Гемоглобин – белок, который находится в эритроцитах – красных клетках крови, его основная функция состоит в переносе кислорода к тканям. Он также может подвергаться неферментативному гликированию, в результате чего образуется гликированный гемоглобин (HbA1с). Итак, повышенный уровень глюкозы в крови при сахарном диабете значительно влияет на уровень гликированного гемоглобина [228]. Время жизни эритроцитов составляет в среднем 120–125 суток (четыре месяца). Именно поэтому уровень гликированного гемоглобина отражает средний уровень гликемии (содержания глюкозы в крови) на протяжении 2–3 месяцев (для точности рассматривают именно 2–3 последних месяца, а не все четыре). Таким образом, чем выше была гликемия за последние три месяца, тем выше уровень гликированного гемоглобина и, соответственно, выше риск сахарного диабета.
Ученые из Оклендского университета (Новая Зеландия) в 2017 году провели исследование с участием 31 148 пациентов среднего и пожилого возраста и выяснили, что с повышением значения HbA1с от 5,8 % до 6,8 % повышался и риск развития диабета, ССЗ, ретинопатии (поражения сетчатки глаза) и нейропатии (невоспалительного поражения нервов). Начиная уже с 5,9 %, значительно увеличивался риск развития коронарной недостаточности и инсульта, при 6,8 % и более повышалась общая смертность (рис. 8). Рассматривали диапазон значений предиабета: 40 ммоль/моль соответствуют HbA1с 5,8 %, а 51 ммоль/моль – HbA1 с 6,8 % [229]. Перевод размерности осуществляется по специальной формуле.
Рис. 8. Зависимость риска смерти от всех рассмотренных в исследовании причин от уровня гликированного гемоглобина. Адаптировано из [229]
По данным Американской ассоциации диабета, у взрослых людей уровень гликированного гемоглобина в диапазоне 5,7–6,9 % может свидетельствовать о повышенном риске развития сахарного диабета (так называемый предиабет) [230]. По данным метаанализа 2016 года, включающего 53 исследования с участием 611 339 пациентов, 5,7–6,4 % гликированного гемоглобина в крови, особенно в сочетании с небольшим повышением уровня глюкозы натощак, связаны с повышенной общей смертностью, эквивалентной потере одного года жизни, риском ССЗ, инсульта и ИБС [231]. Показатель гликированного гемоглобина ценен именно тем, что помогает выявить предиабет, дает повод обратить внимание на диету и физическую активность, тем самым предотвратить развитие патологических изменений (4–6,2 % – у пациента нет диабета; 5,7–6,4 % – возможен предиабет (снижение чувствительности рецепторов инсулина к этому гормону связано с повышенным риском диабета); 6,5 % и больше – пациент, вероятно, болен сахарным диабетом). При анемиях или при снижении жизненного цикла эритроцитов крови уровень гликированного гемоглобина может быть повышен, что не отражает среднего уровня глюкозы в крови за контрольный период.
Если уровень гемоглобина в крови ниже оптимального, то гликированный гемоглобин может иметь ложновысокое значение.
Оптимальное значение гликированного гемоглобина – 4–5,6 % для здоровых людей и <7 % для лиц с диабетом.
Как показывают некоторые исследования, слишком интенсивное (ниже 6,5 %) снижение уровня гликированного гемоглобина у больных с сахарным диабетом 2-го типа может повысить у них риск смертности [232]. Исследований на эту тему было проведено много. В одних из них интенсивное снижение гликированного гемоглобина повышало смертность, в других снижало – результаты были разными, как показал метаанализ 2016 года [233]. Но почему такие разные результаты? В основном использование препаратов инсулина повышает смертность при интенсивном снижении уровня гликированного гемоглобина. А лечение метформином связано с более низкой смертностью у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [234] и при интенсивном снижении уровня гликированного гемоглобина (ниже 6,5 %) снижает смертность у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [235]. При лечении пациентов с сахарным диабетом ставят задачу добиться снижения уровня гликированного гемоглобина ниже 7 %. Но если здоровый образ жизни позволит снизить этот показатель до уровня здорового человека, то это совсем не значит, что повысится риск умереть.
У пациентов с предиабетом и здоровых людей основной метод снижения гликированного гемоглобина – изменение образа жизни. Как показали результаты 10-летнего исследования, интенсивное изменение образа жизни (регулярные физические упражнения и правильное питание, направленное на снижение гликемической нагрузки рациона) у пациентов с предиабетом снижало риск заболеть диабетом 2-го типа [236].
Если не доказана эффективность лекарственного препарата в уменьшении риска смертности при снижении гликированного гемоглобина, то такое лечение нецелесообразно. Из существующих сахароснижающих лекарственных препаратов при предиабете доказанно снижает смертность и риск сахарного диабета только метформин [234, 236, 237] при лечении пациентов в возрасте не старше 60 лет [238]. Перспективными в отношении снижения риска смертности пациентов с предиабетом препаратами считаются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы SGLT2) и агонисты глюкагоноподобного пептида 1 (агонисты GLP-1) [239]. Однако долгосрочные результаты их использования с определением риска смертности неизвестны, что делает их применение при предиабете преждевременным.
Иное дело, когда речь идет не о предиабете, а о сахарном диабете 2-го типа. В этом случае для снижения уровня гликированного гемоглобина и риска смертности у пациентов не старше 60 лет целесообразно использовать метформин [234], а также лечение ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонистами глюкагоноподобного пептида 1 [240]. Как показало исследование, длившееся 5,4 года, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, средний возраст которых составлял 66 лет, имевших предшествующее сердечно-сосудистое событие либо факторы сердечно-сосудистого риска, лечение дулаглутидом (агонист GLP-1) снижало риск инсульта и инфаркта и смертность от сердечно-сосудистых причин [241].
Высокочувствительный С-реактивный белок
С-реактивный белок (СРБ) получил такое название за способность связывать капсульный полисахарид (С-полисахарид) пневмококка и изначально был описан как белок, появляющийся в крови пациентов с острым воспалением (белок острой фазы). Он синтезируется в основном в клетках печени [242] при любом остром или хроническом воспалении. Связывание СРБ с поверхностью поврежденных клеток и некоторых бактерий активирует врожденный иммунитет и инициирует таким образом их утилизацию.
С-реактивный белок, в отличие от других маркеров воспаления, обладает большей стабильностью в сыворотке или плазме крови, что позволяет использовать этот показатель для прогнозирования рисков ССЗ и сахарного диабета 2-го типа [242]. Соответственно, в клинической диагностике плазматический уровень СРБ служит хорошим индикатором воспаления, а оно, как известно, связано с развитием ССЗ и как минимум 20 % всех видов рака [122, 243, 244]. Множество научных коллективов сейчас работают над установлением связи между уровнем СРБ в крови и различными патологиями: сердечно-сосудистыми, опухолевыми, метаболическими (осложнениями сахарного диабета, ожирением и др.). Появляется все больше данных в пользу того, что чрезмерная продукция СРБ связана с повышением риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых катастроф.
Выявлена прямо пропорциональная зависимость между СРБ и тяжестью прогноза большинства возраст-зависимых заболеваний [245, 246]. Воспалительные изменения эндотелия сосудов усугубляют течение гипертонической болезни, сахарного диабета, застойной сердечной недостаточности, саркопении, повышают риск смертности от этих причин [247]. Субклиническое повышение СРБ (не выше 5 мг/л) связано с окислением ЛПНП в атероматозных бляшках [248]. Система комплемента – часть иммунной системы, которая участвует в выведении из организма поврежденных клеток и микроорганизмов. Накапливается все больше доказательств того, что активация системы комплемента может играть определенную роль в атерогенезе. Белки системы комплемента обнаруживаются при ранних атеросклеротических изменениях у животных и человека, а холестерин-индуцированное атеросклеротическое поражение меньше у животных с дефицитом белков комплемента. СРБ связывается с липопротеинами и активирует систему комплемента, таким образом не только будучи маркером воспаления, но и патогенетическим фактором атеросклероза [248].
В клинической диагностике важно различать стандартное и высокочувствительное (вч- СРБ) исследование уровня СРБ. В первом случае ставят цель выявить умеренные и сильные воспалительные реакции. Если же нужно оценить, например, риск скорого развития ССЗ, то поможет только оценка слабого хронического воспаления, то есть вч-СРБ-тестирование. Оно позволяет дифференцировать уровни СРБ ниже 5 мг/л. Умеренно повышенный вч-СРБ может указывать на слабое хроническое воспаление, которое вызвано не локальным источником воспаления, таким как, например, воспаление суставов, а старением организма, при котором чрезмерное накопление старых клеток способствует повышению уровня воспалительных цитокинов.
Американская ассоциация сердца и Центры по контролю и профилактике болезней США рекомендуют анализировать уровень СРБ у людей определенных групп риска (с несколькими факторами риска ССЗ). Эти рекомендации нельзя назвать четкими относительно возрастных рамок тестирования, но не относительно интерпретации результатов – оценочная шкала не меняется уже несколько лет [249]. На низкий риск ССЗ указывают значения СРБ ниже 1 мг/л, на средний – от 1 до 3 мг/л, на высокий – более 3 мг/л. Разумеется, определение вч-СРБ у людей, страдающих хроническими или острыми заболеваниями с воспалительным компонентом, окажется неинформативным.
Как установили ученые из Мэрилендского университета (Балтимор, США), у людей старше 65 лет уровень СРБ прямо коррелирует с вероятностью внезапной сердечной смерти, то есть смерти от внезапной остановки сердца [250].