Исследование ДеЛизи и Макдонаха было опубликовано в журнале Molecular Psychiatry в конце 2016 года. Утверждать со всей определенностью, что причиной шизофрении Гэлвинов стал именно этот вариант гена SHANK2, невозможно. Однако такой вывод был бы закономерен исходя из того, что увидели ДеЛизи и Макдонах. Спустя тридцать лет после первой встречи с Гэлвинами в гостиной их дома на улице Хидден-Вэлли ДеЛизи вплотную приблизилась к ответу на мучивший эту семью вопрос «почему?».
Ответ сопровождался рядом сюрпризов. Первый из них касался связи трех различных генов SHANK (SHANK1, SHANK2 и SHANK3) не только с шизофренией, но и с другими психическими заболеваниями. До этого некоторые ученые проводили отдельные исследования связей каждого из генов SHANK с аутизмом и прочими нарушениями деятельности мозга. Теперь вся совокупность исследований указывала на существование определенного спектра некоторых видов психических заболеваний, связанных с мутациями генов SHANK: у одних это может быть аутизм, у других биполярное расстройство, а у третьих шизофрения.
Такое представление о спектре заболеваний выглядело прямо относящимся к семье Гэлвин. Питер постоянно перемещался между диагнозами «шизофрения» и «биполярное расстройство». Примерно то же происходило и с Дональдом: на первых порах врачи поставили ему диагноз «мания» и прописали литий, и лишь затем перевели его на обычный ассортимент нейролептиков. По набору симптомов Джо отличался от Джима, а Джим, в свою очередь, от Мэттью. Брайан же совершенно стоял особняком. При этом у всех семерых братьев, в том числе и здоровых, которые предоставили ДеЛизи образцы ДНК, присутствовала одна и та же мутация гена, явно заметная и при других психических заболеваниях.
«Линн была права», – говорит Макдонах. Изучение семей с множественными случаями психического заболевания стало, по большому счету, изучением общей генетической проблемы, которая проявляется по-разному в зависимости от личных особенностей каждого человека. «Очень похоже, что в таких мультиплексных семьях одни и те же генетические детерминанты могут вызывать различные заболевания», – уточняет ученый.
Возможно, что находки, подобные мутации в семье Гэлвин, смогут открыть путь к совершенно новым представлениям о психических заболеваниях. И это произойдет скорее раньше, чем позже, – а кое-где уже происходит. В 2010 году тогдашний директор Национального института психиатрии Томас Инсел призвал научное сообщество дать новое определение шизофрении и считать ее «набором нарушений нейроонтогенеза», а не отдельным заболеванием. Конец единого диагноза «шизофрения» означал бы и начало исчезновения предрассудков, окутывающих это заболевание. А что, если шизофрения вообще не болезнь, а симптом?
«Обычно я использую такую метафору. Давным-давно врачи считали, что лихорадка – это отдельная болезнь, – говорит австралийский эпидемиолог Джон Макграт из научно-исследовательского центра психиатрии в Квинсленде. – Потом они разделили ее на несколько видов лихорадочных состояний. А затем сообразили, что она всего лишь неспецифическая реакция на различные заболевания. Психоз – это просто то, что вытворяет мозг, когда в нем есть некоторые неполадки».
Второй сюрприз касался Мими. Много лет Мими утверждала, что семейное заболевание пришло со стороны Дона. В ее понимании, об этом свидетельствовали его неоднократные депрессии, и оснований не соглашаться с ней не было ни у кого из тех, кто исследовал эту семью. «Мы искали что-то, что передалось от отца», – говорит Макдонах.
Однако мутация гена SHANK2 возникла по материнской линии. Это означало, что носителем мутации, ответственной за семейную болезнь, была Мими. В другом исследовании связи между SHANK2 и шизофренией, опубликованном почти одновременно с работой Макдонаха и ДеЛизи, упоминались случаи передачи мутаций от здоровых матерей к сыновьям, впоследствии заболевавшим шизофренией. Здоровыми носителями могут быть и отцы: наличие гена SHANK2 не обусловлено полом, он располагается не на хромосомах X и Y, определяющих половую принадлежность, а на одиннадцатой хромосоме.
Почему серьезное психическое заболевание развилось у шестерых из десятерых мальчиков и не затронуло ни одну из девочек? Возможно, это стало чистой случайностью – удачный жребий выпал обеим сестрам и четырем из десяти братьев. В своей работе ДеЛизи и ее коллеги предположили, что проблемный ген SHANK2 семьи Гэлвин указывает на «влияние пока неописанной зависимости от половой принадлежности», хотя это и не очень согласуется с наличием незаболевших сыновей Гэлвин.
Возможно также, что мутация по материнской линии пересекается с чем-то еще по линии отца. То есть сама по себе мутация SHANK2 не вызывает ничего, и для того чтобы полностью подготовить почву для заболевания, ей нужна какая-то сторонняя причина. С генетическими мутациями такое бывает. Генетик Кевин Митчелл отмечает, насколько по-разному могут проявляться конкретные мутации у разных людей: одна и та же мутация может приводить к возникновению эпилепсии, аутизма или шизофрении, а может вообще не иметь никаких последствий. А иногда вторая редкая мутация в геноме вызывает комбинированный эффект.
Возможно, и даже весьма вероятно, что генетический изъян, обусловивший шизофрению сыновей четы Гэлвин, принадлежал не отдельно Мими или Дону, а стал комбинацией нарушений у обоих супругов, совершенно оригинальной смесью, способной полностью изменить их жизнь.
Глава 37
2016
Медицинский центр Колорадского университета, Денвер, штат Колорадо
Пока Линн ДеЛизи и ее новые партнеры из Amgen шли по следу SHANK2 в Кембридже, Роберт Фридмен продолжал работу по своей тематике в Денвере. У него, как и у ДеЛизи, период первоначальных надежд сменился болезненным разочарованием. Сначала Фридмен был в восторге от того, что удалось выделить первый ген, играющий определенную роль в развитии шизофрении, а затем мучительно долго наблюдал, как испытания лекарственных препаратов для активации соответствующих рецепторов головного мозга заканчиваются безрезультатно. Фридмен уперся в стену и теперь искал другие подходы к решению задачи восстановления или укрепления гена, от которого, как он понимал, зависит очень многое.
В частности, он постоянно возвращался к мысли о том, что ученые, возможно, интересуются заветным геном CHRNA7 на более поздних стадиях, чем это было бы полезно для взрослых пациентов вроде братьев Гэлвин. Как и большинство других, этот ген полностью формируется в утробе еще до появления ребенка на свет. Фридмен уподобил развитие мозга младенца поэтапному обновлению компьютера: все начинается с элементарной операционной системы эмбриона, которая по мере роста периодически переустанавливается и приобретает более совершенные и сложные версии. Ген CHRNA7 появляется на ранней стадии внутриутробного развития и, как полагал Фридмен, призван помогать установке самой последней версии операционной системы, которая используется взрослым человеком. Таким образом, к моменту появления младенца на свет жребий уже брошен. Если Фридмен прав в своем предположении о тесной связи шизофрении с состоянием гена CHRNA7, то единственный выход – постараться привести его в порядок до рождения.
Фридмен четко видел свою цель: если он сможет исправлять изъяны гена CHRNA7 на внутриутробной стадии, то сумеет пресекать вероятность появления шизофрении в корне. И если это получится, то можно будет успешно избавлять все последующие поколения генетически предрасположенных к шизофрении людей от появления даже намеков на нее. Трудно представить более нереалистичную цель. То, что Администрация по делам продовольствия и медикаментов разрешит испытания экспериментального препарата на беременных, выглядело, мягко говоря, маловероятным. Пичкать лекарствами еще не родившихся младенцев – нет, это невозможно.
Фридмен искал метод, не подразумевающий ни оперативных вмешательств, ни синтетических лекарственных средств. И он с некоторым удивлением обнаружил, что ацетилхолин (нейромедиатор, на который он хотел воздействовать) – не самое необходимое вещество на первом этапе развития CHRNA7. Для нормального развития у эмбриона этому гену в первую очередь нужно нетоксичное и очень полезное питательное вещество, продающееся во всех аптеках и магазинах пищевых добавок.
Холин содержится в массе продуктов повседневного рациона питания, в том числе овощах, мясе, яйцах и птице. Беременная женщина снабжает своего будущего ребенка холином через околоплодную жидкость. Идея Фридмена оказалась очень простой: а что, если давать мегадозы холина будущей матери ребенка, предрасположенного к шизофрении? Это станет точно такой же пищевой добавкой, как фолиевая кислота в поливитаминах для беременных, которые рекомендуют принимать для предотвращения спинального дизрафизма и палатосхиза. Возможно, тогда мозг ребенка из группы риска будет развиваться нормально, что до известной степени невозможно иначе.
Администрация по делам продовольствия и медикаментов согласовала проведение эксперимента. Денверский коллектив Фридмена провел опыт, в рамках которого часть будущих матерей получала повышенные дозы холина. С целью обеспечить как минимум адекватное потребление холина всеми участницами исследования, следили, чтобы в рационе женщин из контрольной группы присутствовало достаточное количество мяса и яиц. После появления младенцев на свет проводили тесты с двойным щелчком для измерения уровня слуховой фильтрации. Нормальные уровни показали семьдесят шесть процентов детей, матери которых получали дополнительные дозы холина во время беременности, в отличие от сорока трех процентов в контрольной группе[69]. Нормальную слуховую фильтрацию в большинстве случаев демонстрировали даже младенцы с аномалиями СHRNA7. Младенцы подрастали, и хорошие новости продолжали поступать. Группа Фридмена отметила, что в возрасте сорока месяцев дети, получавшие дополнительный холин, были внимательнее и общительнее по сравнению с детьми из контрольной группы. Холин оказался явно полезен практически всем.