По своему происхождению эти иммунизины также отличаются от остальных антител, которые, как известно, вызываются высокомолекулярными коллоидными белковыми и глюколипидными антигенами бактерий. Для вибрионовой холерной инфекции мной доказано, что этот иммунитет без обычных антител создается летучими продуктами культур – биогенными аминами.
Оспа
1934 г.
Глава 1. Механизм оспенного иммунитета
Изучение механизма оспенного иммунитета представляет громадный теоретический интерес, так как, затрагивая основные вопросы иммунологии, оно дает вместе с тем большой экспериментальный материал для нахождения путей к их разрешению. Это изучение имеет тем большее значение, что наука об иммунитете далеко не является вполне установившейся и испытывает в настоящее время потребность в пересмотре своих, казалось бы, наиболее общепринятых положений.
Действительно, до сих пор иммунитет считался входящим в учение о питании в широком смысле. В этом последнем понятии объединялись фагоцитоз, т. е. внутриклеточное пищеварение, и боковые цепи Эрлиха, т. е. нутрицепторы. Иммунизирующие вещества – бактерии или их продукты – считались пищей, усвояемой интрацеллюлярно или при помощи рецепторов, что, с одной стороны, вполне согласовывалось с мнением, что вакцинировать могут только вещества белкового характера, а с другой – должно было вести к появлению в крови избыточных боковых цепей в виде агглютининов, преципитинов и т. д. Поэтому иммунитет характеризовался серологическими реакциями, и эти так называемые иммунитетные реакции считались составляющими сущность иммунитета.
Таким образом, в учении об иммунитете шаблонно излагались сведения о фагоцитозе и о серологических реакциях, объясняющих будто бы иммунитет.
Эта рутина в настоящее время поколеблена.
Эрлиховские гипотезы признаны неприемлемыми. Установлено, что обезвреживание патогенных микробов в животном организме производится, с одной стороны, разрушением носителей их ядовитости – полисахаридов, а с другой – облечением их глобулиновыми пленками, ассимилируя их в обоих случаях во внутренней среде животного. Дальнейшее уничтожение микробов начинается не с действия протеолитических пищеварительных ферментов, а путем окисления (см. «Биологические процессы разрушения бактерий»).
Кроме того, я показал, что вибриновые вакцины по своей летучести не могут быть отнесены к белковым и коллоидным телам, а по своим реакциям принадлежат к классу биогенных аминов.
Что касается фагоцитоза, то здесь нужно различать два момента: значение его для удаления ненормальных элементов и ценность его как фактора иммунитета. Признавая вполне первое, нельзя никак согласиться со вторым. В явлениях иммунитета фагоцитоз, как много раз указывалось, играет совершенно подчиненную роль, так как деятельность амебоидных клеточек зависит главным образом от тех же глобулиновых пленок, называемых в данном случае опсонинами и бактериотропинами.
Вслед за Штернбергом Страус, Шамбон и Менар исследовали кровь и сыворотку вакцинированных телят на присутствие веществ, имеющих отношение к иммунитету. В своих первых опытах они установили, что кровь, взятая у теленка, находящегося на высоте развития вакцины, и введенная свежему теленку, делает его невосприимчивым к вакцине. Иммунитет в этом случае достигается, очевидно, вследствие присутствия в перелитой крови живого вируса вакцины.
В дальнейших опытах Беклера, Шамбона и Менара было обнаружено, что сыворотка крови, взятой у теленка через 10–15 дней после прививки, имеет превентивное действие, т. е. при введении свежему теленку в количестве 1/10 его веса задерживает у него развитие вакцины. Таким образом в сыворотке вакцинированных животных развиваются иммунизирующие свойства. Этот факт был много раз подтвержден последующими исследователями.
Только что упомянутые французские ученые вместе со Страусом и Кулоном нашли, что иммунизирующие свойства сыворотки крови вакцинированных обнаруживаются еще легче при ее непосредственном смешении с вакциной и последующей прививке своему животному. В таком случае при известном соотношении ингредиентов вакцина совсем не развивается. Отсюда был сделан вывод, что вирус вакцины был уничтожен иммунной сывороткой и что последняя, значит, обладает микро- боцидными свойствами (action virulicide). Наилучший срок для взятия сыворотки – 9 – 14-й день после вакцинации. Это иммунизирующее действие сыворотки было естественно использовано для попыток лечения оспы. Уже Беклер сообщил об одном случае излечения оспы, в котором он на 3-й день высыпания ввел под кожу 1650 см3 сыворотки вакцинированного теленка.
Исследования Беклера, Шамбона и Менара послужили началом очень многочисленных работ в этом направлении, которые хотя и подтвердили их основные данные, но привели к тому общему выводу, что количество антител в специфической сыворотке невелико и, что успешных результатов лечения можно ожидать лишь при употреблении таких громадных количеств сыворотки, которые исключают возможность практического применения этого способа у постели больного.
Очень обширные опыты сывороточного лечения оспенных больных были сделаны в 1900 г. Курмоном и Монтагаром. Они применили сыворотку вакцинированных телят на 52 оспенных больных, вводя им под кожу от 50 до 500 см3 или в кровь от 100 до 300 см3 сыворотки. Смертность у леченых сывороткой была более низкой, а течение более легким, за исключением стадии нагноения, на которой сыворотка не оказывала никакого влияния.
Камюс (в Парижском высшем оспенном институте) изучал влияние специфической сыворотки на течение привитой вакцины у кроликов; он нашел, что она предохраняет организм только в том случае, если вводится до вируса или вскоре после него. Лечебное действие сыворотки не обнаруживается, если она была введена в стадии высыпания или даже через короткое время после прививки. В его опытах впрыскивание сыворотки даже через 20 часов после прививки вакцины уже не оказывало никакого влияния на высыпание.
Анзеваль и Конван (из правительственного оспопрививательного института в Брюсселе) произвели очень важные исследования. Главная их заслуга в том, что они указали метод для установления точных количественных отношений между антигенами и антителами, т. е. между вакциной и специфической сывороткой. Они брали 0,5 см3 детрита, разведенного в 250 раз, смешивали его с 0,5 см3 цельной или разведенной специфической сыворотки и прививали эту смесь на кожу кроликам. Результат прививки, т. е. количество высыпи при такой постановке опыта, очевидно, зависит и от силы вакцины и от активности сыворотки. Поэтому таким способом открывается возможность титровать сыворотку, т. е. определять сравнительное количество антител в ней, употребляя одну и ту же вакцину, а с другой стороны, проверять силу вакцин, сравнивая их с одной и той же сывороткой.
Этим способом Анзевалю и Канвану удалось доказать, что количество антител в сыворотке было тем большее, чем полнее кроликам была сделана прививка вакцины и чем обильнее была у них высыпь. Они нашли также, что антитела появляются в сыворотке вакцинированных кроликов на 7-й и 10-й день после прививки и дня через 2 достигают максимума. Ввиду этого для получения однообразной стандартной сыворотки ради проверки детритов они выпускают у кроликов кровь через 12 дней после обильной их прививки. Такая сыворотка оказывает значительное предохранительное действие по отношению к привитой вакцине, причем подкожное введение вдвое менее действительно, чем внутривенное или внутрибрюшинное. Сыворотка имеет и лечебное действие, если ее вводить в кровь в больших количествах и до появления высыпи.
Далее (в 1912 г.) Тессье и Мари получили очень удачные результаты серотерапии оспы посредством сыворотки оспенных больных, взятой на 25 – 45-й день болезни.
В Институте Дженнера серотерапевтические опыты были произведены помощником заведующего Малаховской и мною (Русский врач, 1918, № 91–22). Мы исходили из той мысли, что иммунитет может быть самой разнообразной силы, в зависимости от которой может изменяться и количество антител в крови. Мы поэтому поставили своей целью гипериммунизировать животных вакциной, чтобы добиться максимального накопления вирулицидных свойств их крови. Для этого мы вводили им под кожу большие количества детрита, разведенного в 100 раз физиологическим раствором и подвергнутого предварительному действию хлороформа для устранения посторонних бактерий.
Нам удалось таким образом приготовить на кроликах, козах, осле и корове сыворотку очень значительного иммунизирующего действия: она не только вполне предупреждала последующее заражение вакциной, обнаруживая свое влияние даже в десятитысячном разведении, помогла также препятствовать проявлению инфекции, будучи вводимой после заражения. К сожалению, по не зависящим от нас обстоятельствам нам не удалось убедить заведующего оспенным отделением Боткинской больницы испытать эту сыворотку для лечения оспенных больных.
Впоследствии было доказано, что и кожная ревакцинация, даже если она не вызывает никаких специфических местных проявлений, повышает иммунизирующие свойства сыворотки крови. Зобернгейм и Сато нашли на кроликах повышение вирулентности крови после отрицательной ревакцинации. Пашен, который их цитирует, доказал то же для ревакцинации людей. Так, в его трех случаях сыворотка их, смешанная с детритом, давала при прививке на спину кроликов: до ревакцинации 24 папулы, 8 папул и сплошную высыпь, а через 14 дней после ревакцинации – 4 папулы, 3 папулы и немного высыпи (D. Med. Woch., 1922, № 30).
Независимо от предыдущих (вследствие прежней малой доступности иностранной литературы) сходные опыты были сделаны и в Институте Дженнера Васюточкиным и Лимоновой. Прививая много раз детрит на кожу одного и того же кролика, они нашли значительное усиление иммунизирующих свойств его крови, т. е. увеличение ее вирули- цидности (сообщено на 7-м съезде бактериологов в 1923 г.). Эти факты имеют весьма большое теоретическое и практическое значение. Практически они указывают, что, употребляя активный детрит, мы повышаем во всяком случае иммунитет прививаемого, даже, если вследствие прежней вакцинации детрит не может дать у него видимого развития; нам дана, таким образом, возможность неограниченно увеличивать невосприимчивость к оспе (см. опыты Тьэша, выше).
Теоретический же интерес этих фактов заключается в указании на то, что иммунитет к оспе (или повышение его) достигается не вследствие развития местных поражений, выражающихся в образовании оспин, а вследствие поступления вируса в организм благодаря надрезам и скарификации.
Невосприимчивость к оспе и к вакцине приобретается не только при прививке через кожу, а при всяком ином введении вируса в организм: под кожу, в трахею, в кровь, в брюшину и т. д. Относительно каждого из этих способов заражения имеется много опытов с положительным результатом, начиная со времени Шово. Укажем на некоторые из тех, которые сделаны в Институте Дженнера.
Существуют указания на заражение оспой и вакциной через кишечник. Я наблюдал, что поросята, которым скармливали мясо вакцинированных кроликов, теряли восприимчивость к оспе. Для проверки этих наблюдений Апраксина поставила опыты на кроликах и поросенке. Кролики получили детрит через зонд и спустя некоторое время испытывались на иммунитет прививкой вакцины. Оказалось, что после одного кормления 10 см3 смеси в равных частях детрита с физиологическим раствором кролики оставались восприимчивыми, но вторичное кормление давало полный иммунитет. Поросенок получил в пищу выжимки детрита (после фильтрования через марлю). Испытанный прививкой две недели спустя, он оказался иммунным.
Васюточкин и Лимонова вакцинировали кроликов через брюшину и через трахею. В обоих случаях они получили более или менее значительное повышение иммунизирующих свойств сыворотки крови этих кроликов.
Итак, оспенный иммунитет сопровождается появлением иммунизирующих свойств крови. Эти свойства называются обычно вирулицидными, но так как они не могли быть испытаны на культурах вируса, которые еще не были получены, то вопрос о способе их действия оставался нерешенным: думали, что они или действительно непосредственно убивают вирус, или же только возбуждают микробоцидные силы в организме.
Шамбон и его сотрудники нашли, что вместе с появлением вирулицидных свойств в крови вакцинированного теленка исчезает активность содержимого развившихся на нем оспин: оно перестает прививаться свежим животным. Они же установили, что вирулицидность сыворотки сохраняется в ней очень стойко: она не изменяется от годового сохранения, от действия солнечного света, от заплесневания и гниения, выдерживает нагревание до 70°. По их же опытам вирулицидное действие сыворотки было совершенно одинаковым независимо от продолжительности ее действия на детрит перед введением в восприимчивый организм: контакт в течение нескольких минут давал такие же результаты, как и после 48 часов. Все эти факты говорили против непосредственного действия сыворотки на детрит.
Достаточно ли одного этого гуморального фактора – вирулицидности крови – для объяснения оспенного иммунитета?
Шабон и его сотрудники приводят такие факты. Человек 52 лет был привит только в детстве; сыворотка его тем не менее имела вирулицидное действие. Точно так же женщина 22 лет, привитая в детстве, имела вирулицидную сыворотку и оказалась невосприимчивой к ревакцинации. Даже сыворотка крови из пуповины ее ребенка была вирулицидна а ребенок при двукратной вакцинации дал отрицательные результаты С другой стороны, у лошади вирулицидность сыворотки исчезает через год после вакцинации, иммунитет же сохраняется дольше. То же эти ученые наблюдали на телятах и кроликах.
Камюс пришел к иным результатам. В его опытах кожа раньше теряла иммунитет, чем сыворотка. Вирулицидная способность сыворотки крови оказалась очень стойкой и прочной.
Есть еще и другой ряд опытов, который указывает, что вакцинный иммунитет достигается независимо от развития вируса в коже. Это опыты с вырезыванием места прививки. Краус и Фолк вырезывали место прививки на 3-й день, когда имелась только небольшая инфильтрация. Тем не менее при прививке через 14 дней животное оказалось невосприимчивым. Еще до них Буске уничтожал ланцетом и ляписом вакцинальные бугорки, как только они начинали появляться, и это не мешало развитию иммунитета. Также Эме Мартен разрушал венским тестом место прививки вакцины через несколько минут после вакцинации, ничуть не влияя на развитие невосприимчивости. Труссо сообщает, что его ассистент Петер усердно мыл места прививки немедленно вслед за вакцинацией, причем оспины лучше развивались на вымытой руке Таким образом, иммунитет вызывается проникновением вируса в организм, а не образованием кожной оспины.
Это обстоятельство также говорит в пользу значения измененной крови в механизме оспинного иммунитета.
Кроме иммунизирующих, в сыворотке крови вакцинированных разыскивались также и другие антитела. Пашен, Якобсталь и др. находили преципитины. Иолбинг, Геллер, Томаркин и др. изучали реакцию Борде – Жангу и получали положительные результаты; Пашен и Якобсталь нашли то же у вакцинированных кроликов. Но эти реакции не имеют прямого отношения к иммунитету.
Хотя найдены, как мы видим, очень веские данные в пользу значения гуморального фактора в оспенном иммунитете, существуют, однако, факты, указывающие на роль другого момента – тканевой невосприимчивости или, правильнее, предрасположения. Тканевой иммунитет известен уже давно – и именно в применении к вакцине, – и одно Время на него было обращено особенное внимание. Дело идет о различии у кроликов иммунизации кожи и роговицы. Известно, что у них после кожной прививки ревакцинация кожи дает отрицательные результаты, тогда как роговица остается восприимчивой. С другой стороны, вакцинация одной роговицы не дает иммунитета другой и оставляет восприимчивой кожу.
Однако такое отношение непостоянно: повторной прививкой кожи можно добиться иммунитета роговицы, а иммунитет последней через некоторое время распространяется и на кожу. Можно поэтому думать, что здесь имеются не качественные, а только количественные отличия и что чем сильнее иммунитет, тем более он захватывает все ткани соответственно их различной восприимчивости.
Что последняя неодинакова, видно из того, что вакцина имеет различную судьбу при введении в те или иные ткани организма. На коже ее вирус не только сохраняется в течение нескольких лет, но и размножается в клетках эпидермиса и в образующейся оспине. На роговице он также закономерно размножается. Наконец семенные железы являются весьма благоприятной средой для микроба вакцины, судя по быстрому и пышному его развитию.
При введении в другие ткани, наоборот, вакцина очень быстро перестает в них обнаруживаться.
В течение долгого времени держалось мнение, которое защищали Безредка (1922) и Левадити (1922), что иммунитет при оспе целлюлярной природы и присущ эктодермальным эпителиальным клеткам. Но теперь доказано, что распространение вируса при оспе и при вакцине гораздо более широко, чем прежде предполагали, и что невосприимчивость должна считаться общей и гуморальной, а не местной и целлюлярной. Как указано выше, Гори вслед за Рейно (1877) доказал, что место прививки может быть вырезано без нарушения достижения иммунитета. Было найдено также, что вирус вариолы-вакцины быстро переходит в кровь, где и может быть найден через немного часов после заражения (Оттовара, 1922; Гильдемейстер и Гойер, 1928). Из крови он переходит в ретикуло-эндотелий, распространяется по всему организму и может быть найден почти во всех органах. Замечательно, что даже через много времени после заражения у совершенно иммунных животных вирус обнаруживается при помощи особых приемов во внутренних органах.
Нужно отметить, что вообще от действия вирулицидной сыворотки вирус вакцины не погибает. Между ним и антителом только происходит соединение (на него откладывается антитело в виде глобулиновой пленки), которое не отличается большой прочностью. Так, оно может быть диссоциировано разведением, и в таком случае вирус может быть обнаружен типичными поражениями у зараженных животных. Но даже и во внутренних органах вирус вовсе не так быстро погибает, как думали прежние исследователи. Он остается в скрытом недеятельном состоянии и в более прочном соединении, чем при действии на него антител в пробирке. Олицкий и Лонг (1929) применили для разделения вируса и антитела действие катафореза, помещая эмульсии тканей вакцинированных кроликов в электрическом поле между двумя полюсами постоянного тока. Оказалось, что при этих условиях вирус отделяется от антител и направляется к аноду, где и может быть найден прививкой восприимчивым животным. Этим способом вирус был найден в семенных железах зараженных интрадермально кроликов через 133 дня после заражения и через 123 дня после их полного выздоровления.
На этом основании авторы предположили, что, быть может, иммунитет при вирусах связан именно с сохранением живого вируса в тканях вакцинированных. Такое предположение и раньше высказывалось относительно вирусных инфекций, иммунитет которых сближался таким образом с иммунитетом при туберкулезе, сифилисе, пироплазмозах и т. д. (см. «Фильтрующиеся вирусы», стр. 38), т. е. являлся лабильным или инфекционным. В подтверждение своего предположения Олицкий и Лонг произвели следующие опыты. У вакцинированных внутрикожно были вырезаны через определенные промежутки яички, селезенка или кусочки кожи, в которых катафорезом определялась наличность живого вируса, после чего определялось заражением сохранение ими иммунитета. Результаты представлены в следующей таблице.
Таким образом, сохранение вируса в тканях и невосприимчивость совпадают по этим опытам. Однако гипотеза Олицкого и Лонга опровергается возможностью вакцинировать убитым вирусом, как будет указано дальше.
У лошади, как показал Шово, подкожные прививки вызывают отек и затем общее высыпание. То же у овец от прививки овины. Но у овец в этих случаях развивается в 3–4 дня громадный подкожный отек, который является богатейшим резервуаром вируса (Борель) и материалом для предохранительной серовакцинации от овечьей оспы.
Этими фактами устанавливается неодинаковая восприимчивость различных тканей организма.
Спрашивается, существуют ли также различия между ними при вакцинальном иммунитете, например в вирулицидной способности.
Провацек нашел, что вакцинированная роговица уничтожает вирус, чего не делает роговица свежих кроликов.
В Институте Дженнера велись исследования по этому вопросу. Васюточкин и Лимонова определили, что у кроликов, вакцинированных через брюшину, сальник обладает вирулицидной способностью. У кроликов же, иммунизированных через легкие, последние вирулицидны. Очень интересны их опыты с кожей потомства иммунных родителей. Оказывается, что она более вирулицидна, чем кожа детенышей невакцинированных кроликов.
Ткани иммунных животных обладают, следовательно, иммунизирующими свойствами, как и сыворотка их крови. Откуда же появляются эти свойства и какой орган является их источником?
Для антител при других инфекциях считается установленным, что они образуются в кроветворных органах. Источник выработки антител при вакцине в костном мозгу, где антитела находятся в большем количестве, чем в крови.
Можно было бы думать, что они образуются только в том органе, через который происходит вакцинация, так как, например, при обычном способе кожной прививки можно было бы ожидать их появления прежде всего в коже. Этому, однако, противоречит тот факт, что, как мы видели, иммунитет при кожной прививке получается и при отсутствии или вырезывании кожных проявлений.
С другой стороны, интересный опыт Камюса показывает, что сыворотка крови передает иммунитет органам. У вакцинированного через кожу кролика роговица остается восприимчивой, и жидкость передней камеры глаза не вирулицидна.
Но если ее выпустить и заменить, как сделал Камюс, иммунной сывороткой, то роговица приобретает иммунитет.
Неизвестно, какое вещество служит для выработки иммунизирующих свойств. По другим иммунизациям мы знаем, что средством для них являются продукты микробов, так называемые химические вакцины. Для холеры и птичьего вибриона мною установлено, что эти химические вакцины принадлежат к классу биогенных аминов.
Возможна ли химическая иммунизация для оспы?
Клаус и Фалк нашли, что лимфа, нагретая за полчаса до 58°, иммунизирует обезьян. Но Зюпле доказал, что нагревание до 58° не вполне убивает вирус, так как дает папулы на коже кролика, хотя и с некоторым – на 3–4 дня – запозданием. Часовое же нагревание до 60° вполне стерилизует детрит, впрыскивание которого кроликам дает пестрые результаты в смысле иммунизации: отрицательный эффект позднейшей вакцинации, абортивные папулы или вполне нормальное развитие вакцины. Кнопфельмахер нагревал детрит до 70° и вводил его в различных разведениях под кожу детям; от больших его количеств получался частичный, иммунитет. Провацек убивал вирус вакцины желчью кролика и достигал у обезьян полного иммунитета подкожным впрыскиванием смеси. Камюс нашел, что смесь детрита с иммунной сывороткой не может вакцинировать.
Возможность вакцинации убитым вирусом была доказана Накагава (Ztschr. Immun. – Forsch., 1924–1925), который при помощи «коктопреципитина» получал, смотря по дозе и способу введения, местный и общий иммунитет.
Впоследствии Борель нашел, что подкожная прививка овины овце вызывает у нее отек, который заключает большое количество возбудителей и может служить богатым прививным материалом.
Затем Бридре с сотрудниками очень удачно вакцинировали от овечьей оспы смесью отека со специфической сывороткой (сенсибилизированная вакцина). Наконец, теперь доказана возможность вакцинировать от овины вакциной. Так, Чианкарелли вакцинирует вакциной, прошедшей через барана, впрыскиванием овцам через трахею. Этим вызывается лихорадка. Из 4232 вакцинированных таким способом овец заболело овиной 6 %, а из 48 контрольных заболело 20 штук (Bull. Past., 1923, т. 5).
Кроме вирулицидных веществ, в сыворотке имеются, как сказано, и другие антитела.
Преципитины были установлены Томаркиным и Суарецом (1917) при помощи нагретого антигена. Пашен обнаружил агглютинацию элементарных телец иммунной сывороткой крови. Фиксация комплемента также дает положительные результаты. Неттер и Юрбен (1925) доказали с ее помощью тождественность вариолы и аластрима. Гордон (1925) считает реакции фиксации и преципитации полезными для установления диагностики оспы. Однако положительные реакции могут зависеть от сопутствующего бактериального антигена. Так, Шульц, Бюллон и Лауренс (1928) не получили специфической реакции фиксации, когда приготовили сыворотку при помощи чистой невровакцины и действовали ею на невро- или дермовакцину.
Глава 2. Эпидемиология оспы
Оспа существовала в глубокой древности. В Египте были найдены Ар. Руфером оспенные поражения кожи одной мумии, погребенной за 3000 лет до нашей эры. В Китае также она давно известна, судя по письменным источникам, относящим ее проникновение в страну более чем за 1000 лет до нашей эры. Индусские предания указывают на старинное знакомство с оспой. Но первые достоверные сведения об оспе находятся в арабских источниках. Египетскому глазному врачу Исааку Иудею (IX век нашей эры) принадлежит самое древнее, дошедшее до нас сочинение об оспе, а Разесу (род. в 850 г.) и Авиценне (980 – 1097) – наиболее точные описания ее. Последний впервые отличил ее от кори.
Классической древности – Греции и Риму – оспа не была известна. Впервые в Европе заметки о ней встречаются в христианских хрониках (Григорий Турский в 580 г). Первоначальные, очень скудные сведения об оспе становятся все более подробными, указывая на усиливающееся распространение этой болезни. Фракастор (1483–1553), Фернель (1497–1558), ван Гельмонт (1578–1644) дают обстоятельные описания оспы.
В XVI столетии она стала самой распространенной и губительной болезнью. Смертность от нее была очень велика: наименьшая – 7 %. заболевших, но часто и 50 %, а в некоторые эпидемии – погибли почти все.
Вследствие своего повсеместного распространения оспа занимала одно из первых мест среди причин смерти: до 1/12 всех смертных случаев вызывалось оспой. Особенно громадные опустошения производила она среди детей. Оспе приписывается стационарность населения Европы в XVII и XVIII столетиях.
При таком всеобщем распространении легко наблюдать характер течения оспенных эпидемий. Поражая безразлично все возрастные группы населения, оспа не вызывала, однако, сразу массовых заболеваний, как это в средние века производила чума, а в начале XIX века холера. Так как она не была связана с каким-либо фактором, который, как, например, питьевая вода, охватывает все население, а передаваясь только контактом с больными – непосредственным или посредством их вещей и обстановки, – то она только постепенно одну за другой находила свои жертвы. Тем не менее редко кто уцелевал от нее и раньше или позже не заболевал ею. Но каждый болел оспой только раз в жизни. Кто переболел ею, оставался застрахованным на всю жизнь. Ввиду этого закона неповторяемости оспы течение оспенных эпидемий неодинаково в странах, где она появляется впервые, и там, где создались постоянные ее гнезда. Мы уже указывали на примеры Мексики, Перу и Гренландии, почти все население которых было уничтожено впервые появившейся в этих странах оспой. То же случилось в поселке у Гудзонова залива, где почти все индейцы погибли от оспы.
В этих случаях люди всех возрастов одинаково заболевали и погибали от оспы (аналогичные примеры дали коревые эпидемии на островах Фарерских и Тихого океана). В местах же своего постоянного распространения оспа явилась детской инфекцией, так как взрослые, как уже переболевшие, становились невосприимчивыми к ней. Там только дети оказывались «оспоспобными», т. е. восприимчивыми к оспе. Зато они переболевали все, за редкими исключениями. Так, приводится пример местности, где было 64 дома и 54 не болевших оспой детей; из них нетронутых оспой осталось 5. В другом случае имелось 130 детей до 12 лет; многие из них уже имели раньше оспу. При новой вспышке 75 детей заболело. Этим почти исключительным поражением детского возраста объясняется прежде наблюдавшаяся периодичность оспенных эпидемий. На шведской кривой видно, что каждый раз после четырех свободных от эпидемии лет следовал взрыв заболеваний на пятый год. Причем оспа поражала народившиеся и подраставшие четыре молодые возраста. Это периодическое усиление оспы довольно правильно, по исследованиям Кискальта (1923), двигалось с востока на запад. Так, эпидемия раньше поражала Кенигсберг, спустя некоторое время Берлин и т. д.
Оспа свирепствовала во всем мире. Из вышеприведенных примеров Мексики и Гренландии видно, что климат не имел на нее заметного влияния.
Оспа чрезвычайно контагиозна. Она может передаваться другим: 1) контактом с больными; 2) соприкосновением с предметами, которые трогал больной или которые находились в непосредственном соседстве с ним; 3) контактом со здоровыми, которые ухаживают за больным – их руками, одеждой или волосами; 4) контактом с трупами умерших от оспы; 5) переносом через воздух: а) вблизи пациента в той же комнате или палате; б) в отдалении посредством заразных частичек, несомых ветром (см. «Учение об инфекции», стр. 86).
Оспа заразительна во все время своего течения: 1) в последние дни инкубации, 2) в инициальном периоде, с самого начала высыпи и 3) также, очевидно, при созревании корок и десквамации. Но источники, откуда исходит инфекция, не одинаковы для различных периодов болезни. Наиболее известна заразительность отделяющихся корок и чешуек последней стадии. Имеется масса доказательств, что заразный вирус находится в этом материале и может годами сохранять заразительность. Заражения в инкубационном периоде часто подозреваются, но трудно доказуемы. Во время инвазии и в разных стадиях, высыпи зараза исходит из дыхательных органов. Первые симптомы болезни появляются на слизистых верхних дыхательных путей, где найден вирус как прививкой животным, так и микроскопическим выявлением телец. Пашена. Этот факт заразительности оспенных больных до появления кожной высыпи чрезвычайно важен для эпидемиологии оспы. Он объясняет, что заболевающий оспой заразителен уже тогда, когда и он, и даже врач могут не подозревать наличия оспы. Оттого так трудно иногда найти первый случай заноса эпидемии.
С другой стороны, этот источник заражения очень обилен. Выдыхаемый воздух заражен носовым, слюнным и бронхиальным выделениями, которые сверх того с силой выбрасываются в виде мельчайших капелек при разговоре, кашле, плевании и т. д. Появление легко слущиваемой высыпи на слизистых носа, рук и т. д. еще более увеличивает выделение вируса наружу. Другой вероятный способ выхождения вируса из больного организма – через кожу, поверхности которой он достигает путем потовых желез или волосяных мешочков, откуда передается белью или иным соприкасающимся предметам, или же, высыхая, разлетается по воздуху.
Известно, что соприкосновение с трупами людей, погибших до появления высыпи, как, например, в геморрагических формах, есть частый источник заражения. Даже многие считают, что подобные случаи – живые или мертвые – более заразны, чем те, что погибают на высоте развития болезни. Вероятно поэтому, что транссудация через кожу играет важную роль в распространении инфекции.
Доказано, что оспенная зараза может распространяться по воздуху на значительные расстояния в направлении, определяемом господствующим ветром, которым и может разноситься. Переносят оспенный вирус также мухи. Известно, что вирус долго сопротивляется высыханию.
Пути вхождения вируса в организм менее твердо установлены. На основании данных инокуляции существовало предположение, что на месте вхождения вируса, где-нибудь в дыхательных путях образуется протопустула. Но это предположение не подтверждается, так как нигде на слизистых нельзя найти ни клинически, ни патологоанатомически повреждения, соответствующего тому, которым начинается процесс инокулированной оспы. Скорее можно думать, что прохождение оспенного микроба через слизистые не оставляет после себя следов, как это известно, например, для туберкулеза. Попав в кровь, возбудитель заносится во внутренние органы и поглощается по общему правилу ретикуло-эндотелием. Главнейшим местом нахождения и размножения вируса во время инкубационного периода следует считать костный мозг. В нем Киери нашел наиболее резкие изменения на трупах и там же Гинз определил наибольшее содержание антител.
Какая именно слизистая оболочка служит местом вхождения вируса? Наиболее естественно предположить, что возбудитель входит с вдыхаемым воздухом и проникает через дыхательные пути, как это бывает обыкновенно при капельно-жидкой инфекции (легочная чума, грипп и т. д.). Но нельзя отрицать возможности заражения через кишечник, за что говорят некоторые отрывочные данные.
Важным эпидемическим фактором является носительство. Какую роль играет оно при оспе? Как было уже указано, носительство выздоровевших при вакцине несомненно. Оно вероятно также и для оспы, но должно быть подтверждено экспериментальным исследованием.
Чрезвычайная распространенность и опасность оспы, бессилие терапии, неповторяемость этой инфекции – все это дало повод к активной борьбе с нею путем предохранения от ее непредвиденного и грозного нападения искусственным заражением при посредстве ослабленной ее формы. Путем прививки легкой оспы и вариоляции человечество пришло благодаря бессмертному открытию Дженнера (1796) к вакцинации.
Последняя коренным образом изменила эпидемиологию оспы.
Вакцинация уменьшила, во-первых, распространение оспы и, во- вторых, превратила ее из детской инфекции в болезнь старших возрастов.
Дженнер был убежден, что вакцина на всю жизнь предохраняет от оспы и что, вакцинируя всех новорожденных, можно окончательно искоренить оспу как народную болезнь.
Начало XIX века оправдывало это убеждение Дженнера. По мере постепенного распространения вакцинации детей число оспенных заболеваний непрерывно сокращалось, все более щадя ранний детский возраст, как это хорошо видно из шведской статистики.
При этом нужно отметить, что в 1800 г. было введено оспопрививание. За 1801–1805 гг. было привито только 13 % новорожденных; с 1806 по 1810 г. – 25 % и в 1811–1816 гг. – уже 44 %. На этой же группе детей от 0 до 5 лет очень резко сказывается снижение смертности. На следующей группе от 5 до 10 лет также отражается влияние оспопрививания. Старшие же возрасты были отчасти иммунизированы предыдущими эпидемиями, отчасти также вакцинированы. То же наблюдалось и в других странах по мере проникновения в них практики оспопрививания. Особенно ободряющим казалось быстрое понижение детской оспы с 1810 г.
Ежегодная смертность от оспы в Швеции на 100 000 жителей
Но с третьего десятилетия XIX века стали появляться случаи заболеваний оспой вакцинированных. Эти случаи на основании убеждения в возможности оспы у привитых считались сначала только оспоподобной болезнью – вариолоидом, но уже в 1820 г. Томсон установил, что вариолоид есть та же оспа, видоизмененная и смягченная. Постепенно восторжествовало мнение, что вакцинальный иммунитет не длится всю жизнь, а ослабевает с течением времени.
Возникло, таким образом, требование повторения вакцинации для восстановления утрачиваемой невосприимчивости. Подобная ревакцинация была с успехом введена в войсках германских стран. Гражданское же население осталось по-прежнему при одной прививке в детском возрасте. Вследствие этого стали все более учащаться оспенные вспышки, переходившие иногда в крупные эпидемии. Кроме того, стали наблюдаться оспенные заболевания вскоре после вакцинации. Это колебало веру в спасительность дженнеровского открытия, и число вакцинируемых детей ежегодно уменьшалось. Оно постепенно упало до 50, 30 и даже 17 % новорожденных (некоторые департаменты Франции).
Гинз утверждает, что гуманизированная вакцина при постепенных со времени Дженнера перевивках с ручки на ручку дегенерировала и сделалась неспособной вызывать более или менее стойкий иммунитет. Пауль, однако, указывал, что первоначальная дженнеровская генитура в венском воспитательном доме сохранилась при прежней силе в бесчисленном ряде перевивок в течение 100 лет.
Как бы то ни было, заболевания оспой с годами все нарастали и наконец в семидесятых годах XIX века, во время и после франко-прусской войны разразилась в жесточайшую пандемию, которая обошла все страте Европы и Америки и возобновили в памяти все ужасы додженнеровского времени. Накопившийся повсюду горючий материал из неболевших оспой и непривитых вакциной от искры, брошенной войной, разгорелся во всемирный пожар оспенной пандемии.
Германия нашла правильный выход из этого положения, введя всеобщее обязательное оспопрививание и ревакцинацию (закон 8 апреля 1874 г.). Действительно, оспопрививание есть санитарная мера и как таковая должна быть обязательна для всех потому, что заболевший оспой вследствие отсутствия прививки вредит не только себе, но является источником опасности и несчастья для окружающих. Образцово составленный и точно проводимый германский закон сразу избавил страну от оспы. В Германии до всемирной войны наблюдалось только ничтожное число случаев оспы, заносимой из соседних зараженных оспой стран. Блестящему примеру Германии с большим или меньшим успехом последовали и другие государства, и только царская Россия до своих последних дней неизменно отклоняла все проекты закона об обязательном оспопрививании. После революции декрет о всеобщем обязательном оспопрививании был в 1918 г. издан – по моему докладу – для Союза коммун Северной области, а в следующем году был обнародован в Москве для всей республики.
Результаты всеобщего обязательного оспопрививания хорошо видны в таблице частоты оспы в Германии (см. Gins und Lenz. Handbuch tier Pocken und Pocken bekampfung, стр. 616). Во время войны 1914–1918 гг. вследствие обширного внедрения в население горючего материала снова появились в Германии забытые было оспенные заболевания. Но при иммунизированном и иммунном в своей общей массе населении подавление эпидемии удалось очень быстро (там же, стр. 620).
Чрезвычайно интересно сравнительное распределение оспенных заболеваний в периоды 1758–1774, 1870–1872 и 1916–1917 гг. (там же, стр. 632).
Наиболее высокие показатели заболеваемости за последние годы, помимо Британской Индии, наблюдаются в Англии, Канаде и САСШ[60]. Заболеваемость в них за последние годы, в частности, значительно выше, чем в СССР. Характерно сопоставление движения заболеваемости за последние годы в СССР и в Англии: в то время как в СССР показатель ее постепенно снижается, в Англии, наоборот, он из года в год повышается. До мировой войны в России обязательного оспопрививания не было. Неправильная постановка его, охват им сравнительно небольшой части населения страны и почти полное отсутствие ревакцинации были причиной чрезвычайно высокой заболеваемости оспой. Ежегодно в России регистрировалось около 100 000 заболеваний натуральной оспой – на 10 000 населения около 7 случаев. Через определенные промежутки времени – через 5–7 лет – наблюдались значительные подъемы оспы, и она принимала характер эпидемий. Число заболеваний повышалось до 150 000 и более, или до 10–12 случаев на 10 000 населения. Для всей страны такие эпидемии продолжались 3–4 года. Так было, например, в 1890–1893, 1897–1900, 1908–1910 гг. Во время мировой войны и интервенции оспопрививание было резко нарушено, в результате чего наблюдается небывалый подъем оспы. В 1919 г. по неполным сведениям показатель заболеваемости достиг 30 на 10 000 населения, в следующие 2 года он составлял 18 и 12 на 10 000 населения. В 1919 г. был издан первый декрет об обязательном оспопрививании, в 1924 г. – второй декрет. В результате планомерного проведения оспопрививания оспа начала стойко снижаться и спустилась по СССР в 1927 г. до 1,0, в 1928 г. – до 0,7, в 1929 г. – до 0,4 случая на 10 000 населения. Заболеваемость по пятилетиям (в среднем в год) с 1918 по 1928 г. приведена в таблице на стр. 67 (оригинала – ред). Ниже приведена заболеваемость по СССР (России) с 1890 по 1929 г., исчисленная за каждый год на 10 000 населения.
Не по всем республикам СССР снижение оспы идет одинаково быстро. По отдельным из них цифры заболеваемости за последние годы таковы.
Глава 3. Патогенез оспы
Один и тот же оспенный микроб вызывает у человека три различные болезни – натуральную оспу (с разновидностями: вариолоид, аластрим, сливная, черная), вакцину и инокулированную оспу. В высокой степени интересно найти общий для всех трех видов механизм оспенной инфекции и вместе с тем определить, чем вызываются отличительные их черты.
Напомним прежде всего характерные признаки каждой. Одинаковая у всех трех типичная кожная высыпь. Все они замечательны, кроме того, определенным циклическим течением.
Оно делится на инкубацию, инвазионный или начальный период, высыпание, нагноение и подсыхание.
Инкубация – это время между моментом заражения и появлением болезненных токсических симптомов. Для вариолы оно клинически определяется в 1 – 14 дней; в тяжелых формах (пурпура) оно часто сокращается до 7–5 дней. Легкие же формы, как варолиоид и аластрим, имеют такую же продолжительность инкубации, как и вариола, – в 13 в среднем дней.
При инокулированной оспе уже на 2-й или 3-й день после внесения заразы в кожу появляется краснота, постепенно развивающаяся в протопустулу (мастер-покс). Но если считать инкубационным периодом время от заражения до появления общих токсических расстройств, то оно при инокуляции равно 7 – 13 дням, т. е. значительно короче, чем при естественной болезни. При вакцине местная реакция, как при инокуляции, – на 3-й день, а общие симптомы – на 8-й и 9-й, также скорее, следовательно, чем при вариоле.
Второй – токсический – период при вариоле и при инокуляции одинаков – 3–4 дня. При вакцине он существует только сутки.
Третий – период высыпания. Оно при вариоле начинается на 3 – 4-й день токсемии и сопровождается понижением, но не исчезновением лихорадки. При аластриме же и вариолоиде температура окончательно приходит к норме. При инокуляции высыпание также начинается на 4-й день токсемии. При вакцине же за редким исключением (генерализованная вакцина) вторичного высыпания не бывает.
Таким образом, вакцина сходна с вариолой в том, что у них в противоположность вариоляции происходит только один раз образование оспин, но при вакцине оно имеет место до токсемии, а при вариоле – после нее.
Заболеваемость оспой по отдельным областям РСФСР (на 10 000 населения)
Период нагноения вариолы слабо выражен при инокуляции; он отсутствует при аластриме и обыкновенно при вариолоиде. Нагнотительная лихорадка наблюдается только при натуральной оспе.
Различная продолжительность инкубации иммунитета (см. «Основы иммунологии», стр. 212) важна для выяснения патогенеза оспы. Как было указано, вакцинация иммунизирует к вакцине на 9-й день, а к вариоляции на 12-й; при вариоле же иммунитет к вакцине получается на 4-й или 5-й день болезни. Наконец, напомним, что при нагноении вакцинных оспин к 10-му дню они обычно в значительной степени теряют вою заразительность, тогда как заразительность сохраняется в вариолезных пустулах и корках.
С восторжествованием учения о живом контагии оспенные симптомы и поражения поставлены в зависимость от свойств возбудителя и реакции больного организма.
В частности, предстояло объяснить течение естественной инфекции а основании знакомства с вариолизацией и вакциной. Таким образом, возникло мнение, что и при вариоле имеется протопустула где-нибудь в дыхательных путях. Но это мнение не нашло поддержки ни в клинических симптомах, ни в анатомических поражениях и должно быть оставлено. Следует поэтому допустить, что оспенный микроб проходит сквозь слизистые оболочки, не оставляя следов.
Затем, по общепринятому мнению, возбудитель в течение инкубационного периода где-то размножается, после чего, прорываясь в кровь, вызывает появление симптомов инвазионного периода.
Пирке (Pirquet, Klin. stad. ueber Vakzine und Vakzinale Allergie, Лейпциг и Вена, 1907) высказал иной взгляд. Он думает, что оспенные микробы во все время инкубации циркулируют в крови, но не вызывают болезненных явлений, пока организм на них не реагирует. Только с появлением антител начинается лихорадка. Эти антитела лизируют оболочку микробов, освобождая пирогенные яды последних. Затем агглютинины склеивают возбудителей, вследствие чего они застревают в капиллярах кожи, что и ведет к появлению оспин.
Исчезновение лихорадки при высыпании Пирке объясняет образованием антитоксинов. Кроме того, он думает, что литические антитела истощаются и перестают выделять яды из микробов. А нагноительная лихорадка вызывается появлением новых лизинов.
Пирке подтверждает, свои гипотезы изучением вакцинации. Здесь также он различает явления, зависящие от размножения паразитов, от тех, которые вызываются развитием антител. Вместе с увеличением числа возбудителей постепенно вырастает оспина как колония бактерий на агаре. В противоположность этой постепенности критически появляются на 9-й, 10-й день лихорадка и ареола. Уже этот период инкубации, приблизительно совпадающий с временем появления антител, указывает на связь их между собою. А прямое доказательство своему воззрению Пирке находит в результатах сукцессивных прививок. При ежедневных прививках вакцины первые идут впереди последующих. Но ареола появляется во всех привитых участках одновременно, и с ее появлением рост прекращается. Это объясняется продукцией на 9 – 10-й день антител, лизирующих микробов и освобождающих токсины. Токсины же дают местно ареолу и как общую реакцию лихорадку. При ревакцинации реакция организма – по общему закону – наступает раньше и скорее образуются антитела, вследствие чего происходит ускоренное и рудиментарное развитие вакцинальных поражений.
Фридман оспаривает мнение Пирке о существовании оспенного микроба в крови во время инкубации, основываясь на том, что в это время заболевающие не заразительны. Но Гугенин приводит такой случай. Некий мужчина подвергался опасности заражения 12 мая и лихорадка появилась у него 25-го. Но 19-го он поехал в другой город, где не было пока оспы, провел ночь с женщиной и уехал на другой день. Она заболела высыпной лихорадкой 1 июня и оказалась первым случаем в своем городе.
Я представляю себе оспенное заражение таким образом, что возбудитель действительно проходит незаметно через слизистую оболочку, вероятно, в области миндалин. По высказанной мною давно теории («Основы общей бактериологии») здесь происходит самозаражение: лейкоциты, постоянно снующие взад и вперед через слизистую (особенно миндалин, фолликулов, пейеровых бляшек), заносят внутрь тканей оспенного микроба, как и других (как, например, туберкулезного). Во все время инкубации продолжается размножение возбудителя в крови и именно в лейкоцитах. Что лейкоциты являются очагами размножения и рассеяния микробов, хорошо известно.
Затем, когда влияние продуктов распада микробов и лейкоцитов превысит порог раздражения вегетативной нервной системы, происходит сужение периферических и расширение сосудов внутренних органов. Это влечет за собой, с одной стороны, вследствие уменьшения отдачи тепла и увеличения его выработки лихорадку, а с другой – усиленное поглощение возбудителей в ретикуло-эндотелии костного мозга, селезенки, печени и т. д. (см. «Учение об инфекции», стр. 125). Затем через некоторое время наступает антагония (там же, стр. 116) – ретикуло-эпителий начинает выбрасывать покрытые фильмами (т. е. антителами) микробы. Циркулируя вновь в крови, они только в коже и на слизистых дыхательных путях находят благоприятные условия для своего размножения (кислород), что и создает высыпание пузырьков. Вместе с тем происходит понижение температуры, но при вариоле не до нормы, так как возбудитель слишком ядовит и недостаточно обезврежен антителами. Он поэтому размножается, кроме кожи, также во внутренних органах, что ведет к появлению в них узелков. В костном мозгу особенно усиленно вырабатываются антитела, а в узелках, как и в оспинах, образуются гликокластины (ферменты, уничтожающие ядовитость).
Иммунитет к 12-му дню болезни становится достаточно сильным, чтобы прекратить размножение вируса и вызванные с ним реактивные и болезненные явления. Вариолезные пустулы и корки, однако, сохраняют свою заразительность, так как при вариоле связь вируса с антителом еще менее прочна, чем при вакцине, и легко нарушается при поступлении заразного материала в восприимчивый организм.
Патогенез модификации вариолы может быть легко установлен на изложенных принципах.
Инокулированная оспа дает более легкое течение, чем естественная, вследствие того, что в кожном узелке (протопустула) развиваются антитела, ослабляющие вирулентность оспенного микроба. Это иммунизирующее влияние кожного поражения, известное и при других инфекциях («Учение об инфекции») объясняет также тот факт, что генерализация высыпи наблюдается чаще при пероральном, чем при кожном, введении вакцины.
Менее ядовитые вариолоид и аластрим отличаются от вариолы меньшим содержанием полисахаридов – носителей вирулентности.
Вакцина, наконец, есть оспенный вирус, потерявший в организме коровы часть полисахарида или же одетый отчасти фильмой антител. Присутствие фильмы могло бы способствовать его видимости в тех случаях, на которые было указано.