Рандомизация – это метод случайного выбора, при котором распределение участников исследования по группам (и вообще любое распределение или отбор) осуществляется бессистемно и носит абсолютно случайный характер.
Были времена, когда о рандомизации никто из исследователей не задумывался, а участников по группам распределяли организаторы эксперимента. С научным наследием этих времен сейчас приходится разбираться, отделяя зерна от плевел. Слишком уж велик соблазн воздействовать на результаты исследования посредством «правильного» отбора – в основную группу направить тех, у кого больше шансов на получение желаемого результата, а в контрольную – тех, на чьем фоне желаемый результат проявится с наибольшей контрастностью.
Можно поддаться соблазну намеренно, то есть заранее запланировать фальсификацию результатов исследования, но можно осуществить предвзятый отбор и неосознанно. Экспериментатору может казаться, что он распределяет участников по группам в случайном порядке, а на самом деле – совсем не в случайном, только сам этого до конца не понимает. Нередко в отбор вмешивается гуманизм. Понимая, что члены контрольной группы будут получать «пустышку», экспериментатор может отбирать в нее тех, кто меньше нуждается в лечении данным препаратом, а в основную группу соответственно тех, кому это лечение ну просто жизненно необходимо. При таком раскладе результаты исследования могут искажаться не в лучшую, а в худшую сторону. Но любое искажение есть зло, с которым нужно бороться. На результатах отбора может отразиться и такой субъективный фактор, как характер отношений между экспериментатором и участниками исследований. Например, при сомнениях в безопасности исследуемого препарата экспериментатор станет неосознанно отбирать в контрольную группу более симпатичных ему людей. А в том случае, когда экспериментатор заранее уверен в эффективности и безопасности, симпатичные люди попадут в исследуемую группу. Худшие расклады, то есть наиболее предвзятый отбор, отмечаются в тех случаях, когда исследование нового способа лечения проводит его создатель и он же занимается отбором и распределением. Тут уж, как говорится, к гадалке ходить не нужно для того, чтоб заподозрить неладное.
Отбор участников клинического исследования – дело трудоемкое. Это вам не колоду карт по мастям разложить. Каждый кандидат в участники исследования должен пройти контрольное обследование для того, чтобы подтвердить свою пригодность, свое соответствие установленным критериям. Порой это обследование бывает весьма трудоемким. После того как соответствие подтверждено, кандидата информируют об исследовании и спрашивают, согласен ли он в нем участвовать. Правила требуют предоставлять кандидатам полную информацию, в частности – сообщать о том, что вместо исследуемого препарата они могут получать плацебо. Многие кандидаты, услышав об этом, говорят, что они дадут согласие только в том случае, если им гарантируют полноценное лечение исследуемым препаратом… Поставьте себя на место врача, производящего отбор. На кандидата потрачено энное количество времени и сил, да и количество кандидатов может быть ограниченным, ведь далеко не все пациенты горят желанием участвовать в исследованиях «чего-то там нового». А этот кандидат, который сидит напротив, положительно относится к исследованию, подходит по всем статьям и просит только об одном – чтобы ему не давали «пустышку». Жаль упускать такого хорошего участника, пусть идет в основную группу… Ситуация может быть и противоположной. Кандидат согласен на участие лишь в том случае, если ему будут давать плацебо… Вообще-то, кандидатов, пытающихся ставить условия, положено сразу же отсеивать, но разные ведь бывают ситуации. Например, фармацевтическая фирма заказала кафедре крупное исследование, которое будет очень хорошо оплачено, но поставило условие – нужно приступить к делу через две недели, иначе предложение будет отозвано. А участники набираются туго… Ну, вы понимаете.
Считается, что о беспристрастном распределении участников исследования по группам первым задумался британский военный хирург Александр Гамильтон. Дело было в 1809 году, во время Пиренейской войны (Испания, Португалия и Британия против империи Наполеона Бонапарта). Десять лет назад умер Джордж Вашингтон, смерть которого вызвала много споров по поводу полезности кровопускания, но к единому мнению по этому поводу за столь длительный срок прийти не удалось.
Для изучения влияния кровопускания на организм человека Гамильтон решил поставить масштабный эксперимент, благо в участниках недостатка у него не было. 366 солдат, имевших различные заболевания или ранения, были разделены на три группы по 122 человека. Первой группой занялся сам Гамильтон, второй – врач по фамилии Андерсон, а вот как звали врача, лечившего третью группу, нам неизвестно, так что будем называть его просто Третий Врач.
Гамильтон и Андерсон лечили своих пациентов без кровопусканий, а Третий Врач активно «отворял кровь» всем, кто попадал в его руки. Все прочие условия (уход, питание, быт) были одинаковыми. Гамильтон потерял четверых пациентов, Андерсон – двух, а у Третьего Врача умерло тридцать пять человек (чего и следовало ожидать).
Это исследование имело большую ценность само по себе, поскольку наглядно и убедительно доказывало опасность кровопускания, но также было ценно двумя организационными моментами. Во-первых, Гамильтон обратил внимание на то, чтобы обеспечить всем трем группам одинаковые условия содержания. Разница была лишь одна – в двух группах из трех не производилось кровопусканий. При таком подходе сторонники кровопускания не могли ссылаться на то, что высокая смертность в третьей группе обусловлена-де плохим уходом или плохой пищей. Во-вторых, Гамильтон озаботился тем, чтобы распределение участников по группам было бы случайным. Он проводил распределение в порядке очередности. Первый пациент попадал в первую группу, второй – во вторую, третий – в третью, четвертый – в первую, пятый – во вторую и так далее.
Казалось бы – вот она рандомизация в чистейшем виде. Большего и желать нельзя. Надо распределять участников по очереди, методом чередования, и все будет хорошо.
Ой ли? Суть ведь не столько в методе отбора, сколько в том человеке, который этот отбор производит. При желании беспристрастное чередование может стать пристрастным. Можно расположить кандидатов в нужной последовательности, можно объявить нежелательного кандидата неподходящим для исследования, можно сделать так, чтобы нежелательный кандидат сам отказался принимать участие в исследовании…
Лирическое отступление
В бытность свою врачом кардиологического отделения одной из московских больниц автор не раз наблюдал за процедурой отбора участников клинических исследований сотрудниками кафедры, на базе которой эти исследования проводились.
Если врачу, производившему отбор, хотелось включить кандидата в исследование, разговор велся примерно в таком ключе:
– Вы просто не представляете, как вам повезло! Это новейший препарат, очень эффективный, как будто созданный специально для вас. В аптеки он поступит года через три, не раньше, а вы можете начать принимать его уже на следующей неделе. Упускать такой шанс нельзя, это будет равносильно самоубийству. А еще учтите, что во время исследования вы будете наблюдаться у нас на кафедре, у лучших врачей Москвы, причем совершенно бесплатно…
Разумеется, все кандидаты соглашались и благодарили судьбу, пославшую им такой замечательный шанс.
Если от кандидата нужно было получить отказ, ему говорили совершенно другое. Тон тоже был другим, не восторженно-духоподъемным, а строго официальным.
– Мы предлагаем вам принять участие в клиническом исследовании такого-то препарата. Вам нужно понимать, что препарат новый, его действие и побочные эффекты до конца не изучены. Новое, знаете ли, не всегда бывает лучше старого. Исследование контролируемое, это означает, что данные будут собираться от основной группы, которая будет получать препарат, и группы контрольной, которой вместо препарата будут давать «пустышку». Распределение по группам осуществляется в случайном порядке, и неизвестно, в какую именно вы попадете. В случае согласия вам будет нужно раз в две недели приезжать к нам на осмотр, и так в течение года…
Достаточно сравнить только последние фразы: «вы будете наблюдаться у нас на кафедре, у лучших врачей Москвы, причем совершенно бесплатно» и «вам будет нужно раз в две недели приезжать к нам на осмотр, и так в течение года». Разумеется, от подобного предложения все кандидаты отказывались.
К середине ХХ века стало ясно, что люди, производящие распределение участников по группам, должны быть лишены любой возможности влияния на результаты. Одно время казалось, что идеальное решение найдено. Распределители получали пронумерованные запечатанные конверты, в которых находились коды основных или контрольных групп. Для того чтобы код нельзя было увидеть на свет, конверты делались непрозрачными. Предполагалось, что, зарегистрировав участника номер …надцать, распределитель должен взять конверт с таким же номером, вскрыть его и узнать, в какую именно группу направляется участник. Коды располагались в пронумерованной очереди в случайном порядке, и невозможно было угадать, какому номеру какой код соответствует. Сначала полагалось зарегистрировать участника, а уже после вскрывать конверт с кодом. Иногда подстраховки ради выдачу конвертов и регистрацию результатов распределения поручали отдельному сотруднику, не имевшему отношения к данному исследованию. Считалось, что такая мера гарантирует полную и абсолютную беспристрастность распределения, то есть его полную и абсолютную случайность.
«И все бы хорошо, да что-то нехорошо»[64], – как писал Аркадий Гайдар.
Если посадить «на конверты» сотрудника той же структуры, которая проводит исследование, то о полной незаинтересованности его в результатах говорить нельзя.