1890 г.
Ввиду того что теории о добавочном тормозящем и истощающем веществе не могут объяснить нам сущность иммунитета, должна была появиться новая теория в тот момент, когда было установлено, что вирулентность зависит в значительной степени от токсических выделений бактерий. Фактически многие авторы сообщали, что сущность вакцинации заключается в приобретенной нечувствительности организма к бактерийным ядам.
Такая концепция может быть подтверждена более или менее близкими аналогиями. В защиту ее можно привести тот факт, что привыкание к постепенным дозам увеличивает резистентность к действию медикаментов, как, например, морфина, это также относится к ядам, согласно опытам Кауфмана.
Можно извлечь большую пользу из этих важных данных тем, что резистентность различных видов животных к инфекции определенной бактерией параллельна их резистентности к интоксикации растворимыми продуктами этой же бактерии.
Так, например, морские свинки, которые больше всего чувствительны к вибриону Мечникова, легче отравляются химическими веществами, которые вырабатывает этот вибрион; то же самое относится и к голубям. Кролики, с другой стороны, довольно резистентны к этому живому и мертвому вирусу; один из нас это обнаружил (Ann. Inst. Pasteur, 1889, X). Однако по поводу этого вибриона Мечникова было доказано, что вакцинация против инфекции не совпадает с привыканием к интоксикации; животных, которые легко привыкают к интоксикации, трудно вакцинировать, и обратно, животные, которые легко вакцинируются, нелегко привыкают к интоксикации.
В последнее время мы снова вернулись к этому вопросу и проверяли его новыми экспериментами, работая на кроликах, экспериментально нечувствительных к действию синегнойных бацилл.
Если мы возьмем трех животных, обладающих иммунитетом, и трех контрольных и если будем инъецировать в вены тех и других одинаковым способом и одинаковые стерильные растворимые продукты синегнойной бактерии, то увидим, продолжая дальше инъекцию, что все эти животные погибают, получив одинаковое количество – от 18 до 25 см3 на кг. Такие же результаты получаются, когда инъекция приостанавливается в момент появления тяжелых морбидных симптомов.
В таких случаях кролики не тотчас же погибают, а умирают через 2–3 дня, как предварительно вакцинированные, так и невакцинированые. То же самое получается, экспериментируя на морских свинках. То же самое, по мнению одного из нас, происходит в случаях, где была увеличенная резистентность в отношении вибриона Мечникова и Коха. Впрочем, имеются такие же примеры в исследованиях Шово (Chauveau). Он находил, что алжирские овцы с сильным естественным иммунитетом так же чувствительны к токсичности сибиреязвенной крови, как и овцы, которые обладали только одним простым естественным иммунитетом для своей защиты.
В другой серии экспериментов вместо массивных доз мы применяли меньшие количества – от 5 до 12 см3 на кг с последовательным введением.
13 мая 2 кролика, каждый в 2 кг, из которых один вакцинированный, а другой невакцинированный, получали в 9 часов по 15 см3 стерильной культуры синегнойной бактерии. В 10, в 11, в 12, в 2, в 3 и 4 часа им инъецировали 10 см3, а в 5 часов 15 см3; контрольный погиб около 6 часов, невакцинированный кролик 24 мая еще жив, хотя и болен. Периодичность инъекций дает возможность кроликам переносить огромные количества – от 40 до 60 см3 на 1 кг.
16 мая оба кролика, причем один вакцинированный, весом 1800 г, а другой невакцинированный, весом 1860 г, получили в кровь в 91/2, в 101/2, в 121/2, в 21/2, в 91/2 часов 20 см3 стерильной культуры. Вакцинированный погиб в скором времени после последней инъекции; у него были клинические проявления, характерные для синегнойной интоксикации: температура с конечной гипотермией, понос, альбуминурия, расслабление мышц. Кроме того, при вскрытии были найдены кровоизлияния в слепой кишке тонкого кишечника и главным образом в области бляшек Пейера. Однако мы знаем, что эти поражения могут быть вызваны синегнойной бактерией.
Эти эксперименты, количество которых мы увеличили, доказывают, что чувствительность у вакцинированных животных к интоксикации больше в сравнении с теми, которые совершенно не рефрактерны (резистентны).
При разовых (одиночных) и смертельных дозах мы отходим все больше от того, что в действительности происходит в природе, разницам придается меньше значения.
Применяя малые последующие количества, лучше выявляются токсические явления, и мы верим, что такие случаи одинаковы с анатомической и симптоматической точки зрения как у резистентных, так и у нерезистентных животных. Однако у последних надо продолжать дальше инъекцию.
Дозы могут оказаться либо увеличенными, либо слишком частыми, но если мы их еще больше уменьшим, то трудно будет установить степень токсичности по той простой причине, что это вещество вводится в нетоксических дозах. С другой стороны, если еще больше увеличить интервалы между инъекциями, то попутно вакцинируются и контрольные животные, так что эксперимент заканчивается двумя вакцинированными животными, тогда как вначале одно из них было нормальным.
Для экспериментов с меньшими дозами мы пользовались другой методикой.
При введении под кожу двум кроликам активного синегнойного вируса, из которых только один невосприимчив, можно легко видеть у резистентного кролика чрезвычайно сильный диапедез в сравнении с диапедезом у нерезистентного кролика. Для объяснения этих различий одни полагали, что лейкоциты вакцинированного животного привыкли к бактериальным секрециям, которые с этого момента утратили способность не допускать их.
Другие предполагали, что эти же лейкоциты, лучше освоившиеся с этими же секрециями, сильнее притягивались ими.
Наши наблюдения не соответствуют ни одному из этих двух чисто теоретических объяснений.
Стерилизованные клетки Гесса помещали в клетчатку вакцинированных и невакцинированных кроликов. Мы вводили между бляшками и вокруг них 1 см3 растворимых продуктов, затем исследовали с интервалами 2, 4 часа клетки, которые мы таким образом расположили. Однако во всех из них мы нашли лейкоциты, причем нам не удалось установить видимой разницы между количеством лейкоцитов в тех или других из этих клеток.
Мы увеличили дозу растворимых продуктов вокруг клеток Гесса, инъецируя от 15 до 30 см3. После этого мы видели, что при прекращении диапедеза его не было ни у вакцинированного кролика, ни у нормального.
Таким образом, нам не удалось обнаружить, что секреты синегнойной бактерии оказывают притягивающее и отталкивающее действие на мигрирующие клетки в зависимости от резистентности животного.
При таком исследовании привыкание казалось нам одинаковым у всех находившихся под наблюдением.
Мы не можем здесь пытаться установить, почему и каким образом растворимые продукты оказывают или не оказывают действия на выхождение лейкоцитов.
Приведенные объяснения этого явления не подтверждены нашими наблюдениями. Дальнейшие объяснения привели бы нас к целому ряду важных, еще не опубликованных экспериментов относительно диапедеза Бушара, на которых нам удалось присутствовать.
Мы нисколько не отрицаем, что можно получить благоприятные данные, относящиеся к учению о привыкании. Мы можем только сказать, что это учение до сих пор имеет в своем активе больше утверждений или допущений, чем доказательств, и не подтверждено нашими данными.
Однако мы воздерживаемся от общего и абсолютного заключения. Мы можем только сказать, что ввиду ограниченных рамок, которые мы для себя создали для применяемых нами бактерий и тех животных, с которыми мы оперировали, нельзя допустить параллелизма между вакцинацией против инфекции, вызванной микробом, и резистентностью к интоксикации, вызванной секретами этого микроба. Наши исследования привели нас даже к такому неожиданному результату, что вакцинированные животные более чувствительны к бактерийным ядам, чем невакцинированные.
О природе иммунизирующих веществ
1927 г.
Вопрос о природе веществ, вызывающих иммунитет, имеет очень большое теоретическое и практическое значение. Чтобы подойти к разрешению его, нужно несколько остановиться на понятии об иммунитете. Иммунитет есть невосприимчивость к заразным болезням, и иммунизирующими веществами, или вакцинами, называются те, которые способны вызывать такую невосприимчивость. Изучение явлений этого вызванного, или вакцинального, иммунитета показало, между прочим, что он часто сопровождается особыми свойствами сыворотки крови вакцинированных, имеющими отношение к соответственному микробу или его продуктам. Эти свойства – бактерицидные, антитоксические, агглютинирующие, преципитирующие – были приписаны особым веществам и обобщены под названием антител. Вскоре, однако, оказалось, что подобные антитела могут быть вызваны не только микробными, но и самыми разнообразными иными клеточками или их продуктами, вводимыми парентерально. Все такие вещества, способные вызывать появление антител, были названы антигенами. Ближайшая разработка учения об антигенах и антителах принадлежит главным образом Ehrlich. Он установил, что антитела связывают антигены и построил на этом наблюдении свою известную теорию боковых цепей, или рецепторов, господствующую до сих пор в бактериологии. По этой теории антитела нарастают под влиянием антигенов из предсуществующих в ткани рецепторов.
Что касается природы антигенов, то, как говорит Эрлих), характеристика их отрицательная, т. е. химически они являются совершенно неизвестными веществами. Предполагалось, что они белкового характера. Никакими веществами определенного химического состава не удавалось вызвать образования антител. Многочисленные попытки очистить антигены от белков приводили или к утрате ими антигенных свойств, или к предположению о сохранении в них ничтожных примесей белков, достаточных для образования антител. Еще недавно было показано, что липоиды могут вызывать появление антител, если их впрыскивать в соединении с белками.