На наблюдательные исследования очень любят ссылаться производители неэффективных шарлатанских лечебных препаратов. «Наблюдения за 200 пациентами, принимавшими наш гибельвирусин[90], установили, что они в три раза реже болеют простудными заболеваниями, чем те, кто гибельвирусина не принимал». И знаете, что самое интересное? То, что такой результат можно спокойно получить на деле, если в основную группу отобрать людей в возрасте 20–30 лет, а в контрольную взять тех, кто уже перешагнул шестидесятилетний рубеж. Впрочем, подобные «шалости» и в экспериментальных исследованиях можно совершать, было бы желание.
У наблюдательных клинических исследований есть четыре преимущества перед экспериментальными.
Преимущество первое – наблюдательные исследования можно проводить в тех случаях, когда проведение экспериментальных исследований невозможно по этическим или каким-то иным соображениям.
Преимущество второе – наблюдательные исследования обходятся дешевле экспериментальных.
Преимущество третье – длительность наблюдательных исследований ограничивается только желанием исследователей. Отдаленные последствия приема препаратов часто устанавливаются именно в наблюдательных исследованиях.
Преимущество четвертое – наблюдательные исследования предоставляют широкую возможность изучения взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом. Врачей же интересует не только то, как действуют препараты, но и как они сочетаются друг с другом. Взаимодействие может быть совершенно разным, от полной взаимной инактивации до выраженного усиления эффекта. Частично эти вопросы изучаются в ходе первичных исследований, которые проводятся до запуска препаратов в производство, но этой информации бывает недостаточно. В экспериментальных исследованиях сопутствующую терапию, то есть те препараты, которые пациенты принимают вместе с исследуемым, стараются максимально ограничить. Это делается для того, чтобы иметь возможность правильно и точно оценить действие исследуемого препарата, чтобы его эффект не искажался действием других лекарств.
Но в целом экспериментальные рандомизированные клинические исследования считаются более предпочтительными, чем наблюдательные. «Экспериментальньный» результат достовернее «наблюдательного» – это аксиома. Поэтому проведение наблюдательных исследований принято обосновывать, принято объяснять (если это не ясно априори), почему в данном случае было решено провести именно наблюдательное исследование.
Основными типами наблюдательных исследований являются когортные исследования и исследования «случай-контроль».
Древнеримское слово «когорта»[91], обозначающее тактическое воинское подразделение, перекочевало в медицину из демографии, где им называют совокупность людей, у которых в один и тот же период времени произошло определенное демографическое событие (например, рождение или вступление в брак). В эпидемиологии «когортой» называют группу людей, имеющих какие-то общие характеристики. Собственно, когортное исследование можно было бы назвать «групповым», так было бы яснее. Суть когортного исследования заключается в наблюдении за основными и контрольными группами.
Когортное исследование может быть проспективным или ретроспективным.
В проспективном когортном исследовании сначала составляется план исследования, определяется порядок сбора и обработки данных, а затем формируются когорты, проводится наблюдение и анализируются полученные данные. Проспективные когортные исследования длятся определенное время, необходимое для сбора данных. А вот ретроспективные когортные исследования являются одномоментными, потому что наблюдения в них не проводят. Эти исследования обращены назад, в прошлое. Сведения об участниках добываются из архивной документации. Ретроспективные исследования менее информативны, чем проспективные, потому что непосредственное наблюдение за участниками дает больше сведений, чем изучение документации. Но зато ретроспективные исследования проводятся быстро и стоят недорого. Да и не всегда можно произвести проспективное исследование. Ретроспективное исследование не предполагает обязательных встреч исследователей с участниками, оно может ограничиться только исследованием документации. Иногда в исследованиях участвуют те, кто давно уже умер. Врачи обычно недовольны тем, что по работе им приходится много писать, описывая и обосновывая каждое свое действие, но зато исследователям есть, что исследовать.
Большую известность получило «Исследование британских докторов» (British Doctors Study) – проспективное когортное исследование, проведенное в Великобритании во второй половине XX века. В ходе этого исследования изучалась весьма актуальная проблема – вред здоровью, наносимый курением. Если в наше время вред курения не вызывает сомнений ни у кого, кроме тех, кто принципиально отказывается его признавать, то еще совсем недавно – в первой половине ХХ века – вредным для здоровья считалось только неумеренное курение, например по три пачки сигарет в день. А умеренное, не превышающее 20 сигарет, даже считалось полезным. Курение успокаивает, курение «прочищает мозги», курение помогает избежать переедания, курение стимулирует активность… Ну и так далее. Реклама сигарет публиковалась в медицинских журналах, а в 1946 году табачная корпорация R. J. Reynolds Tobacco, производящая сигареты марки «Кэмел», запустила мощнейшую рекламную кампанию под слоганом «More doctors smoke Camels than any other cigarette» – «Большинство врачей курит “Кэмел”, а не другие сигареты». Возьмите голливудские фильмы сороковых-пятидесятых годов прошлого века и обратите внимание на то, как много там курят герои.
Только в 1950 году впервые были опубликованы результаты двух научных исследований, установивших связь между курением сигарет и раком легкого (чуть позже мы к этим исследованиям вернемся, потому что они были наблюдательными). Однако «первые ласточки» редко обращают на себя внимание общественности. Бо́льшая часть врачей проигнорировала эти сообщения, а некоторые ученые попытались опровергнуть их. Надо сказать, что опровержения выглядели весьма убедительными, поскольку исходили от двух известных ученых, корифеев медицинской статистики. Первым был американец Джозеф Берксон, в то время руководивший отделом биометрии и медицинской статистики клиники Мэйо (Рочестер, штат Миннесота, США)[92]. Вторым – британец Рональд Фишер, профессор генетики Кембриджского университета, один из основателей математической статистики и математической популяционной генетики.
Берксон заявил, что до тех пор, пока из табачного дыма не будет выделено канцерогенное вещество, способствующее развитию рака легкого, нельзя говорить о связи между курением и этой группой заболеваний[93]. Когда предъявите канцероген, тогда и поговорим, а пока извольте не морочить людям головы вашими цифрами. Справедливости ради нужно сказать, что по большому статистическому счету Берксон был прав. Мало ли что могло повлиять на результат исследования. Возможно, имелась какая-то спутывающая переменная или был некий канцерогенный фактор, который исследователи не учли.
Возражения Фишера, которому вообще не нравились наблюдательные исследования как научный метод, звучали несколько иначе, но по сути были схожи с тем, что говорил Берксон. Фишер требовал подтвердить причинно-следственную связь между курением и раком легкого, что можно было сделать только при помощи рандомизированного эксперимента, проведение которого в данном случае исключалось. Будучи генетиком, Фишер предположил существование гена, вызывающего одновременно предрасположенность к раку легкого и склонность к курению. Гениальный ученый (а Фишер вне всякого сомнения был гением) отличается от простого труженика науки тем, что может выдвинуть убедительную гипотезу по любому вопросу.
Исследование британских докторов включало около 40 000 врачей-мужчин (2/3 от общего количества врачей-мужчин Великобритании), которые были разделены на 4 группы – некурящие, мало курящие, умеренно курящие и много курящие. Исходами в данном исследовании являлась смертность, как общая (то есть смерть от любой причины), так и смертность в результате определенных заболеваний. Исследование проводилось Группой статистических исследований при Британском совете по медицинским исследованиям. Участникам исследования регулярно высылались анкеты, велся учет смертности. Началось исследование в 1951 году, а закончилось – в 2001-м. На фоне этого грандиозного исследования проводилось много исследований более мелкого характера.
Промежуточные результаты Исследования британских докторов, опубликованные в 1964 году[94], подтверждали то, о чем было сказано 14 годами раньше. Общая смертности среди курильщиков была существенное выше, чем в контрольной группе, смертность от рака легкого наблюдалась среди курильщиков гораздо чаще, чем у некурящих, и смертность была прямо пропорциональна количеству сигарет, выкуриваемых за день.
Другой тип наблюдательных исследований – это исследования «случай-контроль», основанные на сравнении людей, имеющих определенное заболевание, с людьми из этой же популяции, которые такого заболевания не имеют. Собирая информацию об участниках, исследователи пытаются установить факторы риска – причины, вызывающие данное заболевание. Те два исследования, результаты которых были опубликованы в 1950 году и вызвали критику со стороны корифеев, относились к типу «случай-контроль». Одно из них, включавшее в себя 605 случаев рака легкого, было проведено в США. Другое, более масштабное (1465 случаев), провели в Великобритании эпидемиологи Ричард Долл и Остин Брэдфорд Хилл[95]. Впоследствии они же проводили Исследование британских врачей и за свою деятельность на этой ниве удостоились посвящения в рыцари.