ецов (James, 2005; Joseph, 2013), ученые продолжали получать гранты на изучение еще больших выборок с целью идентифицировать мнимое отсутствие. Когда многочисленные работы (а их было сотни) не выявили практически никаких генов, которые объяснили бы значительное количество расхождений в качествах, мало кто из специалистов рассматривал возможность того, что наследуемость не утеряна, а просто не существует, хотя несколько исключений было (например, Sonuga-Barke, 2010).
Благодаря ускорению и удешевлению методов исследования различий в генетическом материале ученые могут находить различия во все большем числе участков генов. Новейшие технологии позволяют искать их в миллионах различных участков генома каждого человека в многотысячных выборках. Более того, ученые начали объединять свои результаты для создания еще больших выборок. Несмотря на то что для некоторых заболеваний удалось обнаружить некоторые различия между группами в последовательности ДНК, ими можно объяснить лишь ничтожное количество вариаций. Недавно были изучены гены 150 000 человек, из которых 36 989 имели диагноз «шизофрения» (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014). Это огромная выборка. В ходе исследования удалось выявить 108 участков генов, где последовательность ДНК людей, страдающих шизофренией, отличалась от последовательности ДНК здоровых людей. Однако в совокупности они смогли объяснить жалкие 3,4 % всех несоответствий. Следует сделать важную оговорку: исследование значительного числа участков генов, изученных в ходе данной работы, не проводилось повторно: снова и снова ученые намеревались найти новые участки, однако впоследствии их не удавалось обнаружить при повторном анализе.
Примечательно, что программа Today, выходящая на ВВС, объявила данное исследование «гигантским прорывом» (BBC Today programme, 2014). Видимо, имеется в виду обнаружение того факта, что 96,6 % различий между шизофрениками и психически здоровыми людьми не связаны с генетикой. Если данное исследование и можно считать гигантским прорывом, то только потому, что оно доказало: шизофрения почти полностью носит негенетический характер (прямо противоположный описанному в передаче ВВС).
В данной работе я хочу сначала кратко рассказать об открытиях, сделанных на сегодняшний день в рамках проекта «Геном человека» относительно психических заболеваний, затем – о работах, которые могут помочь установить роль генов в развитии психических заболеваний. Я коротко остановлюсь на том, как исследования близнецов выглядят в свете реализации ПГЧ, и предложу альтернативную интерпретацию их результатов. И в конце я приведу доказательства в поддержку нулевой гипотезы ПГЧ.
Проект «Геном человека» и психические заболевания
Всего через несколько лет после расшифровки генома человека ведущие специалисты в данной области утверждали, что единого гена, «отвечающего» за психические качества, не существует. В 2000 г, когда результаты исследований ПГЧ готовились к публикации, Робин Пломин предсказывал, что «в течение нескольких лет психология будет располагать множеством генов, ассоциирующихся с расстройствами поведения» (Plomin & Crabbe, 2000). Пломин во влиятельных научных работах и учебниках (Plomin, 1990) десятки лет предсказывал, что будут найдены гены или группы генов, ответственные за психические заболевания. Его коллега из Института психиатрии, Питер Макгаффин, не менее настойчиво предсказывал открытие генов шизофрении (например, Plomin, Owen, & Mcguffin, 1994).
К 2003 г. ввиду полного отсутствия результатов оба признали, что ошибались, ожидая, что будут найдены группы генов, «отвечающих» за какие-либо качества, и что на самом деле будет обнаружено множество маленьких вариаций, каждая из которых вносит свой маленький вклад. Только для очень редких расстройств будут найдены единичные, менделевские гены. В 2005 г. Пломин и его коллеги заявили, что «распространенные расстройства, выявляемые детскими психологами и психиатрами… вероятно, вызваны множественными генами, имеющими различную, но небольшую величину эффекта» (Harter et al., 2005).
Охота шла скорее за множеством мельчайших частей генов, чем за группами, ассоциируемыми с конкретными психическими заболеваниями. Исследователи считали, что небольшие эффекты каждого маленького отличия в совокупности должны дать наследуемость, аналогичную обнаруженной в ходе исследований близнецов. Метод их поиска назвали полногеномным поиском ассоциаций (Genome Wide Association, GWA) – эдакая не имеющая теоретической базы генетическая ловля наудачу. Вместо того чтобы начать с допущения, что конкретные гены-кандидаты смогут объяснить расхождения, исследователи начали искать любые различия в огромном количестве участков ДНК больших групп людей. В 2009 г. Роберт Пломин с оптимизмом высказывался о перспективах исследований GWA: «Концептуальные успехи… привели к революции в области молекулярных генетических исследований: полногеномным ассоциациям… Всего за год исследования GWA стали главной темой в литературе, посвященной поиску генов» (Plomin & Davis, 2009).
В двойной спирали ДНК каждого человека насчитывается три миллиарда пар оснований, 99 % которых одинаковы у всех людей. Разница в 1 % и является предметом исследований GWA. Особенный интерес представлял такой источник генетических различий, как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), ведущие к наследуемой мутации в одном нуклеотиде. Сначала исследования проводились на сотнях тысяч и впоследствии миллионах участков генов с целью найти SNP, коррелирующие с конкретными психическими заболеваниями.
Альтернативной целью ловли наудачу были вариации числа копий (CNV). CNV – это феномен дупликации, вставки или делеции отрезков пар оснований ДНК. CNV в основном не наследуются, а формируются независимо от генов, передаваемых родителями. В действительности у всех людей вокруг ДНК расположены CNV (даже могут отсутствовать целые гены), обычно без ощутимых последствий. CNV не могут быть основным средством идентификации генетического наследования психических заболеваний, но в них может располагаться генетический материал, отличающий больного от здорового.
По мере развития и удешевления исследований и объединения исследователями результатов становится возможным изучение все больших выборок, особенно в последние пять лет. Был обнаружен ряд SNP и CNV, ассоциируемых с многими психическими заболеваниями (Plomin & Simpson, 2013). Но по отдельности вариации отвечают лишь за крошечную часть наследуемости. При сложении их эффекта они по-прежнему объясняют очень мало. Подчеркну еще раз: все вместе полигенетичные результаты GWA, исследовавших SNP и CNV, по-прежнему объясняют не более 1–5 % различий психических качеств, несмотря на крупные инвестиции в большие выборки (Plomin & Simpson, 2013; Wray et al., 2014).
Психиатры с радостью обнаружили, что большинство SNP и CNV, связанных с шизофренией, также ассоциируются с биполярным расстройством. В дальнейшем выяснилось, что некоторые из кластеров SNP и CNV также встречаются у людей с аутизмом и синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Интересно отметить, что с помощью GWA не было обнаружено генов, отвечающих за униполярную депрессию, несмотря на использование очень больших выборок (Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAs Consortium, 2013). Если оставить в стороне тот факт, что эти кластеры обеспечивают очень маленькие показатели наследуемости для любых из перечисленных психических заболеваний, даже если было доказано, что кластеры являются не более чем «шумом», обнаруженным при ловле наудачу, они, как указывалось, опровергают представление о психических заболеваниях как отдельных и биологически обусловленных, что лежит в основе Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям. Если все люди, страдающие рядом наиболее серьезных психических заболеваний, имеют одни и те же генетические вариации, то как же быть с идеей отдельных диагнозов конкретных биологически обусловленных «заболеваний»?
Согласно недавним заявлениям ведущих психиатров, у людей, страдающих психическими заболеваниями, не существует уникальных генов. Например, Кеннет Кендлер, пожалуй наиболее уважаемый из психиатров, утверждает следующее: «Попытки обосновать однозначную модель шизофрении с помощью менделевской генетики провалились. Генетический риск шизофрении широко распространен в человеческой популяции, то есть все мы имеем некоторую степень риска» (Kendler, 2014). Если это правда, то трудно понять, почему конкретные гены у одного человека вызывают шизофрению, а у другого – нет.
Ученые продолжают доказывать, что необходимы еще большие выборки, чтобы идентифицировать сотни или тысячи мельчайших различий в последовательностях нуклеотидов, которые в конце концов выявят утерянную наследуемость. Поскольку довольно скоро полногеномное секвенирование станет возможным и доступным любому человеку, должна появиться возможность определенно установить, какие комбинации последовательностей с какими качествами ассоциируются и как влияют на них, если влияют. Ученые считают, что, когда технология станет достаточно дешевой, чтобы просканировать все три миллиарда нуклеотидных пар оснований, станет известна вся правда о генах. Сейчас они склонны считать, что будут найдены не кластеры генетических профилей для конкретных качеств, а профили для разнообразных взаимосвязанных психологических качеств – склонность к ряду психических заболеваний, пересекающаяся с рядом умственных способностей и личностных качеств. В этом дивном новом мире генетики продолжают мечтать о том дне, когда всем новорожденным подряд будут делать полногеномное сканирование, чтобы дать родителям рекомендации, в какой обстановке, физической и эмоциональной, следует растить ребенка (Plomin & Simpson, 2013, p. 1274).
А пока ПГЧ доказал крайне низкую вероятность развития такого сценария, так как оказался не в состоянии продемонстрировать значительную взаимосвязь (объяснив лишь 1–5 % вариаций) между моделями вариаций конкретных ДНК и какими-либо конкретными психическими качествами или в тех частях генома, которые наиболее вероятно могли это доказать, или любых других. Они уже искали в большинстве мест, где ожидалось обнаружить значительный эффект (2 % генома, который кодирует белки, вызывающие метаболизирование аминокислот). Сейчас они начинают поговаривать, что возможность найти значимые гены появится в лучшем случае в отдаленном будущем (Maughan