В этом факте интерференции мы впервые получаем объяснение прививочного способа предохранения от бешенства. Известно, что людям, зараженным бешенством собак, прививают вирус кроличий, и этот кроличий вирус предохраняет от бешенства. Это и есть интерференция вирусов.
К сказанному я прибавлю только некоторые данные относительно тех исследований, которые были сделаны лабораторией фильтрующихся вирусов Института экспериментальной ветеринарии. У нас занимались вирусом чумы свиней и вирусом инфекционной анемии лошади.
Мы считаем, что для того, чтобы найти средство борьбы с какой-либо болезнью, нужно хорошо ее изучить, а лучше возможности для изучения создаются только тогда, когда найдено лабораторное животное, с которым можно экспериментировать. По отношению к чуме свиней считалось установленным до прошлого года, что ни одно животное, кроме свиньи, не может быть заражено этой болезнью. И вот только в прошлом году сотруднице нашей лаборатории Нестеровой удалось путем прививок вируса чумы кроликам получить у них заболевание, которое она проводила пассажами от одного кролика к другому. Нестеровой удалось также заразить чумой и свиней этим пассажированным вирусом. Этот факт является очень важным, так как в этой области мы не только догнали, но и перегнали заграничных ученых. Действительно, в том же году два французских ученых привили чуму морским свинкам и нашли, что свинки заболевают; однако от этих морских свинок им не удалось заразить свиней – значит они не сумели доказать, что свинки болели чумой.
Тем не менее даже при указанном отрицательном результате они все-таки сочли возможным сделать сообщение в Парижской академии наук. В свете сказанного прошлогодний эксперимент Нестеровой следует расценивать как громадное наше достижение. К сожалению, по различным условиям Нестеровой не удалось воспользоваться этим открытием для того, чтобы получить практические результаты.
Впоследствии выяснилось, что при дальнейших переходах на кроликах пассажированный вирус все более и более слабеет, что следует рассматривать как прямую возможность приготовлять вакцину по общему правилу.
Нужно надеяться, что эта работа впоследствии будет продолжена.
Дальше я перейду к сделанному нами по отношению к инфекционной анемии лошади. Здесь мы тоже имеем много указаний, что мелкие лабораторные животные как будто бы заболевают инфекционной анемией. Но между тем, как справедливо указывает Галловей, от мелких животных не удалось пока заразить лошадь. Следовательно, не было доказано, что заболевание мелких животных является специфической болезнью – инфекционной анемией.
В нашей лаборатории мне удалось, прививая известным образом инфекционную анемию кроликам, получить у них лихорадочную температуру. Это лихорадка в моих опытах вызывалась примерно только у 50 % зараженных кроликов. Если от каждого зараженного животного вести пассаж на следующего и сделать 9 таких пассажей, как было у меня, то в конце концов кровью этих животных удалось заразить жеребенка. Таким образом, мы получили заболевание жеребенка от кроличьего вируса. Одновременно с этим пассажированным вирусом был принят и другой жеребенок, который предварительно получал кровь нелихорадящих кроликов. Этот жеребенок не заболел. Последующее впрыскивание вируса также не вызвало заболевания этого жеребенка. Я не хочу сказать, что этими опытами выяснен вопрос о вакцине, чтобы сделать окончательные выводы, здесь потребуется еще много работы. Но то, что у меня вышло с 50 % кроликов, у моей сотрудницы Ермолаевой получилось в значительно большем числе процентов, так как она несколько видоизменила методику. Она впрыскивала кроликам кровь анемичной лошади и чрезвычайно правильным образом получала у них лихорадку. В некоторых случаях эта лихорадка повторялась 2 раза. Иногда лихорадка рецидивировала 4–6 раз и приводила к тому, что у кроликов число красных кровяных шариков падало до 800 000. Этим путем была воспроизведена болезнь, чрезвычайно сходная с инфекционной анемией лошадей. Кролики же, которые получали кровь здоровых лошадей, не лихорадили.
Таким образом, уже имеются некоторые основания предполагать, что мы в общих чертах наметили способ диагностики инфекционной анемии. Этот опыт имеет тот недостаток, что приходится довольно долго ожидать, пока появится лихорадка. Обыкновенно она начинается на 5-й день, но в настоящее время мы работаем над тем, чтобы получить ускорение этой реакции.
Вот вкратце те результаты, которые мы получили, изучая инфекционную анемию лошади и чуму свиней.
Я хотел бы, чтобы мое сообщение дало основание думать, что наука о вирусных болезнях, которую можно назвать вирусологией, является в высшей степени важной, что она по своему значению не уступает микробиологии.
Для изучения ее у нас в Советском Союзе необходимо иметь cooтветствующие институты с надлежащим оборудованием, чтобы можно было и в этом отношении не уступать заграничным ученым. Это тем более желательно потому, что первые работы с вирусами действительно принадлежат русским ученым.
Эпидемический энцефалит и сходные инфекции
1926 г.
Эпидемический энцефалит, внезапно появившийся во время разгара всемирной войны, не перестает до сих пор оставаться крайне загадочным, как по своей эпидемиологии, так в особенности по отношению к этиологии. Сменявшиеся одно за другим различные решения связанных с ним вопросов неизменно дальнейшими исследованиями отодвигались на задний план. Так обстоит дело и до сих пор: следует признать, что основные вопросы, касающиеся эпидемического энцефалита, все еще не разрешены. Но на пути их исследования были найдены и обстоятельно изучены многие факты, представляющие большой интерес для всего учения о заразных болезнях. С этой именно точки зрения нами и предпринят предлагаемый обзор.
Глава 1. История
Разобщенные войной врачи воюющих стран почти одновременно в 1916 г. наблюдали появление странной болезни. Наиболее обстоятельное описание ее было сделано Economo[128] который указал типичные ее симптомы— сонливость и окуломоторные расстройства, дифференцировал от инфлюэнцы и назвал летаргическим энцефалитом. Очень быстро было установлено, что это заболевание не имеет ничего общего с сонной болезнью (трипанозомиазом) и с малярийной инфекцией. Значительные затруднения представило определение его отношения к инфлюэнце. Не останавливаясь на подробностях[129], следует признать, что эпидемический энцефалит строго патологоанатомически отличается от энцефалита при инфлюэнце[130].
Долгое время казалось, что экспериментальные исследования осветили этиологию эпидемического энцефалита. Правда, первоначальная находка Economo et Wisner[131] специфических диплострептококков совсем не подтвердилась. Но Strauss с сотрудниками[132], а затем Levaditi te Harvier[133] получили прививкой кроликам положительные результаты. Эта прививка вызывает у кроликов после нескольких дней инкубации лихорадку, а затем различные двигательные расстройства и смерть с патологоанатомической картиной энцефалита. Изучение этого экспериментального вируса показало, что он принадлежит к классу фильтрующихся – проходит через непропускающие бактерий фильтры и глицериноустойчив. Подобно другим фильтрующимся, он также дает клеточные включения, относительно которых, однако, не существует еще полной ясностии согласия. Kling с сотрудниками[134] выделили при вскрытии энцефалитиков прививкой кроликам штаммы, которые отличаются чрезвычайно характерными поражениями мозга и совершенно определенными включениями. Дальнейшие исследования показали, однако, что Kling принял за последствие прививки самостоятельно существующую болезнь кроликов, вызываемую, как показал Levaditi[135] и др., микроспоридиями – Епсеphalitozoon cuniculi.
На основе возможности воспроизведения эпидемического энцефалита у кроликов были предприняты исследования для выяснения эпидемиологии этой болезни. Так, было найдено, что у больных энцефалитом заразительна также слюна и слюнные железы, и эпителий полости рта. Эта заразительность остается иногда и после выздоровления, ведя таким образом к опасному носительству инфекции. Было найдено также, что существуют и здоровые носители вируса, как среди окружающих больного, так даже и вне каких-либо очагов инфекции. Эти данные тем охотнее принимались, что они согласовались с нашими знаниями о распространении цереброспинального менингита и полиомиелита[136].
Тем временем в совершенно иной области велись работы, которые, оказалось, имеют непосредственное отношение к только что описанным. Они касались невинной кожной высыпи – пузырьков herpes simplex. Grüter[137] показал, что содержимое этих пузырьков вызывает кератит на роговице кроликов, а дальнейшее исследование Doerr и Schabel[138] и многих других повели к установлению особой формы смертельного заболевания кроликов – герпетического энцефалита. Скоро было доказано полное тождество этих двух экспериментальных болезней – эпидемического и герпетического энцефалита. Вместе с тем приходилось допустить этиологическое равенство двух столь различных поражений – герпеса и энфалита.
Для примирения этого противоречия обыкновенно говорится (см. например, Маргулиеса[139]), что вирус энцефалита существует в слюне и пузырьках герпеса. При неизвестных условиях его вирулентность усиливается, и он приобретает нейротропность. В настоящее время герпетическая теория эпидемического энцефалита должна считаться поколебленной, и в этом отношении решающее значение принадлежит исследованиям Flexner u. Amoss[140]. В своих очень многочисленных опытах прививки мозга умершим от энцефалита кроликам они ни разу не получили их заболевания. С другой стороны, в одном случае прививкой мозга сифилитика, никогда не болевшего эпидемическим энцефалитом, они вызывали у кролика смертельное заболевание, тождественное с тем, которое описывается как экспериментальный, герпетический и эпидемический энцефалит.
Итак, следовательно, этиология эпидемического энцефалита остается невыясненной, и все положительные результаты прививки кроликам энцефалитического материала должны быть отнесены на счет герпетического и эпизоотического вирусов.
Глава 2. Эпизоотический энцефалит (virus kling)
Как мы уже говорили, шведские ученые нашли у кроликов характерный энцефалит с длительным течением и узелковыми поражениями в мозгу. В американских лабораториях это произвольное заболевание кроликов давно было известно ввиду его большого распространения (Wright a. Craighead)[141]. Специальную работу посвятил ему Mac Cartnеу[142], который при исследовании свыше 300 кроликов нашел соответствующие изменения у половины. Эти изменения часто настолько слабы, что не выражаются в каких-либо болезненных симптомах. В тяжелых случаях они ведут к затяжным параличам, излечивающимся или кончающимся смертью. Kowdry u. Nicolson нашли сходный хронический спонтанный энцефалит у мышей.
Мы уже сказали, что Levaditi с сотрудниками открыл возбудителя этой болезни в виде Encephalitozoon cuniculi, относящегося к микроспоридиям. Это открытие подтверждено и другими учеными. Так, Doerr и. Zdansky[143] нашли сходного паразита у кроликов, зараженных вирусами Kling, Базельским II, Paltauf и Koritschoner. Вирус Koritschoner был выделен из мозга больного, погибшего после пастеровского предохранения от бешенства. Его долгое время считали вирусом эпидемического энцефалита, пока не было доказано, что он не что иное, как Virus fixe бешенства[144]. Если мы вспомним, что Viala u. Manouhelion[145] описали возбудителя пассажного бешенства – также микроспоридию Encephalitozoon rabili, то приходится остановиться на этой связи эпизоотического энцефалита кроликов с бешенством. Возможно, что эти две болезни вызываются сходными паразитами. Но возможно также, что авторы случайно натолкнулись в своих прививках на кроликов, уже больных спонтанным энцефалитом.
Интересна в этом отношении работа В. Г. Ушакова[146]. Разбираясь в вопросе об изредка появляющихся параличах у прививаемых от бешенства, он обратил внимание на наблюдаемые иногда у кроликов спонтанные затяжные параличи и предположил зависимость заболеваний, предохраняемых от бешенства, от случайно попадающих в прививаемую эмульсию мозга кроликов с латентным спонтанным энцефалитом.
Эпизоотический энцефалит кроликов заслуживает внимания еще и в другом отношении. Установлено, что при нем имеется специфическое поражение почек и что он может передаваться через мочу[147]. Восприимчивы к нему мыши, крысы и собаки. Благодаря этой восприимчивости последних удается установить связь эпизоотического энцефалита с чумой собак. Именно Levy[148] (в сотрудничестве с Эрнстом Френкелем и Куттиером) нашел, что собаки, предохраненные вирусом Kling, делаются невосприимчивыми к вирусу чумы и что, наоборот, предохраненные от чумы становятся иммунными и к вирусу Kling. Единственное отличие этих двух вирусов заключается в том, что по опытам Levaditi вирус Kling не проходит через фильтры, а вирус чумы принадлежит к фильтрующимся.
Глава 3. Герпетический вирус
Изучение герпетического вируса[149] представляет большой интерес, хотя и не подтверждается его связь с эпидемическим энцефалитом.
Замечательна невротропичность этого вируса. Будучи привит на роговицу кроликов, он, помимо кератита, в ряде случаев вызывает смертельный энцефалит. Усилившись пассажами, он дает типичную смертельную болезнь с лихорадкой, слюнотечением, длительными расстройствами и определенными патологическими изменениями в мозгу. Доказано, что распространение вируса совершается от места прививки по нервным путям, как это известно для вируса бешенства. Особенно типично отношение морских свинок, которые, будучи заражены в подошву задней лапки, обнаруживают паралич этой лапки и соответственные поражения в спинном мозгу. Исследования (Rose)[150] показали, что, кроме такого болезнетворного заражения мозга, у кроликов и свинок может существовать и молчаливое скрытое заражение, не выражающейся никакими клиническими признаками (infection inapparente, Nieolle). Вероятно, с этим связано и то обстоятельство, что к герпетическому вирусу у кроликов и свинок может вырабатываться иммунитет, сопровождающийся появлением специфических антител, тогда как герпес человека есть рецидивирующее заболевание.
Загадочной представляется эпидемиология герпеса. Он, как известно, возникает при самых разнообразных условиях и даже может быть вызван искусственно – впрыскиванием в кожу различных веществ (Naegeli). При этом в образующихся пузырьках имеется вирус, что может быть обнаружено прививкой кролику. Откуда же является этот вирус? Естественно предположить, что он предсуществует в крови, и действительно итальянские ученые (Бастаи и Бусакки) обнаружили его в крови всех предрасположенных к герпесу людей. Doerr, однако, решительно отрицает это на основании многочисленных опытов, своих и других ученых. Он поэтому для объяснения появления герпеса прибегает к гипотезе амикробной инфекции, как об этом будет изложено дальше. Но мне кажется, что Doerr не достаточно оценивает те многочисленные находки вируса (как думали, эпидемического энцефалита) в слюне, слюнных железах и в жидкости и эпителии полости рта, о которых мы уже говорили. Кроме того, установлено, что герпетический вирус при некоторых условиях (правда, внутри мозговой ткани) способен очень долго сохранять свою вирулентность: в молоке – 96 дней, в глицерине —700, засушенный – 200 дней.
Глава 4. Оспенный энцефалит
Оспенный вирус способен вызывать поражение центральной нервной системы. Еще в 1918 г. я описал поражение мозга у коровы с параличом и с присутствием вируса в измененных частях мозга[151]. Но такая локализация представляется, очевидно, крайне редкой. Levaditi[152] с сотрудниками, проведя предварительную вакцину по методу Hanseval a. Convent u. Nogouchi – через семенные железы кроликов, приучил ее затем к мозговой локализации. Это – так называемая невровакцина. Экспериментальное ее изучение дало интересные результаты и выяснило некоторые стороны вакцинального иммунитета. Не останавливаясь на подробностях, отсылаю к оригинальным работам Levaditi и к сводке в моем руководстве[153].
Заслуживает внимания, что Gildemeister u. Herzberg[154] нашли большое сходство между невровакциной и герпетическим вирусом. Картина заболевания кроликов, распределения вируса в организме кроликов и свинок тождественна. Существует даже и взаимная, правда, односторонняя, иммунизация, и вирулицидное свойство сыворотки.
Вирус вакцины легко комбинируется с другими фильтрующимися вирусами. Известно его сочетание с вирусом ящура, обнаруженное в людях, прививавшихся полученным из Японии детритом. Может быть, таким сочетанием объясняются несколько десятков случаев наблюдавшегося у вакцинируемых детей энцефалита. Случаи эти, однако, пока недостаточно выяснены, и возможно, что при них вакцинация сыграла роль провокации латентного энцефалита.
Глава 5. Амикробная инфекция
Doerr[155] предполагает, что, быть может, герпес вызывается не микробом, а химическим вирусом. В последнее время накопляются примеры передачи в ряде переводов от одного животного к другому асептического (не заключающего микробов) воспаления. Так, например, если впрыснуть в семенную железу кролика стерильную человеческую сыворотку, то возникает орхит, передающийся пассажами и усиливающийся до геморрагического некроза. Он оставляет после себя иммунитет. Этот вирус сохраняется в глицерине и дает включения в поражаемых клеточках.
В одной из своих работ я также высказал мнение, что если существует переносимый из одной пробирки в другую лизис бактерий, то общебиологические соображения заставляют допустить аналогичные явления в клеточках животных, что могло бы служить к объяснению прогрессивной анемии, лейкемии и злокачественных опухолей. Что касается последних, то Carrel[156] недавно сообщил о следующих замечательных опытах. Вызвав подкожным впрыскиванием дегтя саркому кур, он извлек из этой саркомы вещество, которое делает злокачественной эксплантированную тканевую культуру макроцитов и придает им способность снова вести к образованию сарком. Для объяснения он прибегает к явлениям Twort – D’Herelle.
По поводу переносного орхита следует еще указать на опыты Schweinburg[157]. Для объяснения наблюдаемых у предохраняемых от бешенства паралитических явлений он изучал расстройства, вызываемые у кроликов впрыскиванием гетерогенной нервной ткани. При этом он, между прочим, наблюдал и параличи, указывающие на поражение центральной нервной системы. Если эти явления вызываются невролизинами, то весьма возможно, что они могли бы передаваться пассажами.
Глава 6. Эпидемиология эпидемического энцефалита
Предыдущее показывает, что экспериментальные исследования, принесшие столько интересного материала, не выявляют, однако, этиологии эпидемического энцефалита. Нам осталось еще привести результаты эпидемиологических изысканий.
Хотя сведения о сходных симптомах находятся в анналах истории, но нет сомнения, что нынешнего распространения энцефалит не достигал никогда. Вообще говоря, в последние годы увеличилась частота всех эпидемических нервных болезней – цереброспинального менингита, полиомиелита и энцефалита.
Для объяснения этого нарастания предложены различные теории (Mac Nalty[158]).
1. Умножение человеческих соотношений: в особенности обширные передвижения человеческих масс во время всемирной войны. Экспериментальная эпидемиология показывает (Topley[159]), что оживленные сношения являются важнейшим фактором для разрастания эпидемии. Но этот фактор играет одинаковую роль во всех инфекциях и не объясняет нарастания нервных эпидемий.
2. Теория эпидемических циклов, приложимая, быть может, к цереброспинальному менингиту, как, например, и к дифтерии, не может относиться к энцефалиту, как не имеющему циклических прецедентов.
3. Создаваемая инфлюэнцией «эпидемическая конституция». Хотя часто эпидемии энцефалита следуют за инфлюэнцей, но первые его вспышки появились в 1916 и 1917 гг. перед пандемией 1918 г. Да и сама инфлюэнца совершенно не выяснена в своей этиологии.
4. Изменения в восприимчивости нервной системы. Все ускоряющийся темп современной жизни с телефонами, радиопередачей и аэропланами предъявляют непосильные запросы к нервной деятельности, особенно в городах. Невзгоды, сопряженные с войной, еще более могли расшатать и ослабить нервную систему, сделав ее locus minoris resistentiae для инфекций.
Проникнув в нее, какие-либо сапрофитные или малоядовитые микробы могут приобрести эпидемическую вирулентность. Большая определенность достигнута в вопросе о заразительности эпидемического энцефалита. Описаны вспышки заболевания в отдельных учреждениях. Так, например, случай Mac Nalty в приюте для девушек: из 22 последовательно в течение 2 недель заболело 12.
Известны случаи заражения от больного ухаживающего за ним персонала. Инкубация обыкновенно равняется 10 дням. Но, кроме явственных заболеваний энцефалитом, имеются легкие и абортивные формы, которые также могут передавать заразу. По аналогии с менингитом и полиомиелитом допускается широкое распространение носительства. От двух только что упомянутых инфекций энцефалит отличается возрастом заболевающих (все возрасты от грудного до 80-летнего), смертностью (до 50 %) и сезоном наибольшего распространения (первые 3 месяца года).
Что касается путей заражения, то опять-таки по аналогии с другими инфекциями нервной системы указываются верхние дыхательные пути. Однако встречающаяся гастроинтестинальная форма заставляет предполагать также заражение через кишечник.
К сожалению, отсутствие возможности экспериментальной разработки не допускает дальнейшего выяснения эпидемиологии и этиологии эпидемического энцефалита.
Следует отметить, что в последние годы наблюдается в Японии обширная эпидемия энцефалита с высокой смертностью – около 70 %. Она вызывается фильтрующимся вирусом, который способен дать у кроликов смертельное заболевание. Но этот вирус отличается серологически и иммунологически от вируса герпеса и нашего энцефалита.
Заключение
В своем обзоре я не касался клиники и патологической анатомии энцефалита, более или менее хорошо разработанных. Этиология же этой болезни выдвигает целый ряд нерешенных и пока не разрешимых вопросов. Но в этом и заключается ее привлекательность, так как целью науки является находить за пределами известного все новые неизвестные проблемы.