Если учесть, что при полной остановке кровообращения прекращается доставка в орган не только кислорода, но и субстратов окисления, а также тот факт, что гликолиз — процесс временный и быстро затухает в результате накопления в ткани образующихся при этом кислых продуктов, то станет очевидным, что орган к концу ишемии испытывает острую потребность в энергии.
Ранее предпринимались попытки «подкормить» оставшийся на резко редуцированном кровообращении орган введением в него субстратов гликолиза, готовой («коммерческой») АТФ, проводилось введение данных веществ в перфузат во время изолированного хранения готовящегося к пересадке органа, однако этот путь был лишь частично успешным. Более успешно создание в таком органе гипотермии, что снижает его потребность в энергии, что, однако, не всегда возможно и недостаточно для сохранения органа.
При восстановлении кровотока в органе (после его пересадки, окончания операции на сосудах или полостях «сухого» органа, в условиях реанимации и др.) возобновляется приток в него кислорода и субстратов, а из органа вымываются накопившиеся там кислые продукты. Однако, несмотря на это, синтез энергии АТФ в первые часы или даже дни постишемического периода восстанавливается резко поврежденными ишемией митохондриями крайне медленно и неполноценно. Вместе с тем приток крови заставляет бездействующий во время ишемии орган включиться в работу — сердце начинает сокращаться, почка — выделять мочу, печень стремится выполнить свою детоксикационную и синтетическую функции. Энергии снова не хватает, что может привести к дальнейшим структурным повреждениям, декомпенсации органа, его гибели уже в постишемическом периоде.
Вот тут и возникла мысль временно разгрузить ишемизированный орган в раннем постишемическом периоде от его обычной функции, чтобы он смог «накопить» энергию и истратить ее не на внешнюю работу, а на восстановление мембранных, в том числе митахондриальных, структур, ресинтез белков и жиров и другие «внутренние дела». Снизить функцию сердца можно, избавив человека (труднее — экспериментальное животное) от физической нагрузки и поместив его в условия покоя. Снизить функцию печени, пищеварительных желез и кишечника можно диетой, голодом. Но как это сделать для почек, которые, как только в них попадает кровь, начинают ее фильтровать и продуцировать мочу? Так как в клиническую практику вошла пересадка именно почки, и почки ишемизированной, взятой от трупного донора, задача снижения в ней функции в раннем постишемическом периоде стала весьма актуальной.
Биленко высказала мысль использовать хорошо известный клиницистам препарат фуросемид, являющийся мочегонным средством и получивший широкое распространение при сердечных отеках, интоксикации, необходимости усиленного выделения жидкости из организма. Сначала ее предложение многим показалось парадоксальным. Как может препарат одновременно и усиливать выделение мочи почками, и снижать почечную функцию? Оказалось, что может, если под почечной функцией понимать не проходящий без затрат энергии процесс фильтрации жидкости (будущей мочи) в почечных клубочках, а энергозависимый процесс обратного всасывания (реабсорбции) из мочи профильтровавшихся в нее электролитов (главным образом натрия и хлора), на что, как известно, уходит около 50–80 процентов всей синтезируемой почкой энергии. Фуросемид, так же как и ряд других диуретиков (этакриновая кислота, гипотиазид и др.), осуществляет свой мочегонный эффект путем блокирования в почечных канальцах процессов реабсорбции электролитов, которые, в свою очередь, выводят воду. Следовательно, удаление большого количества мочи под влиянием таких диуретиков (точнее — салуретиков) — процесс вторичный. Он возникает как следствие не усиления, а ослабления энергозависимой функции почек, не накладывает на нее дополнительную нагрузку, как думали ранее, а наоборот, создает ей функциональный покой и возможность спокойно «залечить» раны, нанесенные ишемией.
Правильность такой концепции была подтверждена экспериментально И. Гущей на лабораторных животных, у которых в течение двух часов были пережаты микрозажимами сосуды обеих почек. Было показано, что введение фуросемида увеличивает количество выживших крыс до 64–100 процентов вместо 13 в контроле. Одновременно в крови этих крыс снижалось количество выводимых почками шлаков и, что самое главное, в самой почечной ткани (исследования И. Волковой) быстрее восстанавливалось содержание АТФ и улучшалась морфологическая структура органа. Такой лечебный эффект фуросемида имел место в тех случаях, когда были введены достаточно высокие дозы препарата (10 мг/кг), когда его введение было начато непосредственно до восстановления кровотока в почках (почки должны начать функционировать на фоне высокой концентрации препарата в крови) и в тех случаях, когда препарат продолжали вводить не менее 3–7 дней в постишемическом периоде.
В настоящее время возможность применения фуросемида по новым показаниям — в качестве не разгружающего организм от избыточной воды, а противоишемического средства, исследуется в Институте трансплантации и искусственных органов при пересадке почек больным с необратимой хронической почечной недостаточностью.
Представляет интерес и третье направление поиска — попытка стимулировать наиболее важные функциональные структуры в органах в доишемическом периоде и усиливать репаративные процессы в органах в постишемическом периоде, хотя оно в отличие от предыдущих направлений касается в основном ишемии печени и находится пока еще в стадии разработки.
Данное направление основано на некоторых уникальных свойствах печени и ее функциональных систем.
Среди множества функциональных систем печени, этой сложнейшей биохимической «фабрики», особую роль играет ферментная система окислительного метаболизма чужеродных для организма веществ, так называемых ксинобиотиков. В ней протекают реакции окисления огромного числа органических соединений, попадающих в организм (большинства лекарств и загрязнителей окружающей среды), а также ряда природных соединений (холестерина, стероидных гормонов, жирных кислот и др.). Эта система обладает удивительным свойством: в ответ на поступление в организм химических соединений содержание ее основных компонентов увеличивается — происходит индукция системы, что обеспечивает ускоренную переработку поступивших соединений. Этот сложный ферментный ансамбль, основным компонентом которого является белок — цитохром Р-450, прочно связанный с внутриклеточными «перегородками» — фосфолипидными мембранами, сильно подвержен ишемическим повреждениям. Очевидно, что поиск способов противоишемической защиты данной системы имеет особое значение, ибо от ее состояния во многом зависит уровень переработки лекарств в организме в один из самых ответственных периодов — интенсивной послеоперационной терапии.
С целью коррекции ишемических повреждений Биленко и ее сотрудниками (П. Комаровым, Д. Велихановой) до создания ишемии проводилось увеличение содержания дитохрома Р-450 путем введения животным известного индуктора этой системы — фенобарбитала. Оказалось, что такое предварительное увеличение содержания цитохрома позволяло сохранить его уровень достаточно высоким в постишемическом периоде, что в сочетании с антиоксидантом дибунолом позволило значительно повысить выживаемость животных с тяжелой (смертельной) ишемией печени.
Другое уникальное свойство печени заключается в ее способности интенсивно регенерировать в ответ на повреждение, например, на удаление ее части (как в древнем мифе о Прометее, которому орел клевал печень, а она снова восстанавливалась в прежнем размере). После ишемии в процессы регенерации включаются неповрежденные и обратимо поврежденные клетки, интенсивность процессов в итоге и определяет функциональную полноценность ишемизированной печени. Однако процессы регенерации печени после ишемического повреждения, а также способы их дополнительной стимуляции в постишемическом периоде изучены недостаточно.
В исследованиях, проведенных в 50-х годах, было выявлено, что введение грубых препаратов из измельченной регенерирующей (после удаления части) печени или из печени новорожденных стимулирует рост печеночной ткани у взрослых животных. Позднее к этим исследованиям вернулись, и препараты из регенерирующей печени были названы «стимулирующей субстанцией». Наблюдалось стимулирующее действие на патологически измененную печень (цирроз, удаление большей части печени и др.), однако возможность ускорения процессов регенерации печени после ее ишемии доказана не была. В лаборатории профессора Биленко аспиранткой Л. Серегиной было показано, что печень сохраняет способность к регенерации даже после длительного и очень тяжелого ишемического повреждения. Была сделана попытка ускорить процесс введением стимулирующей субстанции. Действительно, введение субстанции интенсифицировало регенерационные процессы и увеличивало продолжительность жизни животных после летального срока ишемии. В настоящее время ведется дальнейшее изучение этого эффекта, причем усилия направлены на анализ природы стимулирующей субстанции, что, возможно, позволит в будущем применить ее и в клинике.
Союз медицины и техники
Для осуществления хирургического вмешательства объединяются, как известно, усилия разных врачей. Например, в операциях на сердце или легких участвуют анестезиологи (они не только занимаются обезболиванием, но и управляют дыханием), специалисты по искусственному кровообращению, электрофизиологическим и биохимическим изменениям, происходящим в организме.
На помощь медикам пришли также инженеры, физики, химики, специалисты по электронике и представители других дисциплин.
Создан искусственный водитель ритма сердца — дефибриллятор, который восстанавливает сокращения сердечной мышцы, когда вместо слаженной деятельности начинаются разрозненные трепетания ее отдельных пучков и волокон (так называемая фибрилляция). Имеются аппараты для искусственного дыхания, регистрации биоэлектрических потенциалов сердца и головного мозга (электрокардиографы и электроэнцефалографы различных конструкций). Есть системы, дающие возможность наблюдать за больными при помощи датчиков, информирующих об отдельных физиологических функциях и сигнализирующих об их нарушении. Наконец, сделаны аппараты «сердце — легкие», заменяющие сердце и легкие больного во время операции. Идея такого аппарата принадлежит советскому ученому, профессору С. Брюхоненко, который еще в 30-х годах сконструировал специальную машину — автожектор, осуществляющий искусственное кровообращение как всего тела, так и изолированного органа. Устройство аппарата аналогично схеме кровообращения теплокровного животного. Два диафрагмальных насоса, соответствующие левой и правой половинам сердца, приводились в движение электрическими моторами и служили механическим сердцем. Один насос посылал кровь через артерии, другой откачивал протекающую через вены. Для поддержания давления крови в сосудах и нормальной температуры были использованы автоматические регуляторы.