Начало XVI в. ознаменовалось резким обострением отношений между Османской империей и Ираном, находившимся под властью шахской династии Сефевидов. Произошло это из-за возникшего соперничества двух держав в борьбе за аравийские земли. Обе стороны предпочитали облекать свои захватнические устремления в религиозную форму. В этих государствах господствовали разные направления в исламе: в Иране — шиизм, а в империи османов — суннизм. Султан Селим I был ярым противником шиизма. В 1513 г. он повелел во всех своих владениях составить списки шиитов с целью их поголовного уничтожения. После этого 40—45 тыс. шиитов, не только подлинных, но порой и мнимых, были убиты.
В августе 1514 г. армии шаха Исмаила и султана Селима I встретились в Чалдыранской долине, расположенной к востоку от озера Урмия. Селим I располагал стодвадцатитысячным войском, численность иранских войск была примерно такой же. Но турки имели перевес в огнестрельном оружии: турецкие пушки и мушкеты нанесли огромный урон шахской кавалерии. Сражение кончилось разгромом армии Исмаила, сам шах был ранен, но успел бежать. На поле битвы полегло около 50 тыс. воинов шаха.
После этой победы Селим I начал готовить большой поход для завоевания Египта. Стремясь обеспечить себе тыл, Селим I подчинил Юго-Восточную Анатолию и захватил Курдистан. Курдским беям пришлось признать власть султана. Турки заняли такие крупные города, как Диярбакыр, Мосул и Мардин. Затем Селим двинул свою армию в Египет.
В августе 1516 г. на Дабикском поле (Мардж-Дабик), расположенном на расстоянии одного дня пути от Алеппо (Халеба), произошло сражение между 60-тысячной армией во главе с султаном Египта и войском Селима I. И опять исход сражения решила турецкая артиллерия, которая по праву считалась в то время лучшей в мире. В войске турецкого султана были пушки разного калибра, в том числе легкие орудия, установленные на конных тачанках. Артиллерия Селима, укрытая за связанными цепями телегами и баррикадами, успешно поражала конницу противника, которая была значительно боеспособнее турецкой. Битва кончилась беспорядочным бегством египетского войска.
В течение сентября 1516 г. армия Селима почти беспрепятственно заняла всю территорию Сирии. В октябре Дамаск встречал султана османов. Улицы, по которым двигался султанский кортеж, были устланы шелковыми тканями.
К концу ноября турецкая армия завершила оккупацию Сирии и Палестины. В январе 1517 г. произошли решающие бои в северном предместье Каира, где были созданы укрепления и установлено около 100 пушек. Но пушки эти не выстояли против мощной артиллерии Селима, и войска его противника обратились в бегство. Овладев Египтом, Селим I включил его в состав Османской империи.
Постепенно в Сирии и Египте начала действовать османская система управления, в больших городах расположились янычарские гарнизоны. Перед уходом войск Селима I из Каира власть султана признал правитель Хиджаза, где находятся города Мекка и Медина — святыни мусульманского мира. В августе
1517 г. Селим I покинул Каир, по традиции отправив в Стамбул тысячи каирских ремесленников. Арабский историк —современник событий Ибн Ийас так описывал богатую добычу Селима I: «Говорят, что, покидая Египет, сын Османа увез с собой тысячу верблюдов, груженных золотом и серебром, и это не считая добычи, состоявшей из оружия, фарфора, бронзы» коней, мулов и верблюдов и прочего, не говоря уже о великолепном мраморе».
У турецких султанов появились в ту пору владения и на севере Африки. Порт Алжир и прилегающие к нему земли были в 1516 г. захвачены турецкими пиратами. Их главарь Хайреддин Барбаросса в 1518 г. признал верховную власть султана, получив от Селима I титул бейлербея Алжира.
Селим I умер скоропостижно в возрасте 43 лет в очередном походе. На трон в 1520 г. вступил его сын Сулейман, поставивший себе в качестве первоочередной задачи завоевание Венгрии. В 1521 г. он бросил свое войско на захват Венгерского королевства. В том же году турки овладели Белградом.
После этого Сулейман на некоторое время приостановил военные операции в Венгрии, направив военно-морскую экспедицию — 300 судов с десятитысячным отрядом пехоты — на остров Родос, который принадлежал тогда рыцарям-иоаннитам. Их флот часто тревожил турецкие корабли на путях, соединявших Стамбул с владениями османов в Аравии. Турки высадились на Родосе в конце июля 1522 г. Осада крепости Родос оказалась затяжной, несколько приступов были отбиты с огромными потерями для турок. Только после усиления осаждающей армии огромным сухопутным войском, в котором было до 100 тыс. воинов, Сулейман смог добиться победы. В конце декабря 1522 г. родосская крепость капитулировала.
Затем султан возобновил натиск на Венгрию.
В апреле 1526 г. начался новый поход огромной турецкой армии (100 тыс. воинов и 300 пушек) по землям Венгрии. По Дунаю, сопровождая сухопутную армию султана, плыло несколько сотен небольших турецких гребных судов с янычарами на борту.
Главное сражение произошло в августе 1526 г. у города Мохач, расположенного в равнинной местности на правом берегу Дуная. Венгерская армия намного уступала турецкой в численности и вооружении. У короля Людовика II было 25 тыс. воинов и всего 80 пушек. Тем не менее, когда армия Сулеймана появилась у Мохача, король решил немедленно атаковать. Венгерская конница прорвала первую линию турецких войск, а когда она вступила в сражение с янычарскими частями, турецкая артиллерия неожиданно почти в упор стала ее расстреливать. Почти все венгерское войско было уничтожено, погиб и сам король. Мохач был разграблен и сожжен. Победа у Мохача открыла туркам путь к столице Венгрии. Через две недели после этого сражения султан Сулейман вступил в Буду. Затем армия султана двинулась в обратный путь, уводя с собой десятки тысяч пленных. В обозе султана находились ценности дворца венгерского короля, в их числе богатейшая библиотека.
В 1525—1526 гг. османская столица была полна слухов о крестьянских бунтах в Малой Азии, вызванных ростом налогов и произволом султанской администрации. Особенно значительным было выступление крестьян в Киликии, где повстанцы захватили многие районы вплоть до Сиваса и несколько раз наносили поражение султанским войскам. Крестьянские бунты были подавлены в 1526 г. После завершения карательных акций в Малой Азии Сулейман I начал готовиться к новому походу в Венгрию, намереваясь затем пойти войной против Австрии.
С конца сентября до середины октября 1529 г. турки штурмовали стены Вены, но столкнулись с мужеством и организованностью ее защитников. Их было всего 20 тыс. Артиллерия крепости насчитывала лишь 70 пушек, но крепостные стены были весьма мощными. Сулейман бросил на штурм Вены стодвадцатитысячное войско, имевшее 300 пушек. В водах Дуная на турецких кораблях находились десантные части. Три дня турки пытались здесь проникнуть в город, но были отбиты. 14 октября султан отдал приказ о решающем штурме. Атаки турецких войск вновь захлебнулись. Между тем в лагере турок стал ощущаться недостаток в продовольствии. Дело шло к зиме, и в войсках, в частности в янычарских частях, вспыхнуло недовольство, конца осаде не предвиделось. 16 октября султан приказал уходить от Вены. Это было крупное поражение турецкого оружия, хотя на обратном пути войска султана разорили немало городов и крепостей, увели в плен 10 тыс. пленных.
Во второй половине 30-х годов XVI в. турецкая армия продолжала вести завоевательные операции в Юго-Восточной Европе. В 1538 г. были вновь разорены земли Молдовы. Правителем Молдовы Сулейман I сделал своего ставленника из местных бояр, обязавшегося регулярно платить дань. Затем турецкие войска закрепились в Бессарабии между Прутом и Днестром, создав здесь плацдарм для-дальнейших походов в земли Украины, которые в ту пору были под властью польских королей. В те же годы турки воевали, в основном на море, против объединенных сил Карла V, папы римского и Венеции. В течение двух лет (1537—1539) турецкая флотилия под командованием Хайреддина Барбароссы разорила и обложила данью более 20 островов в Адриатическом море, принадлежавших венецианцам. В результате к Османской империи были присоединены некоторые города Далмации, а венецианцам пришлось выплатить султану большую денежную-контрибуцию.
Борьба султана с Австрией за полный контроль над Венгрией продолжалась в 1540—1547 гг. В 1541 г. турки овладели Будой, а в 1543 г. крепостью Эстертом. В Буде был размещен янычарский гарнизон; на всей территории Венгрии, захваченной турками,, была учреждена турецкая администрация. Борьба за Трансильванию была основным содержанием австротурецких войн 1551—1562 и 1566—1568 гг., во времякоторых турки взяли ряд больших крепостей — Темешвар (1552 г.), Эгер (1553 г.) и Сигетвар (1566 г.). Отчаянное сопротивление туркам оказал гарнизон Эрлау. После 38 дней осады турецкие войска отказались от намерения взять эту крепость штурмом.
В годы правления Сулеймана I турецкие войска не раз отправлялись в далекие походы на Восток. Между 1533 и 1555 гг. эти походы вызывались затяжными войнами между Османской империей и Ираном. В 1533 г. войска Сулеймана I заняли Тебриз и Султанию. Армия шаха Тахмаспа I оказалась не в состоянии оказать туркам серьезное сопротивление. В декабре 1534 г. турецкая армия заняла Багдад. После этого похода Ирак Арабский остался за османами.
В 1548 г. султанские войска прошли по землям Южного Азербайджана и вновь заняли Тебриз. В том же году турецкие войска после нескольких дней осады захватили крепость Ван и оккупировали территорию, прилегающую к озеру Ван в Южной Армении. Войска Сулеймана вторглись также в Восточную Армению и Южную Грузию. В Иране турки дошли до Кашана и Кума, овладели Исфаханом. Вооруженная борьба длилась в дальнейшем с переменным успехом еще несколько лет. Лишь в мае 1555 г. в Амасье был заключен мир, по которому к Османской империи отошел Ирак Арабский, а Азербайджан остался под властью шаха. Земли Армении и Грузии были поделены между султаном и шахом: западные области Армении и Грузии были включены в состав Османской империи, восточные же остались под властью шаха.