Выше мы уже упомянули, что для синдрома Шерешевского — Тернера характерен определенный фенотип, то есть определенные морфологические изменения. У больных с этим синдромом в ядрах клеток отсутствуют тельца Барра. Существует ряд других синдромов с подобными фенотипами, имеющими нормальный набор хромосом, например синдром Ульриха — Нунана. Синдром Шерешевского — Тернера характерен для женщин, а больные с синдромом Ульриха — Нунана встречаются как среди женщин, так и среди мужчин. Это заболевание вызывается наличием одного аномального гена (аутосомно-доминантное исследование). Синдром Ульриха — Нунана встречается с частотой 0,4—1,0 на 1000 новорожденных. Часть пациентов бесплодна, другие могут иметь детей с 50%-й вероятностью появления больного ребенка. Примерно у 35 % больных с синдромом Ульриха — Нунана наблюдаются пороки сердца.
Благодаря появлению нового метода дифференциальной окраски хромосом, в результате применения которого хромосомы оказываются поперечно исчерченными (причем для каждой пары хромосом характерен свой индивидуальный рисунок исчерченности), цитогенетики смогли выявить множество различных аномалий как по половым, так и по аутосомным хромосомам. Так, у высокорослых женщин с первичной аменореей (отсутствие менструаций) иногда наблюдали 46 хромосом, но одна из Х-хромосом была представлена изохромосомой (первое плечо имеется в двойном наборе, второе отсутствует). У некоторых женщин выявляли тетрасомию X. Среди 26 обследованных пациенток с первичной аменореей у 11 выявлены хромосомные аномалии.
Необходимо отметить, что при хромосомном мозаицизме фенотип пациентов значительно варьирует от внешне нормального (возможны низкий или высокий рост и эндокринные аномалии) до имеющего признаки умственной отсталости.
Аномалии аутосом
В качестве примера аномалий аутосом чаще всего приводится синдром Дауна. Эта тяжелейшая болезнь встречается часто и в относительных цифрах составляет 1 из 500—600. Больной с названным синдромом имеет непропорционально маленькую голову, узкие глазные щели, плоское лицо и резко выраженные признаки умственной отсталости. Кроме того, у 40 % больных синдромом Дауна наблюдаются различные пороки сердца. Генетически все эти проявления связаны с наличием у больного одной лишней хромосомы — 21-й. Иными словами, пациент имеет во всех клетках, включая половые, не 46 хромосом, как в норме, а 47 (рис. 9).
Рис. 9. Кариотип больного с синдромом Дауна с 47 хромосомами.
Если принять число всех больных с синдромом Дауна за 100%, то трисомия по 21-й хромосоме наблюдается у 94,5% пациентов, мозаицизм — у 2,27%, а синдром Дауна транслокационной природы — у 2,88 % пациентов. В последнем случае у больного имеются 46 хромосом, одна из них представлена объединением двух хромосом — чаще всего 15-й и 21-й (рис. 10).
Обычно у одного из родителей, имеющих больного ребенка с синдромом Дауна, наблюдают 45 хромосом, при этом 15-я хромосома также объединена с 21-й. В такой семейной паре независимо от возраста матери дети с синдромом Дауна будут рождаться довольно часто.
В случае синдрома Дауна, обусловленного мозаицизмом хромосом, при изучении кариотипа в культуре лимфоцитов (эта методика применяется в практике медико-генетической консультации) установлен очень низкий процент клеток с 47 хромосомами. В. Хаберландтом в 1973 году при исследовании кариотипа в культуре клеток с 47 хромосомами установлена трисомия по 21-й хромосоме в 100 % изученных клеток. В культуре лимфоцитов крови только две клетки из 103 имели кариотип с 47 хромосомами, а в культуре фибробластов кожи во всех клетках установлено 47 хромосом.
Рис. 10. Кариотип больного с синдромом Дауна с 46 хромосомами.
В литературе имеются сообщения о том, что причиной рождения детей с синдромом Дауна может быть мозаицизм одного или обоих родителей. В одном из таких описанных случаев в культуре лимфоцитов крови отца из 100 изученных клеток шесть имели 47 хромосом. Частота мозаиков с низким процентом 47-хромосомных клеток пока не известна.
Почему же появляются дети с 47 хромосомами? И что происходит при образовании и формировании нового организма?
Родители имеют по 46 хромосом и у ребенка (в норме) должно быть столько же. В половых клетках человека, образующихся в результате мейоза, содержится 23 хромосомы. У женщин при формировании половой клетки в последнюю попадает 23 хромосомы (22+ Х). Во всех яйцеклетках содержится только одна Х-хромосома. При формировании мужских половых клеток — сперматозоидов — в одну попадает Х-хромосома (22+ Х), а в другую — Y-хромосома (22 +У). Оплодотворение любой яйцеклетки, всегда имеющей хромосомы 22 + X, сперматозоидом с хромосомами 22 + X обусловливает развитие женского организма, а в случае оплодотворения сперматозоидом с хромосомами 22 + Y обеспечивается развитие мужского организма (рис. 11).
Рис. 11. Передача половых хромосом от родителей к детям. Пояснения см. в тексте.
Формирование половых клеток — очень сложный и ответственный процесс, протекающий в организме. Казалось бы, этот процесс хорошо защищен от воздействия различных факторов, однако, как показывает реальная жизнь, материнский возраст является важнейшим фактором, влияющим на возможность появления синдрома Дауна у ребенка.
Установлено, что у 1000 женщин-рожениц в возрасте 15—19 лет частота появления новорожденных с синдромом Дауна крайне мала, и мы ее примем за единицу. У того же количества женщин в возрасте 35—39 лет частота рождения детей с синдромом Дауна будет гораздо большей и составит 11. После 45 лет эта цифра достигает уже 104 (табл. 2). Женщины старше 40 лет рожают примерно 2 % детей, однако среди новорожденных 24,5 % — то есть почти каждый четвертый — является обладателем синдрома Дауна. При этом вероятность появления на свет ребенка с синдромом Дауна не зависит от того, будет ли это первый ребенок в семье или последующий.
Возраст матери не безразличен и для состояния нервной системы новорожденных, а именно — его увеличение повышает частоту врожденных аномалий. Если частоту нервных аномалий у детей, рожденных самыми молодыми (15— 19 лет) матерями, принять за единицу, то при возрасте рожениц 31—35 лет частота этих аномалий увеличивается в 4,3 раза, а при возрасте 41—45 лет —уже более чем в 100 раз!
Таблица 2. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери *
| Возраст матери, лет | Сравнительная частота болезни Дауна |
|---|---|
| 15-19 | 1,0 |
| 20-24 | 1,3 |
| 25-29 | 1,3 |
| 30-34 | 3,6 |
| 35-39 | 11,0 |
| 40-44 | 41,3 |
| 45 и старше | 104,0 |
* Всего изучено 545 случаев рождения детей с синдромом Дауна.
В настоящее время установлено, что первое редукционное деление (мейоз) у девочки происходит в эмбриональный период (4—6 месяцев беременности матери), а второе редукционное деление и созревание яйцеклетки наступают в период полового созревания, что соответствует примерно 11—12 годам. Далее попеременно, то в правом яичнике, то в левом, созревает одна яйцеклетка в каждые 28—30 дней. Таким образом, одни клетки будут «ждать» второго редукционного деления 11—12 лет, а другие — 25 или даже 40 лет.
Однако на 100 женщин встречается одна, у которой созревают одновременно две и более яйцеклетки. Случаи рождения трех—пяти близнецов не единичны; имеются факты рождения шести близнецов. Во всех этих случаях близнецы разнояйцевые. В некоторых случаях созревающая и оплодотворенная яйцеклетка может поделиться и так, что даст возможность образоваться двум и более совершенно одинаковым (идентичным, однояйцевым) организмам-близнецам (рис. 12). Если разнояйцевые близнецы могут быть одно- или разнополыми, то однояйцевые бывают только однополыми.
Частота рождения близнецов зависит от разных причин, в том числе и от возраста матери и числа ее предшествующих родов. Доказано, что с возрастом матери (табл. 3) и порядковым номером родов частота рождения близнецов увеличивается. Описаны такие семьи, в которых женщины имели близнецов в ряде поколений, то есть обладали наследственным предрасположением к многоплодию.
Рис. 12. Однояйцевые сестры-близнецы.
Рождение близнецов одного пола еще не является доказательством их идентичности (однояйцевости). Однояйцевые близнецы, как правило, очень похожи друг на друга, однако случаются и исключения из этого правила. Последнее бывает в том случае, когда условия внутриутробного развития близнецов несколько отличались.
А так ли важно знать, родились разно- или однояйцевые близнецы? Да, очень важно. Ведь если заболеет один из пары однояйцевых близнецов, врач должен пристально наблюдать и за другим, а, возможно, даже начать его профилактическое лечение.
Изучение развития и заболеваемости близнецов оказало большое влияние на понимание роли наследственности и среды формирования человека в возникновении многих его болезней. Если какой-то признак имеет сходство у однояйцевых близнецов, то это является свидетельством его зависимости от наследственности (генотипа). Изучение заболеваемости одно- и разнояйцевых близнецов показало, что такие заболевания, как корь, коклюш, ветряная оспа и др., возникают только при наличии инфекции, а предрасположение организма к ним имеет малое значение. А вот для появления дифтерии, свинки, воспаления легких, полимиелита, туберкулеза и ряда других болезней, кроме первого фактора, играют роль и наследственные свойства организма.