& Sonuga-Barke, 2014), или хватаются за соломинку.
Единственный способ, с помощью которого ученым удалось получить существенные показатели наследуемости, – отказаться от идеи, что любые конкретные гены связаны с какими-либо конкретными результатами исследований. Полногеномный комплексный анализ качеств (Genome Wide Complex Trait Analysis, GCTA) был разработан, когда стало ясно, что значительный эффект не будет найден с помощью обычной модели, где конкретные варианты генов должны давать прямой эффект. GCTA ищет в группе людей среднее воздействие генов на какое-либо качество, не идентифицируя конкретные вариации ДНК, объясняющие его. Используя тщательно разработанные математические формулы, он сравнивает то, насколько отличаются вариации в одной полной выборке, с полной моделью в другой. Таким образом удалось получить значительные показатели наследуемости психических заболеваний (и других качеств, например, личностных, а также политических убеждений и экономического поведения), хотя они редко превосходят половину от обнаруженных в ходе исследований близнецов (Plomin & Simpson, 2013). Многие из этих исследований еще предстоит воспроизвести – то есть повторить с использованием того же метода, и уже потерпело неудачу крупное и показательное исследование психопатологий у детей (Trzaskowski, Dale, & Plomin, 2013). Также есть подозрения, что результаты не подтвердятся при проведении исследований в отношении других популяций.
Поскольку метод GCTA не демонстрирует, что конкретные генетические вариации достоверно вызывают различия, он не имеет практического применения и не подходит для проверки основной гипотезы ПГЧ. Подозрительным кажется тот факт, что наследуемость, определенная с помощью данного метода, вполовину ниже, чем показатели, полученные при исследованиях близнецов, хотя предпринимались попытки объяснить это (Plomin & Simpson, 2013). Интересно, что GCTA редко упоминается в вводных или дискуссионных разделах научных работ в поддержку точки зрения, что гены в существенной мере обусловливают психические заболевания. Возможно, это связано с тем, что в научных кругах известно, что исследования GCTA ведут по ложному следу.
Последняя область, на которую некоторые генетики возлагают надежды, – «темная материя», составляющая 98 % генома (Johnson et al., 2005). Всего 2 % ДНК составляет «кодирующую область» гена, часть, которая кодирует белки. До запуска ПГЧ считалось, что «мусорные ДНК» из темной материи не оказывают влияния на то, какие мы есть. С тех пор исследования, проводившиеся на мышах и других млекопитающих, показали, что темная материя может влиять на транскрипцию ДНК в РНК (Pennisi, 2012). Таким образом, она может влиять на то, как выражается ДНК, в том числе (теоретически) и в том, что касается подверженности психическим заболеваниям. Однако на сегодня это гипотеза, у которой нет убедительных доказательств.
Как можно увидеть из моего краткого обзора, открытия, сделанные в рамках ПГЧ, могут склонить по-настоящему независимого ученого к мысли согласиться с нулевой гипотезой: что генетические вариации играют незначительную роль или не играют никакой роли в объяснении индивидуальных различий в человеческой психологии. Если полногеномное секвенирование продолжит показывать всего 1–5 %, трудно представить, как ученые смогут избежать такого вывода. Однако остаются две области, на которые некоторые ученые по-прежнему возлагают надежды.
Взаимодействие генов и среды
Несмотря на то что GWA является основным методом поисков утерянной наследственности, также предпринимаются попытки выявить взаимодействие генов и среды, для чего были определены гены-кандидаты. Это ассоциируемые с конкретными качествами конкретные гены или их части, где генетические вариации предположительно создают уязвимость, проявления которой зависят от факторов среды. Самые многообещающие кандидаты продемонстрировали, что определенные вариации гена 5-HTT в сочетании с плохим обращением в детстве создают уязвимость для депрессии (Caspi et al., 2003). Люди с функциональным полиморфизмом промоторной области гена транспортера серотонина (5HTT) имеют одну или две короткие аллели, ассоциируемые с более низкой эффективностью транскрипции промотора, по сравнению с теми, кто имеет одну или две длинных аллели. В ходе исследования выяснилось, что имеющие одну или две копии короткой версии люди, которые столкнулись с плохим обращением в детстве или пережили тяжелые события, чаще подвержены депрессии. Отношения между наличием коротких аллелей и депрессией были линейными: одна короткая аллель повышала риск, две – повышали его еще больше, одна длинная аллель уменьшала риск, а две – снижали его еще больше. Самое удивительное, что люди с двумя длинными аллелями, подвергшиеся жестокому обращению в детстве, рисковали впасть в депрессию не больше, чем люди с двумя длинными аллелями, с которыми обращались хорошо: две длинные аллели означали, что степень плохого обращения не влияет на риск депрессии, так как для возникновения депрессии необходимо иметь одну или две короткие аллели. Одна короткая аллель в сочетании с жестоким обращением повышала риск вполовину, а две короткие аллели удваивали его. Эти драматические открытия вдохновили ученых на множество дальнейших исследований, некоторые из которых носили характер эпидемиологических.
На самом простом уровне можно теоретически предположить, что группа людей, страдающих депрессией, с большей вероятностью будет иметь больше (обусловливающих депрессию) коротких аллелей, чем не страдающие ею. Довольно быстро было доказано на больших выборках, что предположение неверно (Lasky-Su, 2005; Mendlewicz et al., 2004). В результате одного из международных исследований, в ходе которого сравнивалось присутствие коротких аллелей у представителей народов с высоким и низким уровнем распространением депрессии, выяснилось, что, наоборот, вероятность коротких аллелей выше у народов, сравнительно мало подверженных депрессии (Chiao & Blizinsky, 2009). Интересно отметить, что хотя короткие аллели не являлись прогнозирующим фактором депрессии, таковым являлась степень индивидуализма или коллективизма в обществе.
Однако можно возразить, что подобные эпидемиологические исследования не затрагивают напрямую взаимодействие генов и среды, предложенное Каспи и его коллегами (2003). Это исследование рассматривалось в обзоре четырнадцати лучших на сегодняшний день исследований. Обзор показал, что короткие аллели в сочетание со стрессом не повышают риск развития депрессии (Risch et al., 2009). Была предпринята попытка переоценить доказательства для нескольких вариантов взаимодействия генов и среды, не только транспортера серотонина 5-HTT (Belsky et al., 2009). Оказалось, что при наличии генетических вариаций люди могут как сильно расстраиваться из-за неприятностей, так и испытывать положительный эффект в результате поддержки. Такие выводы, утверждали исследователи, больше соответствуют имеющимся данным. Однако в 2011 г. был опубликован обзор 103 исследований взаимодействия генов и среды, проведенных в период с 2000-го по 2009 г. (Duncan & Keller, 2011). Он показывает, что всего 27 % попыток воспроизвести первоначальные результаты оказались удачными. Достоверность результатов нескольких проведенных с тех пор исследований взаимодействия генов и среды у многих вызвала сомнения (Manuck & McCafferty, 2014; Manufo et al., 2014), хотя споры все еще продолжаются (Rutter, 2014).
В целом аргументы в пользу теории взаимодействия генов и среды выглядят неубедительно, поскольку ученые в ходе множества работ не смогли получить данные, аналогичные первоначальным показателям. Более того, для большинства болезней, физических и психических, тестирование генов-кандидатов с помощью GWA не принесло значимых результатов (Siontis, Patsopoulos, & Ioannidis, 2010). В данном исследовании был проведен обзор 100 исследований GWA, который дал очень мало.
Последней областью, вызвавшей значительный интерес, является эпигенетика. Согласно данной теории благодаря опыту, полученному в среде, в организме вырабатываются химические вещества, которые или активируют или подавляют определенные гены. Есть доказательства, что эта модель химических веществ может передаваться следующему поколению, хотя большая часть доказательств была получена в результате экспериментов с нечеловекообразными млекопитающими (Roth, 2014).
Следует подчеркнуть, что эпигенетика не может решить проблемы утерянной наследуемости, а является механизмом, через который среда влияет на результаты путем активации или подавления генов. Собраны многочисленные доказательства того, что повышенный уровень метилирования основных генов имеется у взрослых, переживших в детстве насилие и страдающих психическими заболеваниями (Roth, 2014, p. 1281). Метил – группа химических веществ, дезактивирующих гены.
Вопреки некоторым заявлениям в адрес эпигенетики, она не доказывает теорию «и того и другого понемногу» – что психические заболевания обусловлены как генами, так и средой. В эпигенетических исследованиях причинным фактором служит в основном наличие плохого обращения в детстве или стресса во взрослом состоянии, а не генетические вариации. По сути, они отражают, как плохое обращение или стресс могут влиять на результаты, – механизм, не отличающийся от многочисленных доказательств того, что эти неблагоприятные факторы могут вызывать изменения в основных нейротрансмиттерах или гормонах. Например, на регуляцию кортизола значительно влияют переживания, ведущие к психиатрическим проблемам (например, обзор Hunter, Minnis, & Wilson, 2011).
В целом крайне маловероятно, что теории взаимодействия генов и среды смогут решить проблему утерянной наследуемости. Не было выявлено ни одного гена-кандидата, который в сочетании с плохим обращением в детстве или стрессом однозначно служил бы причиной психического заболевания. Эпигенетика – не та теория, которая способна объяснить утерянную наследуемость.