ым исходам в случае их гомозиготности. В среднем по ряду стран каждые 2—3 ребенка из 200 новорожденных (то есть 1,5 — 2,0%) наследственно отягощены (неполноценны) по генным, матричным, болезням. К началу 1960-х годов описано более 1500 видов генных заболеваний у человека.
Установлено, что однажды появившись, летальный ген уже не исчезает из популяции людей. Возникает вопрос — а всегда ли этот ген нежелателен?
Рассмотрим следующий пример. Такая болезнь, как серповидно-клеточная анемия широко распространена в тех странах Африки и Азии, где высока частота заболеваний малярией. Гомозиготы по летальному гену серповидно-клеточной анемии погибают в раннем детстве из-за недостатка кислорода, так как их эритроциты имеют измененную форму (вследствие чего не могут удерживать и переносить кислород). Гетерозиготы же по данному гену более устойчивы к заболеванию малярией, чем гомозиготы по нелетальному гену. Поэтому обладатели летального гена серповидно-клеточной анемии, благодаря именно этому гену, защищены от заболевания малярией.
Итак, и здесь природа оказалась мудра. Летальные гены не только передают наследственные заболевания, но и могут защищать организм приобретенных заболеваний. Иными словами, генетические «ошибки» человека играют в его жизни двойную роль — и отрицательную, и положительную. И бывают случаи (вышеприведенный пример с малярией в Африке), когда от «ошибок» больше пользы, чем вреда.
Как обнаруживают генные заболевания?
Для установления наследственной природы заболевания используется клинико-генеалогический метод (генеалогия — родословная). Один из первых этапов изучения генетики наследственного заболевания — выявление больного и составление его родословной. При составлении родословных используются определенные символы (рис. 13). (Далее этими символами будем пользоваться при изложении графического материала.) Ученого-генетика интересует, имел ли кто-либо из родственников больного данное заболевание или оно появилось впервые? Такая постановка вопроса — не праздное любопытство. Ученому необходимо выяснить, что проявилось у больного — новая мутация или старый ген? В зависимости от того или другого прогнозируется риск заболевания потомства не только у пораженного члена семьи, но и у его родственников. Если установлена мутация, то генетик пытается выявить факторы, обусловливающие ее возникновение, для профилактики появления данного заболевания у других членов семьи.
Однако что же проявляется чаще при наследственном заболевании — новая мутация или старый ген? Академик АМН СССР Н. П. Бочков писал по этому поводу: «Чем ниже уровень здравоохранения, тем большая доля из общего числа наследственных больных будет определяться новыми мутациями» [1983, с. 55].
Рис. 13. Символы, используемые в генетике человека.
Установлено, что наследственные заболевания могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом типы наследования. Рассмотрим их подробнее.
Аутосомно-доминантные наследования
При изучении родословных, составленных для некоторых заболеваний, можно установить, что болезнь передается от одного из родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Одним из первых наследственных заболеваний человека, описанных в литературе, были брахидактилия (короткие пальцы), синдактилия (сросшиеся пальцы) и полидактилия (добавочные пальцы) (рис. 14—16). Эти признаки имеют аутосомно-доминантный характер наследования.
Рис. 14. Брахидактилия у человека.
Рис. 15. Родословная больного с синдактилией.
Рис. 16. Родословная больного с полидактилией.
Проследим родословную, в которой полидактилия наблюдалась в трех поколениях (рис. 16). В первом поколении у матери были дополнительные пальцы. Первый ее сын (II-1) не получил аномального гена, и его дети не страдали этим заболеванием. Второй же сын (II-2) и его двое детей (III-4 и III-5) имели дополнительные пальцы.
Брахидактилию, синдактилию и полидактилию можно обнаружить уже при рождении ребенка по соответствующему изменению фаланг пальцев рук и ног. Отклонения от нормы в данном случае не угрожают жизни человека, не делают его неполноценным членом общества. Однако существует ряд других аутосомно-доминантных признаков, характеризующихся болезненными проявлениями или даже летальным исходом.
Очень тяжелой болезнью является хорея Гантингтона, которая неминуемо вызывает смерть носителя ее гена. Эта болезнь поражает людей после 30 лет, то есть когда у больного, как правило, есть дети. Необходимо отметить, что в нашей стране хорея Гантингтона пока не описана.
На рис. 17, 18 показан внешний вид страдающих такими наследственными заболеваниями, как ахондроплазия и микроцифалия.
Для многих известных аутосомно-доминантных генов характерна разная степень их выражения. Это явление открыто генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским и получило название экспрессивности (степень выражения) генов. С именем Тимофеева-Ресовского связано и другое открытие — явления пенетрантности (частота проявления) генов. С этих позиций вероятность наследственного заболевания определяется степенью выражения и частотой проявления летальных исходов по данному гену (напр., при 100%-й пенетрантности эффект гена проявляется у всех особей, его имеющих, при 50%-й — только у половины). И появляется оптимистический прогноз — не каждый носитель аутосомно-доминантных генов обязательно должен заболеть. Подтверждением этого является следующий пример.
Экспрессивностью и пенетрантностью генов можно объяснить передачу по наследству аутосомно-доминантных генов, вызывающих у части обладателей их тяжелейшие заболевания (см. рис. 17, 18).
Рис. 17. Доминантная карликовость у человека (ахондроплазия).
Рис. 18. Проявление доминантной мутации микроцефалии, связанной со слабоумием.
М. В. Волковым и Е. М. Меерсон в 1973 году описано наследование тяжелого аутосомно-доминантного заболевания — несовершенный остеогенез — в одной семье. Болезнь проявилась у ребенка. Его родители не были поражены таким заболеванием. Однако после детального рентгеновского обследования родственников (выделено восклицательным знаком) стало ясно, что летальный ген, обусловливающий болезнь, передается от отца (рис. 19), у которого, в отличие от сына, получившего наследственный дефект от своих предков, это тяжелейшее заболевание не проявилось. Такое поколение, обладающее нереализованным летальным геном, называется проскакивающим.
Рис. 19. Родословная больного с несовершенным остеогенезом.
Аутосомно-рецессивные заболевания
При аутосомно-рецессивных заболеваниях у здоровых родителей некоторые дети оказываются больными. Это связано с тем, что оба родителя являются носителями аномального аутосомно-рецессивного гена. Обычно этот ген обозначается буквой «а». С учетом последнего генотип больного по данному гену можно записать как аа, а его родителей (каждого) — как Аа:
Как видно из схемы, в потомстве двух гетерозигот могут быть как здоровые, так и больные дети. Среди здоровых также встречаются гетерозиготы. Чаще всего в семье бывает два ребенка. Семьи с двумя детьми от родителей-гетерозигот можно разделить на три группы: 1 — нет больных детей (такие случаи редки); 2 — болен один ребенок; 3 — больны оба ребенка.
Однако у родителей-гетерозигот, так же как и у всех, могут рождаться близнецы. Если последние однояйцевые, то оба будут либо больными (гомозиготы), либо здоровыми (гетерозиготы или не имеющие вообще аномального гена). В случае же разнояйцевых близнецов один из них может быть здоровым, а другой — больным.
Таблица 8. Частота встречаемости фенилкетонурии и галактоземии среди новорожденных в разных странах
| Страна | Число обследованных новорожденных | Частота встречаемости фенилкетонурии |
|---|---|---|
| Польша | 894 891 | 1 : 7 782 |
| Чехословакия | 132 392 | 1 : 6 618 |
| Австрия | 666 383 | 1 : 12 340 |
| Швейцария | 699 089 | 1 : 16 644 |
| Франция | 1 882 734 | 1 : 13 715 |
| ФРГ | 359 875 | 1 : 10 935 |
| Дания | 285 535 | 1 : 11 898 |
| Швеция | 907 746 | 1 : 43 226 |
| Финляндия | 71 111 | 1 : 71 111 |
| Англия | 112 362 | 1 : 10 215 |
| Ирландия | ||
| западные области | 825 935 | 1 : 5 343 |
| восточные // | 206 011 | 1 : 7 924 |
| США | 1408 425 | 1 : 13 630 |
| Канада | 277 769 | 1 : 39 681 |
| Новая Зеландия | 381 536 | 1 : 18 168 |
| Австралия | 353 458 | 1 : 9 818 |
| Япония | 210 851 | 1 : 210 851 |
| Израиль | ||
| евреи ашкенази | 180 000 | 1 : 180 000 |
| другие евреи, арабы | 320 000 | 1 : 8 648 |
| Страна | Число обследованных новорожденных | Частота встречаемости галактоземии |
| Польша | 307 947 | 1 : 12 317 |
| Чехословакия | 132 392 | 1 : 44 130 |
| Австрия | 664 966 | 1 : 39 116 |
| Швейцария | 520 456 | 1 : 65 057 |
| Бельгия | 106 511 | 1 : 10 651 |
| ФРГ | ||
| северные области | 119 024 | 1 : 29 756 |
| западные // | 300 355 | 1 : 42 883 |
| Швеция | 907 746 | 1 : 49 000 |
| Ирландия | 144 842 | 1 : 482 188 |
| США | 732 911 | 1 : 104 701 |
| Канада | 148 872 | 1 : 148 872 |