличивает максимальную продолжительность жизни мышей примерно с 1000 до 1200 дней [15] и т. д. Как мы видим, все это примеры увеличения продолжительности жизни видов мышей, максимальная продолжительность жизни которых значительно меньше 1500 дней. И даже эти вмешательства не позволяют увеличить максимальную продолжительность жизни короткоживущих видов до аналогичного показателя долгоживущих видов мышей. Не оправдали ожиданий и другие нашумевшие благодаря футурологам вмешательства, такие как пересадка стволовых клеток или лечение стволовыми клетками даже в исследованиях с участием людей. Так, лечение сердца стволовыми клетками не снижало смертность людей [16]. Как оказалось, стволовые клетки не влияют на рост новых клеток сердца в старом организме [17]. До настоящего времени рекорд увеличения продолжительности жизни мышам и крысам, который был воспроизведен во многих экспериментах, достигался за счет сокращения калорий в рационе питания животных. Сокращение калорий продлевало жизнь за счет снижения ИФР-1 в организме. Поэтому только генетические вмешательства, также приводящие к снижению ИФР-1, продлевали максимальную продолжительность жизни мышей аналогично низкокалорийному питанию. А уже низкокалорийное питание запускает у мышей большинство известных ученым механизмов долголетия: снижение уровня гормонов ИФР-1 и инсулина, гормонов щитовидной железы и половых гормонов, повышение чувствительности к инсулину, снижение уровня воспаления, удаление стареющих клеток, повышение уровня аутофагии (процесс уничтожения внутриклеточного «мусора»), улучшение функции стволовых клеток (способных превращаться в клетки различных органов и тканей), снижение ожирения, снижение уровня глюкозы в крови, снижение артериального давления, снижение риска сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, снижение риска сахарного диабета, повышение уровня NAD+, улучшение ремонта ДНК, снижение окислительного стресса и др. [18]. Увеличение продолжительности жизни грызунов при низкокалорийном питании было открыто более 80 лет назад – в 1935–1939 годах [19]. Доказательств эффективности этого метода у людей пока нет, но по сути до настоящего времени других методов борьбы со старением не открыто. Средства науки в терапии старения находятся сегодня на уровне «каменного века». Медицина и здоровый образ жизни уже позволяют увеличить ее среднюю продолжительность почти до 100 лет, но на это пока не способен ни один из перечисленных выше методов.
Модный хайп про биохакинг побуждает многих испытывать на себе методы, эффективность которых в увеличении продолжительности жизни доказана только в эксперименте на животных. Однако, по некоторым оценкам, есть только один шанс из 100, что средство, продемонстрировавшее хорошие результаты в эксперименте на животных, будет протестировано на людях и станет лекарством. Известно, например, что лишь одно из 10 таких средств допускают до клинических исследований на людях.
Основные препараты, продлевающие жизнь человеку, – это лекарства от сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и заболеваний центральной нервной системы. Даже если уже запущена I фаза клинических исследований препарата, шансы на успех и регистрацию нового лекарства составляют 8–9 % [20, 21]. Лекарственные средства при использовании по показаниям продлевают жизнь тем, у кого есть сформировавшиеся заболевания. Данных о том, что они продлевают жизнь при профилактическом приеме, недостаточно. Более того, некоторые средства, показавшие высокую эффективность действия в опытах не только на червях и мухах, но и на мышах и приматах, могут оказаться смертельно опасными для людей. Поэтому подобные методы нельзя сразу использовать с целью биохакинга, доказательства эффективности метода в увеличении продолжительности жизни человека должны быть подтверждены в исследованиях на людях. Например, в 2016 году проходила I фаза клинического исследования обезболивающего вещества ВИА 10-2474, действующего на каннабиноидную систему. В доклинических исследованиях ВИА 10-2474 было обстоятельно испытано на разных животных, включая грызунов и собак, показало хорошую эффективность и не вызывало осложнений. При клиническом исследовании у одного из 90 добровольцев констатировали смерть мозга, еще шестеро оказались в критическом состоянии, но выжили, хотя нервной системе троих был причинен непоправимый ущерб [22, 23].