Становление личности: что укрепляет характер
Когда крысы не вылизывают своих детенышей
«Обычные лабораторные крысы», — так подумают непосвященные, оказавшись в одной из лабораторий Майкла Мини, работающего в Университете Макгилла (Монреаль). Все очень мило: кругом снуют в своих клетках небольшие группки грызунов, обнюхивают друг друга, чистят, почесывают и вылизывают; малыши прижимаются к своим мамам. Но впечатление обманчиво: некоторые крысы не похожи на остальных; они агрессивны, боязливы, возбудимы, замкнуты и нервны. Другие, напротив, очень смелы, ласковы, дружелюбны и обучаемы.
Канадский этолог и специалист по мозгу Майкл Мини точно знает, почему так происходит. Матери трусливых особей недостаточно заботились о детенышах в первые восемь дней жизни. Это так называемые non-licking mothers — матери, которые не вылизывают детенышей.
Смелых крысят, напротив, мамаши вылизывали в эти дни особенно усердно. Причем не важно, родные ли это дети. Когда ученые меняли малышей, трусливыми становились именно те крысята, которых недостаточно вылизывали, — абсолютно независимо от кровного родства. Следовательно, не гены ответственны за огромную разницу в характере подопытных животных, а первый жизненный опыт грызунов. Время непосредственно после рождения оказалось критическим периодом развития крыс. Очевидно, клетки их мозга принимают некоторые основополагающие решения именно в этот период.
Когда в 2004 году Майкл Мини и его коллеги Иэн Уивер и Моше Шиф опубликовали результаты своих исследований, этот научный факт уже не был новостью. Их работа стала столь популярной и часто цитируемой, потому что эти ученые первыми смогли показать: диаметрально противоположное поведение грызунов отражается в изменениях эпигенетической модели клеток мозга.
Эксперименты под кодовым названием «вылизывание и уход» (licking and grooming) начались уже в конце 1990-х годов. Эти опыты называются так потому, что материнская забота у крыс измеряется очень просто: частотой, с которой мать вылизывает (licking) своих детенышей и чистит или чешет (grooming) их. В процессе этой деятельности детеныши получают то, что им так необходимо, — чувство защищенности. И чем более защищенными чувствуют себя малыши, тем увереннее они противостоят угрозам в будущем, тем уравновешенней становятся. Поскольку опыт первых дней «выжигает» в их мозгу глубокий след, этот эффект сохраняется на всю жизнь, если, конечно, не случится чего-то экстраординарного.
Мини и его коллеги в 2004 году открыли, как функционирует «выжигание» информации на эпигенетическом уровне. Первые жизненные впечатления воздействуют на модель метильных групп ДНК в одной очень важной области мозга и гистоновые модификации определенного гена. Так регулируется считываемость гена. Как раз этот ген содержит «монтажную схему» для создания места присоединения кортизола, гормона стресса.
На следующем этапе работы канадские ученые выяснили, что у детенышей «невылизывающих матерей» в гиппокампе, центральной области мозга, задача которой — запоминание и переработка впечатлений, действительно очень мало мест для присоединения стрессового гормона. Из-за этого гипофиз даже при сравнительно небольшой нагрузке вбрасывает в кровь непривычно большое количество сигналов на повышение уровня стрессового гормона.
Это объясняет, почему животные, выросшие без материнской заботы, больше подвержены стрессу, чем те, которых вылизывали часто. Для них кажутся стрессовыми события, которые не выводят из равновесия других крыс. Их характер меняется, они становятся пугливыми, агрессивными, а иногда и менее обучаемыми, поскольку от постоянных атак кортизола на мозг страдают попутно и центры обучения.
С точки зрения биологической эволюции такая реакция даже создает преимущества: если крысы-матери не могут хорошо заботиться о своем потомстве, как правило, это свидетельствует о крайне неблагоприятных условиях жизни, которые их отвлекают. А у детенышей развивается особо чувствительная система реагирования на стресс, которая, подобно некоему защитному экрану, готовит их к неблагоприятным внешним условиям. Они становятся более жестокими и недоверчивыми, чем другие; это сопровождается также асоциальным поведением, которое негативно сказывается и на нас, людях.
Еще один, гораздо более яркий пример биологически положительного влияния большого количества стрессового гормона на растущий организм нашли Юнис Чинь и ее коллеги из Трентского университета (Питерборо, Канада). Они впрыскивали в яйца скворцов кортизолоподобное вещество, таким образом создавая у эмбрионов впечатление, что их высиживают в жестоком, полном опасностей мире.
Центры памяти, страха и стресса. Человеческий мозг в поперечном сечении. В каждом полушарии есть гиппокамп, который анализирует информацию кратковременной памяти и обеспечивает промежуточное запоминание перед передачей ее в долговременную память. Миндалевидное тело оценивает впечатления и провоцирует эмоции и страх. Гипоталамус активирует стрессовую реакцию организма («ось стресса»), побуждая гипофиз вырабатывать медиаторы, которые, в частности, повышают уровень кортизола.
Через три недели ученые проводили с птенцами «летные испытания». И смотрите-ка, подвергшиеся искусственному стрессу птицы показали лучшие результаты — оказались более ловкими, чем их обычные сородичи. У подопытных скворцов мышцы крыла стали более сильными, а сами крылья — более длинными. Это вполне осмысленная адаптация к плохим внешним условиям — такое заключение сделали ученые. Теперь птицам легче улететь из неблагоприятной среды.
Майкл Мини уверен: не только кортизол влияет на второй код. «Если сравнить активность генов в гиппокампе выросших потомков тех крыс, которые очень часто или очень редко вылизывали и чистили своих детенышей, различия выявляются в нескольких сотнях генов, — говорит исследователь. — Это заставляет предположить, что интенсивность материнской заботы сильно изменяет эпигенетическую программу в мозгу детенышей». Во всяком случае, существует множество отправных точек для эпигенетического формирования нашего характера. Наряду со стрессовыми гормонами на возбудимость мозговых клеток — а следовательно, на поведение и индивидуальность животных и человека — влияет множество других сигнальных веществ.
Например, окситоцин и вазопрессин. Как показали новейшие исследования, эти гормоны в значительной мере определяют, насколько социально поведение млекопитающих. Как утверждает Элисон Фрайз, психолог из Висконсинского университета (Мэдисон, США), оба вещества «связаны с возникновением социальных связей и родительской заботы, а также с регуляцией стресса, общением и эмоциональной привязанностью».
Окситоцин и вазопрессин называют также «гормонами ласки», поскольку у млекопитающих они вырабатываются в большом количестве именно тогда, когда животные проявляют друг к другу нежность или просто дружески общаются. Психологи предполагают, что в результате возникают приятные ощущения, которые приводят к устойчивым изменениям второго кода соответствующих мозговых клеток. А это укрепляет не только способность к общению, но и саму личность.
Во всяком случае, эксперименты на животных уже доказали, что повышенная активность «гормонов ласки» в процессе формирования привязанности имеет положительные последствия, поскольку в этом случае возрастает способность выстраивать и поддерживать социальные связи. Например, раньше считалось, что вазопрессин влияет прежде всего на социальное поведение самцов. Теперь же доказано, что он регулирует также интенсивность проявления материнской заботы о детенышах.
Это новейшее открытие сделали исследователи нейрогормонов Оливер Бош и Инга Нойманн из Регенсбургского университета. Они обнаружили, что нехватка вазопрессина в мозгу крыс-матерей — причина недостаточной заботы о новорожденных детенышах. Ученые блокировали у некоторых из них секрецию вазопрессина и превратили их в «невылизывающих матерей». А увеличение уровня вазопрессина в мозгу имело обратный эффект.
Бош и Нойманн предполагают, что недостаток этого медиатора может быть причиной так называемой послеродовой депрессии у людей. После рождения ребенка матери впадают в глубокую тоску и не ощущают ни малейшей привязанности по отношению к младенцу.
Серотонин и дофамин также относятся к классу веществ, влияющих на настроение, индивидуальность и темперамент животных и людей. Поскольку оба вещества поднимают настроение, их часто называют «гормонами счастья». Они выполняют несколько различных функций.
Одна из важнейших такая. В качестве главного компонента нашей системы вознаграждения они вызывают приятное чувство, которое мы всегда испытываем, если мозг «решил»: мы сделали что-то хорошо — например, после еды, после секса или приятной беседы. Наркотики кокаин и никотин, как и большое количество сахара в шоколаде или жевательном мармеладе, тоже воздействуют на систему вознаграждения.
Французский ученый Мишель Барро из Страсбургского университета вместе с международной группой исследователей изучал, например, крыс, которые на протяжении нескольких месяцев жили в полном одиночестве. Они стали вялыми, боязливыми и проявляли меньше желания спариваться. В качестве возможной причины такого пассивного поведения ученые называют обнаруженную ими эпигенетическую модификацию в так называемых «прилежащих ядрах мозга». Это небольшие участки мозга, вырабатывающие дофамин и потому называемые «главным центром мотивации».
Есть и другие части мозга, напрямую связанные с дофамином, серотонином и стрессовым гормоном норадреналином. К ним относятся главные центры страха и эмоций — миндалевидные тела, или мозжечковые миндалины, названные так из-за своей формы. Здесь также принимаются важные решения, касающиеся личности человека. Это удалось показать группе исследователей под руководством Торстена Кинаста из отделения психиатрии берлинской клиники Шарите.
Сначала ученые зафиксировали концентрацию дофамина в миндалевидных телах испытуемых. Затем проверили, насколько сильный страх вызывают у тестируемых жуткие изображения, например, автомобильной катастрофы. «Чем больше дофамина содержалось в мозжечковой миндалине, тем сильнее ужасались испытуемые при взгляде на эти изображения», — говорит Торстен Кинаст о результате опыта.
Итак, ученые предполагают, что они нашли важную причину столь разительных психических отличий между людьми. «Количество дофамина у всех разное», — утверждает Кинаст. Это хотя бы отчасти объясняет, почему одни люди принципиально трусливее других. Но в результате чего появляются различия в дофаминовой системе? Убедительный ответ опять-таки дает наука о втором коде: если эпигенетические переключатели блокируют всего один компонент сложного механизма самовознаграждения, человек может неожиданно стать намного храбрее или намного трусливее.
К счастью, молекулярно-биологические механизмы формирования характера вполне обратимы. Это также смогла доказать группа Майкла Мини в своих опытах над крысами. Ученые давали недостаточно вылизываемым крысятам химические вещества, меняющие гистоновую структуру и модель метилирования, а следовательно, и эпигенетический код клеток мозга. Так им удалось превратить боязливых грызунов во вполне нормальных. Это доказывает, что причина отклонений в поведении животных действительно кроется во втором коде.
Однако фармацевтические препараты — не единственный способ сделать подопытных животных более смелыми и общительными. В ходе некоторых опытов ученые на длительное время помещали трусливо-агрессивных животных в так называемую «обогащенную среду». Там у зверьков было много места и возможностей проявлять активность, не подвергаясь стрессу, — они могли играть, резвиться, исследовать свое окружение в стимулирующей разнообразной среде с большим количеством «игрушек». И там они постепенно приходили в норму. Даже если уже подросшие детеныши попадают к заботливой мамаше, которая старательно вылизывает и вычесывает их, развитие отрицательных свойств у них приостанавливается.
Следовательно, эпигеномы можно «переучить». Хотя первые восемь дней жизни крысы чрезвычайно важны, их последствия можно исправить. «Результаты наших исследований демонстрируют, что программирование со стороны внешней среды может вызвать структурные модификации ДНК и что, несмотря на общую стабильность эпигенетических структур, они изменчивы и потенциально обратимы», — заключает Майкл Мини.
Стрессовые заболевания, и почему они бывают не у всех
Разумеется, возникает вопрос о возможности переноса результатов опытов с животными, проведенных Майклом Мини, Мишелем Барро, Оливером Бошем и Ингой Нойманн, на людей. Мы тоже часто долго переживаем психические травмы. На нас, видимо, так же сильно влияют впечатления раннего детства. И у нас эти процессы тоже обратимы.
В пользу возможности переноса на человека результатов таких опытов говорят совершенно новые данные, полученные психологом Элисон Фрайз. Она обследовала детей, которым родные мама и папа не уделяли должного внимания, и поэтому малыши подолгу жили в детских домах. Позднее у детей появлялись приемные родители, и они росли в обычных условиях. Тем не менее недостаточная забота в самом раннем детстве оставила след в системе регуляции стрессового гормона кортизола. Элисон Фрайз пишет: «Наиболее тяжелые переживания, связанные с отверженностью, совпадали с наивысшими показателями уровня кортизола». Итак, чем больше дефицит внимания в раннем детстве, тем чувствительней реагирует система стрессовой регуляции в течение многих последующих лет.
Проведенное в 2009 году исследование показало, что травматический опыт раннего детства сказывается даже на иммунной системе. Элизабет Шертклифф из Новоорлеанского университета сравнила две группы: 80 детей от 9 до 14 лет, которые выросли в стабильных условиях, и 75 их ровесников, которые в раннем детстве какое-то время провели в детском доме или неоднократно подвергались физическому насилию. Она установила, что у детей из первой группы в крови наблюдалось существенно меньшее количество антител к вирусу простого герпеса, хотя дети из второй группы тоже давно жили в условиях упорядоченной семьи. Повышенное содержание антител к этому вирусу считается индикатором общего ослабления иммунитета.
В эту картину вписываются также результаты исследований трирского психолога Дирка Хельхаммера, свидетельствующие о наличии связи между психическими нагрузками матери в последнем триместре беременности и позднейшим проявлением у детей стрессовых заболеваний, например фибромиалгии. Сегодня уже многие ученые, подобно Дирку Хельхаммеру, убеждены в том, что эпигеномы системы стрессовой регуляции ребенка выходят из равновесия, если в период до и после рождения родители подвергают его и себя слишком большим нагрузкам. «Пусковым стимулом» могут стать серьезные проблемы, смерть кого-то из близких или депрессия.
«В зависимости от того, в какой фазе развития находится мозг, сильный стресс, переживаемый матерью, может иметь разные последствия для ребенка», — считает Хельхаммер. Но в любом случае «эпигенетические модификации во время беременности и в первые месяцы после рождения ребенка представляются самым важным фактором последующего развития неустойчивости к стрессам».
Если так называемая «ось стресса» изначально неправильно запрограммирована, однажды это может привести к серьезным последствиям. Такие дети в последующей жизни плохо переносят нагрузки всех видов. «В результате они предрасположены к болезням, которые связаны с экстремальным стрессом, например к депрессиям, бессоннице, инфаркту миокарда, фибромиалгии, аллергиям или диабету», — уверен Хельхаммер.
Давно известно, что у людей, склонных к депрессиям, система стрессовых гормонов отличается гиперактивностью. Известно даже, что дети, которые в первые месяцы жизни испытывали недостаток внимания, повзрослев, чаще подвергаются депрессиям, чем остальные. С другой стороны, это также означает, что родители заранее могут позаботиться о здоровье своих детей. Они могут способствовать тому, чтобы их дети в будущем сравнительно успешно сопротивлялись стрессовым заболеваниям.
Решающими в этом отношении представляются время беременности и первые годы после рождения. Если жизненные обстоятельства родителей обеспечивают более или менее спокойное состояние ребенку, если мать и отец уделяют достаточно времени самим себе, своим взаимоотношениям и своим детям, то шансы их дочерей и сыновей на долгую и здоровую жизнь повышаются.
Это не означает, что нужно радикально изменить весь свой уклад. В первую очередь следует просто избегать непосильных нагрузок. Обычная нагрузка, не перерастающая в нездоровый длительный стресс, вряд ли сильно повлияет на личность матери или настолько перенасытит ее собственную кровь стрессовыми гормонами, чтобы эпигеномы плода изменились в неблагоприятную сторону.
Главное — осознать эти взаимосвязи и действовать соответственно. Если вы как мать или отец чувствуете себя перегруженным, необходимо, например, вовремя обратиться за профессиональной помощью в семейную консультацию или к психотерапевту. Впрочем, даже если время от времени давать себе небольшие передышки, это поможет снизить уровень стрессового гормона в крови. Почему бы молодым родителям не ответить согласием, когда бабушка иили дедушка хотят на пару дней взять на себя все хозяйственные заботы? Это позволит как следует выспаться, лишний раз прогуляться или устроить пробежку. Скорее всего, это сразу же отразится на обмене веществ родителей, а следовательно, повлияет и на второй код плода или новорожденного.
Часто мать или отец отвергают подобную помощь почти с возмущением, поскольку в случае согласия посчитали бы себя слишком эгоистичными. Эпигенетика учит, насколько важно для детей, чтобы родители чувствовали себя хорошо, отдыхали и были более или менее здоровы физически и психически. Если эпигеном ребенка «чувствует», что его родители живут в дружелюбном и благоприятном мире, он способствует развитию любящей, умиротворенной, уравновешенной и общительной личности. К тому же у ребенка снижается риск серьезно заболеть в зрелые годы.
В свете таких открытий родителей, которые твердо уверены, что прекрасно заботятся о своих детях, но при этом совершенно забывают о себе, должна беспокоить совесть.
Даже если эти тезисы носят слишком обобщенный характер и пока не вполне обоснованы научно, тем не менее выводы вполне убедительны. Исследовательские группы под руководством Дирка Хельхаммера и его коллеги Штефана Вюста в течение многих лет изучают, как отличается реакция обмена веществ на стресс у тех людей, матери которых во время беременности испытывали сильные эмоциональные нагрузки, например смерть близкого родственника. В нормальных условиях материнские стрессовые гормоны почти не проникают в систему кровообращения плода. Однако большие количества кортизола, характерные для сильного и длительного стресса, пробивают эту защитную систему, особенно у девочек. В таком случае материнский кортизол может эпигенетически перепрограммировать систему стрессовой регуляции в мозге ребенка.
Соня Энтрингер — многообещающий молодой ученый из Трирского центра исследования стрессов — в своем новейшем эксперименте с участием 43 студентов показала, что люди в чем-то похожи на крыс из опытов Майкла Мини. В ходе психологического теста у испытуемых, чьи матери во время беременности подвергались большим психическим нагрузкам, система стрессовой регуляции реагировала совершенно иначе, чем у других участников, рожденных после спокойной беременности.
Соне Энтрингер удалось даже установить непосредственную связь испытуемых с одним из стрессовых заболеваний. Она просила участников эксперимента выступить «без бумажки» перед критически настроенной аудиторией, а затем они должны были решить сложную арифметическую задачу. Перед началом эксперимента испытуемым давали раствор глюкозы. После окончания опыта у лиц, более подверженных стрессу, уровень сахара в крови оказался повышен, а у остальных — остался низким. «Это указывает на нарушение толерантности к глюкозе, что считается первой стадией диабета», — объясняет Хельхаммер.
Разумеется, это не означает, что все эти люди однажды непременно заболеют диабетом. Но риск довольно высок, и им стоит принимать усиленные меры профилактики: уже в молодости следить за тем, чтобы объем талии не выходил за пределы нормы, и регулярно заниматься спортом. Эти рекомендации научно обоснованы такими масштабными научными изысканиями, как, например, программа Немецкого института питания (Потсдам-Ребрюке), организованная в рамках EPIC [6].
С точки зрения эпигенетиков, профилактику, конечно, надо было начинать на поколение раньше. Государство и работодатели могли бы предоставлять будущим мамам помощь по хозяйству или оплачивать молодым родителям дополнительные отпуска по уходу за детьми. А государство могло бы значительно увеличить пособие на ребенка — во всяком случае, для детей до определенного возраста.
Весьма вероятно, что это окупится в долгосрочной перспективе. Фрайбургский специалист по психосоматике Иоахим Бауэр считает: «Государство, которое не предоставляет родителям достаточных возможностей для усиленной заботы о детях в раннем возрасте, позже платит за это высокую цену — повышается уровень психических, особенно депрессивных, расстройств и других стрессовых заболеваний».
Почему любовь имеет значение
Когда я спросил монреальского эпигенетика Моше Шифа, не должны ли родители, учитывая последние результаты исследований, стараться быть еще более ласковыми со своими детьми, он сначала рассмеялся. Затем ответил: «Сегодня мы все-таки еще не можем этого сказать. Люди — не крысы. И мы не знаем, снабдила ли нас эволюция такими же механизмами, как у грызунов. Мы даже не знаем идеального рецепта воспитания ребенка — и существует ли он вообще».
Однако, по его словам, они с Майклом Мини не случайно выбрали крыс. «Я уверен, что экспериментальная модель до определенной степени отражает те процессы, которые происходят с людьми», — говорит Шиф. Из эпидемиологических исследований нам известно, насколько сильное негативное воздействие оказывает на последующую жизнь человека то обстоятельство, что родители отказались от него сразу после рождения или в раннем детстве. «Многократно подтверждено исследованиями, что система регуляции стрессов в этом случае дает сбои. Мы знаем, какие долговременные последствия имеют сильные психологические нагрузки, и каким образом стресс воздействует на мозг», — поясняет Шиф. Но на самом деле в мозге детей, обделенных родительской любовью, происходит гораздо больше негативных изменений.
Благодаря крысам Майкл Мини и Моше Шиф смогли изучить процессы, которые, видимо, приводят ко всем этим последствиям. «Разумеется, невозможно вскрыть мозг живого человека и проверить это», — замечает Шиф. Но почему эпигенетические изменения, которые группа наблюдала в мозгу грызунов, не могут походить на процессы в человеческом мозгу? Это допустимо, поскольку регистрируемые последствия в дальнейшей жизни вполне сравнимы.
Поэтому интерес общества к их биопсихологическим исследованиям, которые можно также назвать нейроэпигенетическими, невероятно велик. Моше Шифа это не удивляет. «Постепенно люди понимают, что социальная среда ребенка — поведение родителей, воспитателей, друзей и учителей — оказывает глубокое воздействие, и не только на последующее социальное поведение, но и на физиологию всего организма», — заключает он.
Результаты исследований, проведенных в Монреале, Трире, Мэдисоне и многих других лабораториях мира, научно подтверждают то, что чуткие родители всегда интуитивно чувствовали, а психологи часто отмечали в результате своих наблюдений — ребенок развивается лучше, если он растет в окружении, дающем одновременно защищенность и разнообразные содержательные стимулы. Эпигенетики постепенно выясняют, какие позитивные процессы развиваются в мозгу ребенка, если взрослые его любят, часто читают ему вслух, много разговаривают с ним и не жалеют времени на игры.
«Речь идет о том, чтобы обеспечить детям богатый выбор», — говорит Моше Шиф. Конечно, при этом необходимо время от времени предоставлять их самим себе, чтобы они могли приобрести собственный опыт. Правда, постоянно усаживать малышей перед телевизором или сутки напролет утихомиривать их компьютерными играми — не значит предоставлять им богатый выбор. Эти слишком односторонние занятия ограничивают творческое начало ребенка.
Но и здесь не стоит доходить до крайности. В конечном счете все родители хотят воспитать детей сильными, любящими, дружелюбными, добрыми и счастливыми людьми. Однако зачастую мамы и папы предъявляют к себе завышенные требования и подвергают себя чрезмерным нагрузкам, что может оказаться даже контрпродуктивным. Потому родителям следует помнить: главное — просто следовать своей интуиции, не пренебрегать при этом собственными интересами и как можно чаще давать детям понять, что их очень любят.
Впрочем, заботливое обращение с сыновьями и дочками приводит в равновесие не только систему стрессовых гормонов, но и согласованную работу других сигнальных веществ, определяющих социальное поведение детей. Такой вывод в 2005 году сделала Элисон Фрайз из Мэдисона, проведя исследование с участием приемных детей. Восемнадцати участникам эксперимента было по одному-два года, когда они попали к новым родителям — любящим и заботливым. Однако тяжелые времена, пережитые сразу после рождения, оставили устойчивый след — даже спустя три года после усыновления у многих из них системы гормонов ласки и обучения — окситоцина и вазопрессина — функционировали не так, как у других детей.
Мозг ребенка реагирует на социальные взаимодействия, например на игру с родителями, заметным повышением уровня «гормонов ласки». В долгосрочной перспективе эпигенетическая программа изменяется, и это повышает способность детей к формированию привязанностей. Но у большинства маленьких испытуемых Элисон Фрайз тяжелое раннее детство, очевидно, сделало систему медиаторов невосприимчивой: она реагировала на ласки со стороны родителей значительно слабее, чем у детей в другой тестовой группе.
Ученые делают следующий вывод: этот результат дает возможность убедительно объяснить, почему люди, которые в раннем детстве были отвергнуты родителями, чаще других обнаруживают тенденцию к асоциальному поведению.
Самоубийство как программа?
С марта 2009 года все реже слышатся голоса скептиков, утверждающих, будто монреальцы Майкл Мини и Моше Шиф не имеют права переносить на человека результаты своих экспериментов с общительными и замкнутыми крысами, поскольку канадским ученым, кажется, наконец удалось доказать, что и в этом отношении мы вполне сравнимы с животными. Для своего исследования они выбрали один из самых мрачных объектов, какой только можно себе представить, — вместе со своим коллегой Патриком Макгованом Мини и Шиф исследовали мозговые клетки самоубийц, которые в детстве подвергались сексуальному насилию или были брошены родителями. (Жертвы суицида за много лет до смерти оставили распоряжение о том, что их тела можно будет использовать в научных целях.)
Известно, что подобные события повышают риск самоубийства. Ученые хотели выяснить, не способствуют ли этому изменения второго кода, аналогичные тем, что ведут к асоциальному поведению крыс, испытавших дефицит материнской ласки. Поэтому канадцы целенаправленно изучали клетки гиппокампа, который играет важную роль в обучении и формировании памяти.
Как сказано выше, в результате эпигенетических изменений у боязливых и одновременно агрессивных крыс было обнаружено слишком мало участков для присоединения стрессового гормона кортизола. У людей с пережитой в раннем детстве травмой наблюдается точно такая же картина. Исследователи сравнили клетки их гиппокампа с клетками покойников из других категорий — самоубийц, у которых было нормальное детство, и жертв несчастных случаев. В обоих случаях ген, отвечающий за рецепторы кортизола, был гораздо активнее у людей, не подвергавшихся насилию. И точно так же, как в опытах над крысами, биохимический анализ показал, что причина такого различия — разные эпигенетические коды.
Прекрасно вписывается в картину еще одно наблюдение, сделанное Макгованом, Мини и Шифом в ходе изучения мозговых клеток самоубийц. Давно известно, что у людей, подвергшихся сексуальному насилию в детстве, наблюдается недоразвитие гиппокампа. Представляется, что причина — измененная модель метилирования ДНК и необычный гистоновый код. Эпигенетики изучали не только ген, ответственный за формирование участков для присоединения кортизола, но и фрагмент ДНК, который управляет активностью нескольких генов, играющих важную роль в синтезе белков как таковом. Пониженная активность этого участка препятствует развитию всего гиппокампа.
Анализ эпигенома и здесь показал, что исследователи попали в самую точку. В изучаемом фрагменте ДНК у самоубийц чаще, чем у жертв несчастных случаев, не переживших насилия в детстве, все 26 возможных участков были блокированы метильными группами. А на 21 участке различие было статистически значимым. В большинстве случаев среднее значение метилирования ДНК у случайно погибших было на треть ниже, чем у самоубийц. А у жертв суицида некоторые участки оказывались блокированы в два с лишним раза чаще, чем у жертв из группы сравнения.
Причем речь не шла о каком-то общем изменении — клетки гиппокампа у самоубийц реагировали таким образом именно на травматический опыт в раннем детстве. Это доказывает сравнение с клетками мозжечка: модификации второго кода их не затронули и в них не было обнаружено различий между двумя категориями погибших.
Следовательно, с большой долей вероятности можно утверждать, что события раннего детства оказывают формирующее воздействие на эпигеномы клеток мозга. А в экстремальном случае это воздействие может привести к психическим отклонениям. «Есть большой соблазн высказать предположение, что вследствие социального отторжения в детстве именно эпигенетические процессы вызывают изменения в мозгу, сохраняющиеся вплоть до взрослого состояния и повышающие риск самоубийства», — резюмирует Моше Шиф в осторожной манере, свойственной языку науки.
Говоря открытым текстом, ученый практически уверен, что основополагающие события и переживания хранятся в эпигеномах клеток мозга. Шиф считает возможным, что неблагоприятная эпигенетическая программа в самом крайнем случае может быть одним из многих факторов, приводящих человека к самоубийству.
Если выводы, к которым пришли монреальские ученые, найдут дальнейшее подтверждение, они намерены даже разработать методику ранней диагностики, в рамках которой на основе анализа крови можно будет распознавать серьезные негативные изменения второго кода. Она поможет, например, точнее оценить риск самоубийства у человека, страдающего депрессиями. Если риск действительно высок, в качестве следующего шага Моше Шиф и его коллеги планируют целенаправленно воздействовать на модель метилирования ДНК лекарственными препаратами.
Правда, пока подобные препараты — дело далекого будущего. В настоящий момент Майкл Мини работает над поисками признаков эпигенетического воздействия на поведение людей, выросших в сравнительно нормальных условиях, что также может подтвердить результаты знаменитых опытов с крысами. И потому, вероятно, довольно скоро он сможет подробнее рассказать, как надо себя вести, чтобы наши дети стали симпатичными, открытыми людьми, которые способны справиться с любой психической нагрузкой.
В рамках рассчитанной на пять лет исследовательской программы MAVAN [7] он намерен выяснить, как сказывается на развитии детей степень родительской заботы. Если коротко, ставится вопрос, важно ли, как часто родители ласкают детей и играют с ними, хвалят их, ссорятся с ними либо вообще не обращают на них внимания из-за перезагруженности. И если важно, то насколько.
С этой целью ученый проводит сравнительное исследование развития детей из двух групп — в первую входят отпрыски депрессивных матерей, а во вторую — здоровых. Известно, что матери, страдающие тяжелой депрессией, не способны на устойчивую нежную привязанность к детям. Задача Майкла Мини — определить возможные эпигенетиченские последствия такого поведения. (Само собой разумеется, что параллельно он предлагает больным матерям лечение их недуга.)
Некоторые исследования уже показали: материнская депрессия увеличивает опасность развития у малышей синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ, или «синдром непоседы»), они растут более агрессивными и замкнутыми. Изучение биографий людей, страдающих хронической депрессией, дополняет эту картину. «Из них видно, что такие люди уже в раннем детстве испытывали недостаток надежных социальных связей», — говорит Иоахим Бауэр.
Теперь Майкл Мини с помощью регулярных анализов крови наблюдаемых детей надеется выяснить, насколько велика в этом роль второго кода. Замеряется активность 22 генов, влияющих на социальное поведение людей. На основании опросов и непосредственного наблюдения дополнительно создается картина поведения родителей и детей — изучается степень их агрессивности, обучаемости и робости. Ожидается, что совокупность этих обследований даст возможность выяснить, как развиваются эпигеномы тестируемых из двух групп и какое влияние оказывает различное поведение матерей.
Результатов с нетерпением ждут многие ученые, журналисты и заинтересованные родители, ибо они могут прояснить, как в будущем общество станет обходиться с некоторыми из самых невинных своих членов — маленькими детьми.
Травмы и их последствия
Март 2009 года — шестая годовщина вступления международных сил в Ирак. В стране, расположенной на берегах рек Тигр и Евфрат, дислоцированы 150 тысяч американских солдат. Всего с начала войны в жестоких боях участвовало больше миллиона их сослуживцев. Почти четыре тысячи погибли.
Число выживших, у которых после возвращения домой возникли психические проблемы, точно не известно. Ясно одно — их пугающе много. Расследование телеканала Си-би-эс показало, что уровень самоубийств среди американских ветеранов последних войн значительно выше среднего уровня по стране. В соответствии с этими данными он составляет 20 самоубийств на 100 тысяч человек, тогда как для обычного населения на те же 100 тысяч приходится только 8,9 случаев суицида.
Предполагается, что причина высокого уровня самоубийств среди ветеранов — психический недуг, которым заболевают многие люди после очень интенсивного продолжительного и страшного опыта: посттравматическое стрессовое расстройство. Опыт войны оставил след в мозгу солдат. Они опустошены, у них отсутствует мотивация, наблюдаются нарушения сна и концентрации, приступы страха и паники, депрессивные атаки, внезапное сердцебиение и спонтанные, приходящие как бы ниоткуда навязчивые мысли о самоубийстве.
То, что военный опыт очень часто приводит к посттравматическим расстройствам, столь же известно, сколь очевидно. Однако устойчивые расстройства уже после травмы остаются также примерно у семи процентов жертв транспортных аварий и пятидесяти процентов жертв изнасилования и жестокого физического обращения. Подвержены им также врачи «скорой помощи», полицейские и машинисты локомотивов. «Почти восемь процентов обычного населения хоть раз в жизни страдает от посттравматических стрессовых расстройств», — утверждает психосоматик Иоахим Бауэр.
Но почему эти люди не могут избавиться от своего негативного опыта? Почему последствие травмы обосабливается и продолжает существовать даже тогда, когда тускнеет воспоминание о самой травме? Исследователи мозга предполагают, что у пострадавших психотравма до такой степени расстраивает тонко сбалансированную систему взаимодействия сигналов опасности, страха и эмоций, что она не может вернуться в нормальное состояние сама по себе. Эти системы устойчиво перепрограммированы.
Похоже, особенно сильно страдает главный центр эмоций и страха в мозжечковой миндалине. «В результате психотравмы мозжечковая миндалина надолго сохраняет повышенную чувствительность», — объясняет Иоахим Бауэр. Пункт управления эмоциональным контролем настроен неправильно. «Теперь носитель эмоциональной памяти реагирует на повседневные ситуации гораздо лабильней, чем прежде», — добавляет ученый.
Толчок к развитию заболевания дают, по всей вероятности, нарушения в системе гормонов стресса и слишком длительное перенасыщение мозга медиаторами, транслирующими чувство паники. Эти сигналы постоянно вмешиваются в процесс регуляции ДНК-активации в нервных клетках. И в зависимости от индивидуальных особенностей эпигеномы рано или поздно реагируют на это. Они изменяются, и с этого момента вовлеченные в процесс клетки следуют новой программе активации генов. Если этот порог пройден, начинает развиваться болезнь.
Конечно, люди по-разному реагируют на психические нагрузки. Что для одних травма, для других — лишь повод грустно улыбнуться. Наблюдения Майкла Мини и Дирка Хельхаммера позволяют предположить, что виной тому может быть пережитое, например, в утробе матери или сразу после рождения, что, как уже доказано, тоже перепрограммирует наследственный материал. Поэтому невозможно предсказать, насколько выносливой будет психика того или иного человека и какой силы переживания или психические нагрузки смогут нарушить его равновесие.
Возникновение практически любого психического заболевания — будь то депрессия, пограничное расстройство личности, невроз страха и навязчивых состояний, шизофрения или посттравматическое стрессовое расстройство — зависит от очень многих различных факторов. Конкретные гены, унаследованные от родителей, определяют большую или меньшую склонность к таким заболеваниям. Сюда добавляются и внешние раздражители, а также неблагоприятная эпигенетическая программа.
Ведь метильные группы, гистоновые хвосты и микро-РНК на ДНК соответствующих нейронов выполняют роль своего рода носителей информации о предшествующем жизненном опыте — как давнишнем, так и самом недавнем. Таким образом, в числе других факторов местоположение и форма эпигенетических переключателей определяет уровень восприимчивости психики того или иного человека, а также то, насколько легко она выходит из равновесия. Например, психиатры придерживаются мнения, что одна из основных причин так называемого пограничного расстройства личности кроется в том, что в раннем детстве человек подвергался насилию или жестокому обращению.
На сегодняшний день это самый распространенный психиатрический диагноз, что, конечно же, заставляет задуматься. Однако обратное неверно: не всякий человек с таким диагнозом подвергался насилию. Во взрослом состоянии больные с пограничным расстройством личности отличаются неадекватным восприятием самих себя, они обособляют части своей личности, отделяют их от себя, часто поступают парадоксально и склонны к депрессиям. Но прежде всего они пугающе часто идут на самоубийство.
Возможно, второй код причастен и к этим явлениям. Во всяком случае, результаты исследований Макгована, касающиеся мозговых клеток самоубийц, которые в детстве пережили психотравму, явно свидетельствуют в пользу этого предположения. Сегодня многие психиатры считают, что пограничное расстройство личности по сути своей — разновидность посттравматического расстройства. Просто травму и начало болезни разделяет довольно длинный отрезок времени.
Почему помогает психотерапия
Итак, психические расстройства могут быть нежелательным последствием слишком интенсивного сообщения эпигенома мозга с внешней средой. Вместе с другими факторами эпигенетические переключатели меняют биохимический баланс нервной системы. Поэтому все большее число ученых придерживаются мнения, что душевные болезни имеют прежде всего физиологическую, иначе говоря, физическую основу. К таким специалистам относится, например, Флориан Хольсбоер, много лет возглавляющий Институт психиатрии Общества Макса Планка (Мюнхен). «Депрессия — это в основе своей нарушение обмена веществ мозга, подобно тому, как диабет — нарушение энергетического обмена», — считает он.
Хольсбоер обследовал двадцать свидетелей террористической атаки 11 сентября 2001 года, которые с близкого расстояния наблюдали, как два самолета врезались в башни нью-йоркского Всемирного торгового центра и по сей день страдают тяжелыми психическими расстройствами. Во время сравнения с одинаковой по численности группой свидетелей, у которых не наблюдалось психических последствий, выяснилось, что у больных большое число сверхактивных генов стресса, тогда как у других обследуемых подобная повышенная активность не наблюдалась. «Одиннадцатое сентября оставило след в геноме людей, которые до того были психически здоровы, а теперь страдают хроническими заболеваниями», — комментирует Хольсбоер.
В свете таких результатов он надеется, что когда-нибудь эпигенетика откроет новую страницу в лечении посттравматических расстройств. «Все сейчас находится в развитии», — добавляет он. Хольсбоер видит в новых открытиях большой потенциал: если мозг способен меняться даже во взрослом состоянии, значит, можно на биохимическом уровне направить его развитие в положительную сторону.
К таким же выводам пришли специалисты по психиатрии Надя Цанкова и Эрик Нестлер из Техасского университета (Даллас, США) в результате разнообразных экспериментов, которые проводит их группа, изучающая возникновение у животных самых разных психических заболеваний. Например, они провоцируют у мышей своего рода депрессию или посттравматические стрессовые расстройства, помещая их на долгое время в тесные клетки вместе с более сильными сородичами. Этот длительный стресс делает их пассивными, вялыми и боязливыми. «У мышей, подвергшихся многократной агрессии, развивается устойчивое отвращение к социальным контактам», — сообщает Нестлер.
Отыскивая причины подавленного состояния подопытных животных, ученые обнаружили эпигенетические переключатели. Было выявлено, что в нервных клетках гиппокампа эпигенетические изменения гистонов могут снизить максимум на две трети возможную активацию контрольного участка определенного гена. Эта часть наследственного материала кодирует белок, который, как сообщается, влияет на настроение животных.
Разумеется, ученые из Техаса предполагают, что и у людей эпигенетические процессы могут вызывать депрессии. Поэтому на следующем этапе они намерены лечить депрессии «в опытной модели мышь» лекарственными препаратами, которые модифицируют эпигеном.
Нестлер считает, что огромные преимущества нового подхода очевидны: медикамент, перепрограммирующий эпигеномы, будет действовать быстрее и иметь более долговременный эффект, чем традиционные психотропные средства. Как только генная регуляция соответствующих нервных клеток придет в норму, пациенты смогут прекратить прием препарата. Они перестанут быть хроническими больными и зависимыми от лекарств. Флориан Хольсбоер придерживается такого же мнения. «Благодаря новым эпигенетическим исследованиям клеток мозга я все более убеждаюсь, что Зигмунду Фрейду самое место в химической лаборатории», — резюмирует он.
Итак, уже сегодня эксперты твердо убеждены в необходимости новых психотропных препаратов, которые будут модифицировать второй код. Конечно, признает Нестлер, пройдет еще немало времени, прежде чем такие лекарства станут использовать для лечения людей. Сначала необходимо более тщательно изучить сложные взаимосвязи, ведущие к развитию психических заболеваний. Но он не сомневается в том, что однажды в психиатрии наступит эпигенетическая эра.
Хольсбоер надеется, что наряду с новыми антидепрессантами появятся также лекарства, с помощью которых можно будет предупредить развитие посттравматических расстройств. Непосредственно после травматического переживания врачи смогут назначать людям, ставшим жертвами катастроф или изнасилований, а также спасателям такие лекарства, которые предотвратят прикрепление метильных групп к ДНК или модификацию гистонов. Страшное воспоминание не сотрется из памяти, но перестанет постоянно влиять на психику пострадавшего.
Жаль только, что хольсбоеровский препарат для экстренного предотвращения психической травмы сегодня столь же далекое будущее, как и средство против самоубийств, над которым работает Моше Шиф, или эпигенетический антидепрессант — мечта Эрика Нестлера. Тем не менее все эти идеи вселяют надежду в души многих людей, ибо свидетельствуют о том, что обменные процессы в мозге до известной степени поддаются корректировке. Эпигенетические программы изменяемы, следовательно, душевные заболевания и более легкие психические нарушения принципиально излечимы. Если эпигеномы изменятся в нежелательном направлении, этот процесс можно, по крайней мере теоретически, повернуть вспять.
Этот принцип лежит, например, в основе концепции лечения депрессий с помощью регулярных занятий аэробными видами спорта [8]; ее с успехом применяют многие психологи, и, как упоминалось в первой главе, очень приветствует специалист по РНК-интерференции Томас Тушль. Предполагается, что спорт улучшает эмоциональное состояние, потому что изменяет баланс дофамина, существенный для многих видов депрессий. Итак, совсем небольшие перемены в образе жизни приводят к росту внутренней мотивации и повышению настроения. Происходит это потому, что воздействие спорта касается и обменных процессов в мозговых клетках, что может дать решающий импульс для долговременного и устойчивого перепрограммирования генома в оздоравливающем, антидепрессивном направлении.
На тех же механизмах основан более чем столетний успех серьезной психотерапии — независимо от разновидности. Представляется, что классические психотерапевтические практики своими успехами, которые давно подтверждены надежными научными исследованиями, не в последнюю очередь обязаны второму коду. По всей вероятности, они модифицируют эпигенетические переключатели, и это приводит к переучиванию наших нервных центров.
Тот, кто месяцами регулярно посещает сеансы вербальной, семейной, поведенческой терапии или на протяжении нескольких лет еженедельно встречается с психотерапевтом, позволяет себе и своему мозгу постоянно получать определенные импульсы. Благодаря этому человек изменяет свою жизнь, создает себе новую среду, которая — если все идет хорошо — рано или поздно оставит след в эпигенетическом коде.
Разумеется, при очень серьезных расстройствах понадобится дополнительная медикаментозная терапия, чтобы предотвратить такие острые реакции, как, например, самоубийство. Разумеется, правильнее всего при выборе терапии положиться на мнение специалиста — например, обратиться в консультационный центр или к семейному врачу. Медики располагают сведениями о признанных профессиональных объединениях, а также смогут отличить предложения шарлатанов от научно обоснованных программ, результаты которых хорошо проверены. Они должны определить, какая разновидность терапии лучше всего подходит для работы с тем или иным нарушением.
Несмотря на то что эпигенетика предлагает очень хорошие объяснения механизма многих психотерапевтических методов, следует проявлять скептицизм, когда самозваные «эксперты по эпигенетике» обещают вам чудесное исцеление. Серьезного, совершенно новаторского и специализированного метода лечения психических заболеваний, разработанного на базе новой науки, пока не существует.
В настоящее время исследование второго кода и его влияния на человеческий мозг еще не продвинулось настолько далеко, чтобы стать основой целевых психотерапевтических методов. Человек, доказывающий обратное, либо очень наивен, либо ищет быстрой наживы. В лучшем случае это несколько самонадеянный, переоценивающий свои возможности предсказатель. Ибо надежда на то, что через несколько лет действительно появится «эпигенетическая психотерапия», вовсе не лишена основания.
Как эпигеном помогает в учебе
Научных фантастов уже давно занимает идея целенаправленного стирания человеческих воспоминаний. Эту идею блестяще пародирует фильм «Люди в черном». Супергерой агент Джей в исполнении Уилла Смита мужественно сражается со всевозможными инопланетными чудищами, которые живут среди нас, хитроумно скрываясь либо безупречно маскируясь.
Чтобы не возникло паники, обычное население по возможности не должно ничего знать о деятельности Джея. На тот случай, если по недосмотру кто-то все-таки окажется свидетелем ареста восьминогого, семнадцатиголового или еще какого-нибудь жуткого чудища, Бюро по борьбе с инопланетянами предусмотрительно снабдило Джея спецсредствами. Агент хватает черную палочку и направляет ее кончик в глаза свидетелю, а сам надевает черные очки. Черная штучка при этом испускает яркую молнию, которая вызывает мгновенную амнезию, — и свидетель более не в состоянии вспомнить о каких-либо чудовищах.
История эта не столь утопична, как кажется. В Алабамском университете (Бирмингем, США) существует лаборатория, в которой химическим способом вызывают амнезию у крыс. Нейробиологи Кортни Миллер и Дэвид Суитт сначала приучают подопытных животных к страху, время от времени помещая их в маленькую тренировочную клетку, по полу которой периодически пропускают слабые и неопасные, но болезненные разряды тока. Крысы быстро понимают, насколько неприятно находиться в этой клетке, и всякий раз замирают от страха, когда вновь попадают туда, если непосредственно после первого негативного опыта исследователи не вводят им в так называемую СА1-область гиппокампа вещество под названием «зебулярин». Тогда у большинства животных стирается память о тренировочной клетке, и на следующий день они обследуют ее добровольно и с любопытством, как будто попали туда впервые.
Очевидно, вещество вызывает частичную потерю памяти. Причем способность животных к обучаемости нисколько не страдает. Повторно испытав неприятные ощущения от электроразрядов и не получив после этого инъекции зебулярина, большинство крыс на следующий день демонстрируют типичную реакцию замирания от страха, которая показывает: они прекрасно знают, что их ждет.
До этого момента результаты нейроисследований Миллер и Суитта не производят особого впечатления, поскольку в последнее время уже появились публикации, в которых исследователи мозга доказывают, что могут влиять на обучаемость подопытных животных посредством манипуляции генами мозга. Но при этом они напрямую отключали те части генома, которые отвечают за усиление и создание новых связей между нервными клетками. Давно известно, что эти процессы составляют основу всякого обучения.
А зебулярин действует на более глубоком уровне: он подавляет упоминавшийся в первой главе фермент ДНК-метилтрансферазу (DNMT), с помощью которого метильные группы прикрепляются к ДНК, тем самым эпигенетически отключая участки генома. Кроме того, Кортни Миллер и Дэвид Суитт смогли продемонстрировать, что в клетках гиппокампа подопытных животных после отрицательных переживаний наблюдается особенно много DNMT. Эксперимент доказывает, что химическая блокада этого фермента надежно стирает воспоминание. Итак, их новое открытие можно сформулировать предельно кратко: без второго кода и его потенциала изменчивости не существовало бы долговременной памяти.
Представляется, что метилирующий фермент способствует формированию воспоминаний, модифицируя эпигенетические переключатели. Миллер и Суитт резюмируют: вероятно, таким образом он — наряду с модификациями структуры гистонов — способствует перенесению информации из кратковременной памяти в долговременную.
Как отмечает швейцарский эпигенетик Изабель Мансуи из Цюрихского университета, ученые из Алабамы первыми доказали, что метилирование ДНК представляет собой активный, важный для формирования памяти процесс. И тем самым наконец подтвердилась идея, которую уже в 1984 году сформулировал лауреат Нобелевской премии Фрэнсис Крик, один из авторов открытия спиральной модели ДНК: «Вероятно, память кодируется в особых участках хромосомных ДНК». Похоже, этими участками как раз оказались включенные или отключенные эпигеномом части наследственного материала.
Когда Кортни Миллер и Дэвид Суитт более пристально исследовали гиппокампы подопытных животных, они даже обнаружили, какие именно участки генома изменяет второй код в процессе формирования памяти: метильными группами блокируется ген, кодирующий специальную фосфатазу — фермент, удаляющий с белков фосфатные группы. Уже известно, что в активном состоянии этот ген помогает стирать лишние воспоминания. Если же он блокирован, воспоминание остается, — очевидно, в этом случае оно не расценивается как лишнее.
С другой стороны, когда нервные клетки переучиваются, они отсоединяют метильные группы, например, на гене так называемого рилина. Как это происходит, пока не известно. Но установлено, что и это изменение помогает работе памяти: рилин способствует образованию и укреплению новых нервных связей. Большое количество рилина в клетке непосредственно увеличивает объем памяти.
Дэвид Суитт убежден, что этот результат — чрезвычайно важный шаг на пути постижения процесса обучения как такового. «Осмелюсь предположить, что выявленная нами регуляция метилирования ДНК — универсальный молекулярный способ, присущий любой форме формирования памяти, — говорит он. — Этот основополагающий механизм нейроны могут использовать везде».
Метилирование ДНК в процессе формирования памяти. Так американский исследователь мозга Дэвид Суитт назвал свою абстрактную акриловую картину. Вдохновили его собственные познания, касающиеся эпигенетики обучения.
Известный генетик Рудольф Йениш из Уайтхэдского института высказывает аналогичное мнение: «Все клетки взаимодействуют со средой через свой эпигеном, почему подобное невозможно внутри мозга?» К сожалению, клетки мозга крайне трудно поддаются изучению и почти не обнаруживают систематических закономерностей, поскольку, по словам исследователя, «ни одна нервная клетка не похожа на остальные». Потому такие взаимосвязи изучены не очень хорошо.
По крайней мере еще одно исследование, в котором, кстати, принимал участие и Йениш, подтверждает тезисы Миллер и Суитта. Кимберли Зигмунд и ее коллеги из Южно-Калифорнийского университета (Лос-Анджелес) сравнили модель метильных групп на ДНК человеческих нервных клеток большого мозга. Там располагаются наша долговременная память и наше сознание. Ученые исследовали образцы, взятые у 125 человек; самым молодым на момент смерти был эмбрион в возрасте 17 недель, самым старым — человек 104 лет.
Результат потрясающий: оказывается, второй код большого мозга меняется в течение всей жизни. Главная тенденция — усиление метилирования ДНК, то есть мозг отключает все больше генов. Но существуют исключения, когда гены, отключенные в раннем детстве, благодаря удалению метильной группы неожиданно получают возможность активироваться в более поздние периоды жизни.
И здесь ученые приходят к тому же выводу: «Метилирование ДНК в большом мозге — динамичный процесс, регулируемый в течение всей жизни». Интересно, что перестройка эпигенома представляется наиболее активной в первые месяцы и годы жизни, когда мозг быстрее всего развивается и больше всего учится.
Оказывается, учеба тоже представляет собой эпигенетический процесс. Что, собственно, не удивляет. Ибо где, как не в мозге, клеткам необходимо перестраиваться в ответ на внешние раздражители. Чтобы вообще функционировать, формировать память и успешно приспосабливаться к непредсказуемым изменениям окружающей среды, мозгу необходимо в течение всей жизни сохранять способность изменяться и развиваться.
Мозг — самое сложное из всего, что известно человеку. Одна из его основных задач — хранение информации. Память, которой мы обязаны своей человеческой сущностью, обеспечивают многие миллиарды крохотных клеток мозга, способные запоминать и принимать различные состояния.
Голод и наркомания
В конце Второй мировой войны, в сентябре 1944 года, в Нидерландах наступили очень тяжелые времена. Немецкие оккупационные власти перекрыли все пути снабжения, которые вели на запад страны, и обрекли миллионы людей на страшный голод.
Блокада длилась «всего» шесть недель, но, поскольку зима была исключительно холодной и долгой и ситуация со снабжением никак не налаживалась, большинство людей начали нормально питаться только поздней весной. Между февралем и маем 1945 года средний дневной рацион голландцев составлял меньше тысячи калорий. Временами не было никакой другой еды, кроме супа из картофельных очисток, которые выдавали по продовольственным талонам.
Этот эпизод вошел в историю под названием «голодная зима 1944–1945 годов». Ее страшный итог: более 20 тысяч человек умерли непосредственно от недоедания или от его последствий. Особенно трудно пришлось жителям больших городов. Так называемые «дочери голода» до крови сбивали себе ноги, так как семьи посылали их в деревни на поиски еды. Их матери на велосипедах ездили за продуктами в северные или восточные части Голландии, которые голод затронул меньше. Множество бездомных людей скиталось по стране в надежде на милосердие крестьян.
Но именно это трудное время помогает сегодня науке продвинуться в своих исследованиях. В рамках большого эпидемиологического исследования ученые вот уже полтора десятилетия наблюдают, какие долговременные физические и психические последствия имел голод для испытавших его людей. Так что эта страшная голодная зима еще не раз будет упомянута на страницах книги.
Эрнст Франзек из Центра психического здоровья Баумана (Роттердам) и его коллеги опросили две группы людей, родившихся в Голландии между 1944 и 1947 годами. Одна группа состояла из наркозависимых пациентов Роттердамской наркологической клиники, другая — из совершенно нормальных жителей города.
Результат был опубликован в 2008 году. Он оказался столь же предсказуемым, сколь и статистически однозначным: если будущие матери во время голодной зимы находились в первом триместре беременности, у их детей до сих пор велик риск стать наркоманами. В абсолютном выражении цифры не так уж высоки, поскольку в любом случае подавляющее большинство людей не становятся наркоманами. Тем не менее ученые считают, что такой результат должен иметь физиологическое объяснение. Они предполагают, что его можно найти в эпигенетически зафиксированном отклонении развития тех частей мозга, которые стимулируют развитие наркомании.
Речь идет о системе вознаграждения, то есть о совокупности тех мозговых центров, которые после позитивного опыта высвобождают медиаторы дофамин и серотонин, вызывая тем самым мотивирующие эмоции. Давно известно, что у людей они провоцируют развитие наркомании. Но пока не известно, какие именно факторы определяют, кто более других предрасположен к наркомании, быстрее входит в состояние ломки в случае отмены наркотика и тяжелее его переносит.
Исследование Эрнста Франзека позволяет заключить, что недостаточное питание и, возможно, также длительный психический стресс, вызванный голодом у будущих голландских матерей, спровоцировали эпигеномы головного мозга детей, находящегося в стадии формирования, на ошибочные переключения. Однако, как считает Франзек, «голод в период после первых трех месяцев беременности не приводил к повышенному риску наркомании». Это подтверждает предположение, «что формирование системы вознаграждения в мозге происходит именно в первые месяцы беременности». После этого система уже сформирована и голод не может причинить эпигенетический «вред», по крайней мере в этой сфере.
Наркомания и прочие виды зависимости относятся к так называемым комплексным психическим заболеваниям, при которых, наряду с наследственностью, важную роль играют факторы окружающей среды. Работа роттердамских ученых показала, что именно они в критический период развития могут повлиять на предрасположенность человека к наркомании.
Но эпигенетика может объяснить не только то, почему некоторые люди склонны к наркомании, но и то, отчего некоторые вещества вызывают зависимость и как такая зависимость функционирует, уверены техасские психиатры Эрик Нестлер и Уильям Рентел. Они пишут: «Растет количество доказательств, что устойчивые изменения генной активности в соответствующих нервных клетках системы вознаграждения по крайней мере отчасти основаны на эпигенетических механизмах».
Например, уже выявлено, каким образом кокаин действует в прилежащих ядрах мозга, известных как центр мотивации. Он самыми разными способами перестраивает гистоновые хвосты на геноме клеток. Другими словами, не только предрасположенность к наркозависимости, но и сама зависимость — до известной степени эпигенетический феномен. Люди переживают ломку и часто физически и психически не в состоянии отказаться от наркотика, потому что изменились переключатели на геномах клеток в системе вознаграждения.
Следовательно, и здесь открывается поле для применения эпигенетической фармакологии: если бы какой-то препарат в нужных местах модифицировал химические структуры на хвостах гистонов, он смог бы, по крайней мере теоретически, моментально вылечивать наркоманов.
Аутизм, ФАС, шизофрения: ошибки второго кода?
Исследователи мозга предполагают: что справедливо для наркомании, может иметь решающее значение и для других комплексных психических заболеваний. Эпигенетически зафиксированные нарушения роста и раннего развития нервной системы — третий фактор, определяющий предрасположенность к заболеваниям. Два других — гены и внешние факторы.
Поэтому будущие матери должны проявлять особую осторожность именно в первое время после зачатия, когда у эмбриона формируются спинной и головной мозг. Чрезмерные физические и психические нагрузки, алкоголь, большое количество кофеина, никотин, запрещенные наркотики всех видов и курсы похудения должны быть в это время абсолютным табу, как, впрочем, и в остальные месяцы беременности. В дальнейшем это наверняка будет способствовать снижению риска психических заболеваний у ребенка.
Но пожалуйста, не впадайте в панику — обратное верно лишь в исключительных случаях. Если матери — не важно, по какой причине, — пренебрегают указанными правилами, автоматически это не означает, что у них родится больной малыш или ребенок, который заболеет позднее. Для этого большинство возможных заболеваний слишком многосторонни.
Только для таких наркотиков, как алкоголь и никотин, которые регулярно отравляют организм ребенка, не может быть никаких извинений. Немногие знают, что алкоголь поступает в кровь плода в той же концентрации и с той же скоростью, что и в кровь матери. Но выводится в 25 раз медленнее и может нанести развивающемуся детскому мозгу сильный и неизгладимый вред. Сам собой напрашивается вывод, что ошибочные эпигенетические переключения также по большей части вызваны этими отравлениями.
Давно известной рекомендации воздерживаться от алкоголя во время беременности следуют все еще слишком редко. Об этом свидетельствуют последние данные по Германии: в 2008 году в рамках опроса, проведенного в берлинской клинике Шарите, 58 % беременных женщин показали, что время от времени пьют алкогольные напитки. Слишком большое число женщин, если иметь в виду последствия. Каждый год в стране рождаются десять тысяч явно отравленных алкоголем детей, из них четыре тысячи — с тяжелым психическим и соматическим заболеванием, фетальным алкогольным синдромом (сокращенно ФАС).
«Не существует однозначного предельно допустимого количества алкоголя для безопасного употребления во время беременности», — говорит Сабине Бетцинг, уполномоченная правительства ФРГ по делам наркотиков. Абсолютный отказ от алкоголя во время беременности «обязателен». Если у ребенка очень серьезные нарушения, врачи обнаруживают их сразу после рождения. В этом случае ребенку с 80-процентной вероятностью потребуется пожизненный уход.
Может случиться и так, что у кого-то обусловленные алкогольным отравлением аномалии развития вообще незаметны или проявятся позднее. Принимая во внимание все это, невозможно даже предположить, сколько детей были бы немного сообразительнее, спокойнее, общительнее или просто здоровее, если бы их матери во время беременности серьезнее относились к рекомендации воздерживаться от алкоголя.
Итак, беременным следует соблюдать осторожность во многих отношениях. Об этом свидетельствует также другое исследование 2008 года. Али Хашан и его коллеги из Манчестерского университета проанализировали данные по 1380 тысячам датчан. Речь идет о матерях и их детях, рожденных между 1973 и 1995 годом. Среди матерей у 36 тысяч женщин незадолго до или во время беременности умер или очень серьезно заболел близкий родственник.
При подробном анализе данных исследователи смогли однозначно выделить группу людей, у которых риск заболевания шизофренией на две трети превышает средний уровень. Их матерям в первые месяцы беременности пришлось пережить смерть близкого родственника. Такое же трагическое событие в другой период столь сильно не повлияло бы на риск заболевания шизофренией у детей. Из этого психиатры делают вывод, что — как показали и обследования наркоманов — формирующийся головной мозг особенно восприимчив к таким отрицательным внешним воздействиям, как стресс матери. Он вызывает разбалансировку в нейронной сети, что, в свою очередь, повышает степень предрасположенности к болезни.
О том, что именно экстремальная нагрузка оставляет заметные следы в мозге плода, говорят результаты другого исследования: если матерям пришлось пережить не смерть, а «всего лишь» болезнь близкого родственника (рак, инфаркт или другое тяжелое заболевание), то чисто статистически риск позднейшего заболевания их детей шизофренией не возрастает.
Очень интересное объяснение возникновения шизофрении, в котором эпигенетика также играет центральную роль, предлагают Гурджит Сингх и Амар Клар из Национального института злокачественных новообразований (Фредерик, США). Как утверждает Клар, «предрасположенность к таким болезням, как шизофрения, аутизм или маниакально-депрессивные расстройства, может возникнуть, если различие между двумя полушариями головного мозга человека очень велико или одно из полушарий развивалось неправильно».
Ученые пытаются ответить на вопрос, почему два полушария головного мозга человека вообще отличаются друг от друга. И обнаружили, что у каждого человека эпигенетически различаются даже те клетки, из которых позднее разовьются полушария головного мозга. Как утверждает Амар Клар, здесь же решается, будет ли человек левшой или правшой. А если различия между полушариями слишком велики, это повышает риск психических заболеваний. Амар Клар говорит в этой связи о «генетическом заболевании без мутации».
Все очевидней становится, что это определение применимо к гораздо большему числу заболеваний, чем признают традиционно мыслящие генетики. Модификации, которые могут быть причиной патологического развития, они ищут почти исключительно в геноме, не учитывая при этом, что неправильное переключение эпигеномов может иметь аналогичные последствия.
«В этом случае мы говорим об эпимутациях», — объясняет Бернхард Хорстхемке из Эссенской университетской клиники. Он специализировался на изучении и лечении некоторых заболеваний, которые развиваются по этой причине. Правда, речь идет об очень редких тяжелых нарушениях психического и физического развития, например, таких, как синдром Ангельмана или синдром Прадера — Вилли.
Бернхард Хорстхемке изучает эти болезни прежде всего потому, что хочет помочь больным детям и их родителям. Но эти исследования приносят и новые знания. «Мы много узнаем о том, что происходит во всем организме, если нарушена эпигенетическая система, — поясняет эссенский ученый. — Ведь мы изучаем типовые заболевания, при которых явно видна связь между эпимутацией и ее последствиями, и потому она исследуется детально».
Поскольку ошибочное эпигенетическое переключение в случае с этими заболеваниями происходит на ранней стадии развития, страдает весь организм или по крайней мере значительные его части. Несравнимо труднее поставить диагноз «эпимутация» в тех случаях, когда сбой происходит в более поздний период развития и затрагивает только части какого-либо органа, как это происходит, например, при патологических процессах в мозге, возможно предопределяющих ФАС, шизофрению или аутизм.
Большая часть следующей главы будет так или иначе посвящена именно эпимутациям, поскольку они вплотную приближают к нам, обычным людям, сложную, часто несколько абстрактную науку, изучающую второй код. Ученые уже совершенно точно знают, что ошибочные патологические изменения второго кода могут вызывать также ряд онкологических заболеваний. Эксперты предполагают, что и это еще не все. Как считает Бернхард Хорстхемке, «причастность эпимутаций ко всем возможным человеческим болезням сильно недооценивается».
В принципе, все болезни, развивающиеся вследствие отключения того или иного мутировавшего гена, не исключено, имеют еще и эпигенетическую причину, поскольку ген может быть отключен метильной группой, подходящей микро-РНК или прочным прикреплением гистона. Утверждение это не бездоказательно: статистически патологическая модификация второго кода намного вероятнее, чем настоящая мутация ДНК.
Согласно Хорстхемке, существуют критерии, по которым можно заключить, что одна из причин возникновения болезни — эпигенетические факторы. «Эти критерии соответствуют прежде всего так называемым комплексным заболеваниям, то есть как раз таким массовым социальным недугам, как диабет, сердечно-сосудистые заболевания или болезнь Альцгеймера». Строго говоря, даже старение можно считать эпигенетической болезнью, поскольку — теоретически — чем старше мы становимся, тем больше накапливается перестроек на эпигеноме, а они в конечном счете приводят к усилениям болезней и малой продуктивности человека.
Но есть и хорошая новость. Генетические дефекты нельзя исправить, изменив образ жизни, питание, физическую нагрузку и круг общения, однако на второй код наших клеток все эти действия влияют очень хорошо. По своей воле мы можем, по крайней мере, немного воспрепятствовать или поспособствовать многим эпимутациям и даже сделать их обратимыми. Эти изменения — часть нашей биологической судьбы, а она — в наших руках.