[99].
Групп формируется много, поскольку на этой стадии определяют оптимальные схемы лечения, для чего приходится использовать разные дозировки. Наличие контрольной группы обязательно, двойное ослепление и рандомизация тоже практически обязательны, иначе при регистрации лекарственного препарата контролирующие органы могут признать исследование некачественным и вся десятилетняя работа (а именно столько в среднем проходит от начала создания препарата до его поступления в продажу) окажется напрасной.
Оценивается не только эффективность, но и переносимость нового препарата. Эти характеристики сравнивают уже используемым активным препаратом, который является критериальным стандартом в терапии данного заболевания. Для того чтобы продаваться, препарат должен быть конкурентоспособным, должен обладать какими-то преимуществами перед уже существующими аналогами.
Очень часто оказывается, что реальная эффективность препарата близка к нулю… Самодеятельный коллектив врачей-исследователей исполняет на медицинских инструментах «Гуд-бай, беби» и переходит к другому препарату.
Опередили конкуренты, уже подавшие заявку на регистрацию такого же препарата? Гуд-бай, беби!
При длительном приеме препарата количество побочных действий резко возрастает? Гуд-бай, беби!
Сделать хотели грозу, а получили козу? (Вместо улучшения кровоснабжения сердечной мышцы препарат вызывает качественную эрекцию). Гуд-бай, беби! Дальше будет совершенно другое исследование.
Список сюрпризов можете продолжить самостоятельно. И что бы вы ни придумали (за исключением таких изысков, как, например, падение метеорита на клинику, в которой проводится исследование), все это может иметь место в действительности. Сюрпризы бывают самыми разными.
Но если повезет, и исследуемый препарат оправдает все возложенные на него надежды, то произойдет следующий «сдвиг по фазе» и начнется клиническое испытание фазы III.
«Стоп! – скажут сейчас некоторые читатели. – Если препарат оправдал надежды, если подтвердились его эффективность и безопасность, то зачем нужна еще одна серия исследований?»
Для страховки. Дело-то серьезное, и лучше проверить действие препарата на большой и разнообразной по своему составу группе пациентов, прежде чем запускать его в производство. В клиническом испытании III фазы участвует в несколько раз больше человек, чем на предыдущем этапе, и в идеале это исследование должно быть многоцентровым. Само собой – контролируемым, двойным слепым, рандомизированным. Сюрпризов на этом этапе бывает гораздо меньше, чем на предыдущем, но зато любая неудача воспринимается гораздо болезненнее, ведь испытания III фазы – наиболее дорогостоящий этап исследования нового препарата. Но тем не менее в США, где правила регистрации очень строгие, на этом этапе отсеивается в среднем 70 % препаратов. В других странах этот показатель варьируется от 30 до 50 %. Большая отбраковка клинических исследований на этом этапе показывает его важность и доказывает его нужность.
Вот парочка свежих примеров (при желании можно и сотню привести, но какой в том смысл?).
В 2016 году результаты III фазы клинического исследования с участием 2129 человек вынудили американскую фармацевтическую компанию Eli Lilly отказаться от намерения зарегистрировать препарат соланезумаб, предназначавшийся для лечения болезни Альцгеймера. Соланезумаб хорошо зарекомендовал себя в исследованиях фазы II, а на следующем этапе продемонстрировал отсутствие эффекта. Как так могло произойти? Без Шерлока Холмса эту загадку не разгадать, но на ум почему-то приходит словосочетание «человеческий фактор».
В 2017 году другая американская фармацевтическая компания Seattle Genetics свернула клинические исследования фазы III препарата вадастуксимаба талирина, предназначавшегося для лечения острого миелоидного лейкоза в качестве основного средства. На предыдущем этапе препарат показал высокую эффективность (достижение полной ремиссии у 70 % взрослых пациентов), но в фазе III обнаружилось его высокое гепатотоксическое[100] действие – четверо участников основной группы умерли вследствие «отказа» печени, а еще у шестерых выявилось ее тяжелое поражение.
Примечательная деталь – почти каждое громкое прекращение клинических исследований в фазе III влечет за собой если не массовое, то значительное увольнение сотрудников компании, причастных к исследованиям данного препарата. Хочешь не хочешь, а снова подумаешь о человеческом факторе.
Клинические исследования фазы IV также называются пострегистрационными исследованиями, потому что они проводятся уже после регистрации препарата с целью оптимизации его практического применения. Эти исследования могут проводиться как по требованию контролирующих органов, так и по инициативе компании-производителя. Одной из основных задач фазы IV является сбор информации, касающейся безопасности препарата при его назначении в течение длительного периода (отдаленные последствия). Но вообще-то вопросы могут быть какими угодно и исследования этой фазы тоже могут быть какими угодно – от широкомасштабных, до небольших. Пострегистрационные исследования могут быть не экспериментальными, а наблюдательными.
Важно понимать, что возможности клинических испытаний фазы IV ограничены. Изучение или уточнение эффективности и безопасности зарегистрированных препаратов проводится в пределах показаний, то есть в том диапазоне, в котором при регистрации было разрешено их применение. Если же препарат собираются применять по другим показаниям, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II, которые завершаются перерегистрацией (повторной регистрацией с новыми, расширенными показаниями).
Результаты, полученные на этом этапе, могут привести к изъятию препарата из практики, например, при выявлении какого-то опасного отдаленного последствия его приема.
Клинические исследования фазы IV нередко проводятся «в рекламных целях», для активизации продвижения препарата, создания ему конкурентоспособного ореола. Все мы люди, и ничто человеческое нам не чуждо.
Под занавес – о человеческом факторе.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, сокращенно FDA) различает три разновидности сфальсифицированных данных:
– измененные данные или заведомо неточные данные, полученные на заведомо неисправном оборудовании или же преднамеренно измененные;
– пропущенные данные, то есть незафиксированные исследователем сведения о пациенте, могущие повлиять на исход исследования (например, информация о каких-то побочных действиях, вызванных приемом препарата);
– сфабрикованные данные, то есть данные, вымышленные исследователями.
Можно добавить к этому и четвертую разновидность – намеренно приготовленные данные, то есть выборочные данные, отражающие желательные для исследователей результаты. Вместо намеренного приготовления можно говорить и о намеренно пропущенных данных, это две стороны одной медали, которая называется «неполная информация». Предоставление неполной информации о производимом продукте может обойтись компании очень дорого. Так, например, в 2000 году американская холдинговая компания Johnson & Johnson выплатила 60 000 000 долларов по иску, основанному на предоставлении неполной информации о новом устройстве для определения уровня глюкозы в крови в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.
Но довольно о печальном. Хочется завершить эту главу на праздничной ноте, а если праздник нужен, то он обязательно найдется. С 2005 году по предложению Европейской сети клинических исследовательских инфраструктур[101] 20 мая отмечается Международный день клинических исследований. Дата выбрана неслучайно, ведь именно 20 мая 1747 года судовой врач Джеймс Линд начал на борту корабля «Солсбери» свое знаменитое исследование по лечению цинги.
ПОСТСКРИПТУМ. Как сказал однажды директор медицинского научного и технологического отдела Ассоциации британской фармацевтической индустрии (The Association of the British Pharmaceutical Industry, сокращенно ABPI) доктор Фрэнк Вэллс: «На подготовку фальшивых данных врачи потратили столько времени, сколько вряд ли бы ушло у них на то, чтобы сделать свою работу честно».
Глава восемнадцатаяDIY-медицина
Тема заговора фармацевтических компаний невероятно популярна. Эти акулы фарминдустрии крепко держат власть в своих стальных (или каких-то еще) зубах. Они составили мировой заговор, опутали всю планету своей паутиной и делают, что хотят.
Чего им хочется, и ежу понятно – баснословных прибылей. Акулы фарминдустрии втридорога продают бесполезные лекарства собственного производства и пресекают на корню попытки отдельных энтузиастов от медицины дать человечеству что-нибудь полезное. Как по-вашему, кто придумал такую сложную процедуру регистрации лекарственных препаратов? Сами фармацевтические компании ее и придумали! Для того чтобы оградить свою продукцию от конкуренции со стороны тех, кто в их заговоре не состоит. Небольшие фирмы не имеют возможности продвинуть свою продукцию (даже и очень полезную) в аптеки, поэтому им приходится продавать ее через распространителей или какими-то иными обходными путями…
Это вам расскажет любой шарлатан, создавший очередное чудодейственное лекарство. Заговор фармацевтических компаний служит удобным объяснением того, почему предлагаемая вам суперпанацея не продается в аптеках. Хотя, если вдуматься, то сама мысль о том, что акулы фарминдустрии добровольно надели на себя регистрационное ярмо, кажется абсурдной. Отсечь мелких конкурентов можно и более простыми методами.
Впрочем, речь у нас с вами сейчас пойдет не о заговоре, а о DIY-медицине[102]