Этиология . Причины развития гипо– и апластических анемий неизвестны. К резкому угнетению костномозгового кроветворения могут привести различные причины:
1) внешние факторы, оказывающие токсическое действие на костный мозг: ионизирующая радиация (ее действие зависит от дозы и продолжительности облучения), некоторые лекарственные препараты – антибиотики (левомицетин, стрептомицин, тетрациклин), противотуберкулезные препараты (фтивазид), производные салициловой кислоты, противоопухолевые препараты – антиметаболиты, антагонисты фолиевой кислоты; различные химические вещества – бензол, препараты золота, серебра и др.; инфекционные агенты – вирусные заболевания (парвовирус, вирусы гепатита А, С, герпеса, Эпштейна – Барр); играют роль также нарушения клеточного иммунитета;
2) внутренние причины (эндогенные): влияние токсических веществ при заболеваниях почек, гипотиреозе и др.;
3) формы, при которых не удается выявить никаких причин развития анемии.
Однако гипо– и апластические анемии часто развиваются у ранее здоровых детей, редко болевших даже респираторными заболеваниями. При наследственных формах (Фанкони, Эстрена – Дамешека) имеются хромосомные аберрации, возникающие в период внутриутробного развития.
Патогенез . Механизм развития поражения костного мозга окончательно не выяснен.
Предполагают, что возникает повреждение клетки-предшественника эритроцита. Содержание веществ, способствующих нормальному кроветворению (железо, витамин В12) не снижается, однако они не могут быть использованы кроветворной тканью.
В настоящее время большое значение придается иммунному компоненту патогенеза, общему для всех форм гипо– и апластических анемий. Иммунологические нарушения (особенно активация цитотоксических супрессорных Т-клеток) могут быть индуцированы каким-либо воздействием (например, вирусом) или могут возникать в результате массивного поражения костного мозга. Комбинация непосредственного поражающего воздействия и Т-клеточной супрессии гемопоэтических стволовых клеток имеет место во всех случаях гипо– и апластических анемий (с различной долей участия этих двух механизмов). В ряде случаев, когда преобладает непосредственное повреждение гемопоэтических стволовых клеток, развивается очень тяжелая апластическая анемия, при которой практически все гемопоэтические стволовые клетки погибают.
В других случаях основным механизмом развития гипо– и апластических анемий является иммунная агрессия в отношении гемопоэтических стволовых клеток. Заболевание протекает легче, с возможным положительным эффектом от использования иммуносупрессорной терапии.
Ферментные нарушения могут играть существенную роль в развитии гипоплазии костного мозга. Дисбаланс активности ферментов (аденозиндезаминазы, пуриннуклеозидфосфорилазы) в клетках крови наблюдается при всех формах приобретенных гипо– и апластических анемий и коррелирует с тяжестью и фазой заболевания (начало болезни, ремиссия). При ремиссии у детей с гипо– и апластической анемией продолжают существовать различные нарушения активности аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы, что отражает картину неполного гемопоэтического восстановления.
Нарушение кроветворения при апластических анемиях сопровождается поражением не только эритропоэза, но и лейко– и тромбоцитопоэза. Эти нарушения проявляются в постоянной лейко– и тромбоцитопении (последние обычно страдают меньше).
Патология лейкопоэза проявляется не только в количественном уменьшении лейкоцитов, но также в функциональном их нарушении: снижена фагоцитарная активность нейтрофилов, отсутствует адекватная лейкоцитарная реакция в ответ на инфекцию.
Нарушение тромбоцитопоэза выражается в тромбоцитопении, резком уменьшении мегакариоцитов в костном мозге, морфологических и энзимных изменениях. Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена.
Постоянное разрушение гемоглобина приводит к избыточному накоплению железа в крови и органах.
Понижены окислительные процессы в организме, в результате чего с мочой выделяются недоокисленные продукты обмена веществ. Повышено содержание фетального гемоглобина, который появляется раньше, чем развивается клиническая картина заболевания.
Клинические проявления. Проявления болезни чрезвычайно разнообразны; существуют переходные формы от частичного угнетения кроветворения до выраженной аплазии костного мозга. Можно выделить три основных синдрома: анемический, геморрагический, септико-некротический, которые могут быть выражены в различной степени.
В начале заболевания выявляют такие неспецифические признаки, как повышенная утомляемость, слабость. Геморрагический синдром проявляется различными кровотечениями (носовыми, петехиями), развитием кровоподтеков.
В начальных стадиях болезни, а также при хроническом течении выявляется лишь умеренная бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, иногда кровоподтеки. При остром течении, кроме выраженной бледности, отмечаются значительный геморрагический синдром, некрозы слизистых оболочек, высокая лихорадка. Различные воспалительные заболевания (пневмония) проявляются характерными симптомами. Печень и селезенка обычно не увеличены, но иногда могут определяться умеренное увеличение селезенки, а также легкая желтушность кожи и склер вследствие наличия умеренного гемолитического синдрома.
Ниже представлены наиболее часто встречающиеся в детском возрасте формы гипо– и апластических анемий.
Анемия Фанкони – наследственно обусловленное заболевание с общим поражением гемопоэза, врожденными аномалиями развития и нарушением репаративных возможностей организма при повреждениях ДНК, что выявляется в хромосомной нестабильности, наличии многочисленных аномалий хромосом. Конституциональная панцитопения возможна и у детей без врожденных пороков (тип Эстрена – Дамешека), при сочетании с дискератозом.
Заболевание обычно манифестирует в возрасте 3—14 лет, хотя описаны случаи заболевания на первом году жизни. Ряд симптомов позволяет предположить, что дети больны с рождения. Большинство из них рождаются в состоянии пренатальной гипотрофии, а в дальнейшем отмечается задержка в физическом развитии – страдает как масса, так и длина тела. Костный возраст детей отстает на 2–5 лет. У всех больных анемией Фанкони имеются врожденные аномалии развития, часть из которых видна уже при внешнем осмотре новорожденного ребенка: аплазия или гипоплазия лучевой кости, большого пальца на руках, полидактилия, микроцефалия, микрофтальмия, деформация ушных раковин, крипторхизм, гипогонадизм (у лиц мужского пола) и др. Некоторые аномалии развития (врожденные пороки сердца, дефекты почек, желудочно-кишечного тракта) обнаруживаются при углубленном обследовании.
Ребенок бледен с рождения, малоподвижен, замкнут, склонен к респираторным заболеваниям, диспепсическим явлениям. Нарушен аппетит. На этом фоне появляются симптомы кровоточивости. Температура тела обычно нормальная, только в терминальном периоде становится высокой.
Характерна бронзовая окраска кожи, связанная с недостаточностью коры надпочечников. У большинства больных отмечаются трофические нарушения кожи, ногтей, зубов. Лимфоузлы, печень, селезенка не увеличиваются, хотя возможно нарушение функции печени.
Дети обычно жалуются на головную боль, утомляемость, слабость. Они замкнуты, иногда легковозбудимы, раздражительны. Отставание в психическом развитии объясняется врожденными дефектами ЦНС (микроцефалия, водянка головного мозга, недоразвитие больших полушарий и др.).
Эндокринные нарушения связаны с гипоплазией гипофиза, надпочечников.
Диагноз ставят на основании клинических и лабораторных данных. Особенностями гемопоэза больных анемией Фанкони являются хронически прогрессирующая гипоплазия костного мозга и, как следствие этого, нарастающая панцитопения со снижением гемоглобина в периферической крови. Анемия, как правило, макроцитарная. Содержание ретикулоцитов в начальной стадии увеличено до 20–25 ‰, но с каждым последующим обострением снижается до полного исчезновения в терминальном периоде. Макроцитоз и тромбоцитопения часто предшествуют анемии и лейкопении. Снижение числа лейкоцитов происходит главным образом за счет гранулоцитов. Гранулоцитопения часто следует за тромбоцитопенией и предшествует анемии. На ранних стадиях заболевания может выявляться первичная гиперплазия костного мозга, постепенно переходящая в гипоплазию, часто ассоциирующаяся с несбалансированным гемопоэзом, в пользу чего свидетельствует изменение эритроидно-миелоидного соотношения. СОЭ обычно ускорена до 30–80 мм/ч.
Течение анемии Фанкони хроническое с периодами обострения и ремиссии.
Анемия Эстрена – Дамешека встречается крайне редко. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинико-гематологическая картина аналогична таковой при анемии Фанкони, но данный вариант не сопровождается аномалиями развития. Наследственно поражается избирательно лишь кроветворная система.
Анемия Блекфена – Даймонда характеризуется избирательным поражением только эритроидного ростка; протекает более доброкачественно, чем панцитопенические анемии.
Проявляется рано – на первых месяцах и первом году жизни. Для этого заболевания характерны своеобразная внешность ребенка (светлые волосы, широкая переносица, утолщенная верхняя губа с ярко-красной каймой), гипогонадизм и пороки развития половых органов.
Физическое развитие идет с отставанием, причиной этого являются хроническая гипоксия в связи с анемией, гипофункция гипофиза. Периферические лимфоузлы не увеличены. Температура тела нормальная. Артериальное давление снижено или находится на субнормальных величинах. В период развернутой картины заболевания наблюдается расширение границ сердца, особенно при присоединении гемосидероза, приглушение тонов. Систолический шум достигает выраженной интенсивности.
У большинства больных наблюдается также спленогепатомегалия, нарастающая на фоне гемосидероза, обусловленного повторными переливаниями крови. Кроме того, извращены темпы окостенения (замедляется формирование ядер окостенения в запястье, запаздывает смена зубов, рано развивается кариес). В периферической крови отмечается неуклонно прогрессирующая гипорегенераторная железорефрактерная анемия, преходящая эозинофилия. В пунктате костного мозга – гипопластический эритропоэз.