1) инфекционный (вирусный гепатит, паразитарные заболевания печени, инфекции желчных путей);
2) токсический и токсико-аллергический (алкоголь, промышленные и пищевые яды, лекарственные вещества, аллергены);
3) билиарный (холангит, холестаз разной природы);
4) обменно-алиментарный (недостаточность белков, витаминов, липотропных факторов, циррозы накопления при наследственных нарушениях обмена);
5) циркуляторный (хронический венозный застой в печени);
6) криптогенный циррозы.
Основное клиническое значение в настоящее время имеют вирусный, алкогольный и билиарный циррозы печени. Вирусный цирроз печени развивается обычно после гепатита типа В, а алкогольный, как правило, после множественных атак алкогольного гепатита. В развитии первичного билиарного цирроза придают значение как аутоиммунной реакции в отношении эпителия внутрипеченочных желчных протоков, так и нарушению обмена желчных кислот; не исключаются также связь с вирусным гепатитом (холестатическая форма) и влияние лекарственных средств.
Среди обменно-алиментарных циррозов особую группу составляют циррозы накопления, или тезаурисмозы, которые встречаются при гемохроматозе и гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона – Коновалова). В группу циррозов относят конституционально-генотипические формы болезни: гемохроматоз, гепатолентикулярную дегенерацию, связанные с врожденными обменными ферментными нарушениями. Установлена высокодостоверная связь гемохроматоза с определенными антигенами гистосовместимости – HLA, A3, B14, причем относительный риск развития этого заболевания у лиц с антигеннами гистосовместимости А3, В14 достигают 90 % (Подымова С. Д., 1993 г.).
В настоящее время причинная связь между циррозом печени и альфа1-антитрипсиновой недостаточностью описана не только у детей, но и у взрослых гомозиготных носителей. Цирроз и печеночный фиброз обнаружены более чем у половины больных с гомозиготной формой альфа1-антитрипсиновой недостаточности. Альфа1-антитрипсин представляет собой гликоген, синтезируемый печенью. Печень больных с гомозиготной альфа1-антитрипсиновой недостаточностью содержит отложения алфа1-антитрипсина, которые обнаруживаются иммунофлуоресцентными методами; при этом цирроза может и не быть. У детей, имеющих только биохимические признаки поражения печени, прогноз обычно хороший, однако в пожилом возрасте им угрожает наряду с эмфиземой легких развитие цирроза или рака печени в 10–15 % случаев (Подымова С. Д., 1993 г.). Механизм образования цирроза, как и эмфиземы легких, при альфа1-антитрипсиновой недостаточности неизвестен.
Галактоземия. Врожденное отсутствие галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы – редкое нарушение, проявляющееся галактоземией. Заболевание ведет к раннему детскому циррозу. В печени онаруживают выраженную жировую дистрофию, активную регенерацию и часто крупноузловой цирроз. Патогенез цирроза этого типа неясен.
Болезни накопления гликогена. Недостаточность амило-1,6-гликозидазы служит причиной болезней накопления гликогена, особенно гликогеноза 1У типа, и вызывает цирроз печени у детей раннего возраста.
К наследственным семейным циррозам неизвестной природы относится цирроз при врожденной геморрагической телеангиоэктазии (болезнь Рандю – Ослера – Вебера). Нередко в развитии цирроза печени выявляют участие двух и более факторов. В то же время частота циррозов неизвестной этиологии (так называемых криптогенных) достигает, по данным разных авторов, 26 % и более.
Патологическая анатомия. Характерными изменениями печени при циррозе являются дистрофия и некроз гепатоцитов, извращенная регенерация, диффузный склероз, структурная перестройка и деформация органа.
Печень при циррозе плотная и бугристая, размеры ее чаще уменьшены, реже – увеличены. Руководствуясь морфологическими особенностями цирроза, различают его макроскопические и микроскопические виды. Макроскопически в зависимости от наличия или отсутствия узлов-регенераторов, их величины и характера выделяют следующие виды цирроза: неполный септальный, мелкоузловой, крупноузловой, смешанный (мелкокрупноузловой).
При неполном септальном циррозе узлы-регенераторы отсутствуют, паренхиму печени пересекают тонкие септы, часть которых заканчивается слепо.
При мелкоузловом циррозе узлы регенерации одинаковой величины, обычно не более 1 см в диаметре. Они имеют, как правило, монолобулярное строение; септы в них узкие.
Для крупноузлового цирроза характерны узлы регенерации разной величины, диаметр больших из них составляет 5 см. Многие узлы мультилобулярные, с широкими септами. При смешанном циррозе сочетаются признаки мелко– и крупноузлового.
Гистологически определяется резкое нарушение долькового строения печени с интенсивным фиброзом и формированием узлов регенерации (ложных долек), состоящих из пролифелирующих гепатоцитов и пронизанных соединительно-тканными прослойками. В ложных дольках обычная радиарная ориентация печеночных балок отсутствует, а сосуды расположены неправильно (центральная вена отсутствует, портальные триады обнаруживаются непостоянно).
Среди микроскопических видов цирроза исходя из особенностей построения узлов-регенератов выделяют монолобулярный цирроз (если узлы-регенераты захватывают одну печеночную дольку), мультилобулярный (если они строятся на нескольких печеночных дольках) и мономультилобулярный (при сочетании первых двух видов цирроза).
Морфогенез
Ключевым моментом в генезе цирроза являются дистрофия (гидропическая, баллонная, жировая) и некроз гепатоцитов, возникающие в связи с воздействием различных факторов. Гибель гепатоцитов ведет к усиленной их регенерации (митозы, амитозы) и появлению узлов-регенератов (ложных долек), окруженных со всех сторон соединительной тканью. В синусоидах ложных долек появляется соединительно-тканная мембрана (капилляризация синусоидов), в результате связь гепатоцита со звездчатым ретикулоэндотелиоцитом прерывается. Так как кровоток в псевдодольках затруднен, основная масса крови воротной вены устремляется в печеночные вены, минуя ложные дольки. Этому способствует и появление в соединительнотканных прослойках, окружающих псевдодольки, прямых связей (шунтов) между разветвлениями воротной и печеночных вен (внутрипеченочные портокавальные шунты). Нарушения микроциркуляции в ложных дольках ведут к гипоксии их ткани, развитию дистрофии и некроза гепатоцитов. С нарастающими дистрофическими и некротическими изменениями гепатоцитов связаны проявления печеночно-клеточной недостаточности.
Формирование узлов-регенератов сопровождается диффузным фиброзом. Развитие соединительной ткани обусловлено многими факторами: некрозом гепатоцитов, нарастающей гипоксией в связи со сдавлением сосудов печени экспансивно растущими узлами, склерозом печеночных вен, капилляризацией синусоидов. Фиброз развивается как внутри долек, так и в перипортальной ткани. Внутри долек соединительная ткань образуется в результате коллапса стромы на месте фокусов некроза (склероз после коллапса), активации синусоидальных липоцитов (клеток Ито), которые претерпевают фибробластические превращения, а также вклинивания в дольку соединительно-тканных перегородок, или септ, из портальных и перипортальных полей (септальный склероз). В перипортальной ткани фиброз связан с активацией фибробластов. Выраженный склероз перипортальных полей и печеночных вен обусловливает развитие портальной гипертензии, в результате чего воротная вена разгружается не только через внутрипеченочные, но и внепеченочные портокавальные анастомозы. С декомпенсацией портальной гипертензии связано развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, желудка, геморроидального сплетения и кровотечений из этих вен.
Следовательно, к структурной перестройке и деформации печени ведут ее регенерация и склероз, причем перестройка затрагивает все элементы печеночной ткани – дольки, сосуды, строму. Структурная перестройка печени замыкает порочный круг при циррозе: блок между кровью и гепатоцитами становится причиной гибели последних, а гибель гепатоцитов поддерживает мезенхимально-клеточную реакцию и извращенную регенерацию паренхимы, что утяжеляет существующий блок.
Различают 3 морфогенетических типа цирроза: микронодулярный (или постнекротический) и макронодулярный (или портальный), смешанный.
Постнекротический цирроз развивается в результате массивных некрозов печеночной паренхимы. В участках некроза происходят коллапс ретикулярной стромы и разрастание соединительной ткани (цирроз после коллапса), образующей широкие фиброзные поля. В результате коллапса стромы происходит сближение портальных триад и центральных вен, в одном поле зрения обнаруживается более трех триад, что считается патогномоничным морфологическим признаком постнекротического цирроза. Ложные дольки состоят в основном из новообразованной печеночной ткани, они содержат множество многоядерных печеночных клеток. Характерны белковая дистрофия и некроз гепатоцитов, липиды в печеночных клетках обычно отсутствуют. Нередко встречаются пролиферация холангиол, картина холестаза. Печень при постнекротическом циррозе плотная, уменьшена в размерах, с крупными узлами, разделенными широкими и глубокими бороздками (крупноузловой или смешанный цирроз).
Постнекротический цирроз развивается быстро (иногда в течение нескольких месяцев), связан с разнообразными причинами, ведущими к некрозу ткани печени, но чаще это токсическая дистрофия печени, вирусный гепатит с обширными некрозами, редко – алкогольный гепатит. Для него характерны ранняя печеночно-клеточная недостаточность и поздняя портальная гипертензия.
Портальный цирроз формируется вследствие вклинивания в дольки фиброзных септ из расширенных и склерозированных портальных и перипортальных полей, что ведет к соединению центральных вен с портальными сосудами и появлению мелких (монолобулярных) ложных долек. В отличие от постнекротического портальный цирроз характеризуется однородностью микроскопической картины – тонкопетлистой соединительно-тканной сетью и малой величиной ложных долек. Портальный цирроз обычно является финалом хронического гепатита алкогольной или вирусной природы и жирового гепатоза, поэтому морфологические признаки хронического воспаления и жировой дистрофии гепатоцитов встречаются при этом циррозе довольно часто. Печень при портальном циррозе маленькая, плотная, зернистая или мелкобугристая (мелкоузловой цирроз).