В последнее время при помощи БЦЖ получены на свинках лучшие результаты, чем у Кальметта. Сначала Розенталь (Am. Rev. Tuberc., 1939, v. 39, р. 128), а затем Negre et Breteg (Ann. Inst. Past, 1940, v. 64, p. 189) доказали, что многочисленной прививкой в кожу (укол или скарификация) можно значительно продлить жизнь вакцинированных свинок.
Все, до сих пор указанное, относится к вакцинации здоровых животных людей. К лечению же больных специфические препараты почти не применялись после Коха, за исключением крайне редкого употребления старого туберкулина в минимальных дозах. Природа и значение этого туберкулина вполне выяснены. Действующее его начало выделено в виде туберкуло-протеина, создающего аллергию в здоровом организме. Иммунизация большими дозами его понижает сопротивляемость к туберкулезной инфекции.
Употребление убитых туберкулезных бактерий, как и некоторых новых туберкулинов Коха, не удержалось.
Отчего не применять иммунизацию к больным туберкулезом организмам? Казалось бы, что приобретение или усиление иммунитета должно способствовать выздоровлению. Но удерживают от применения иммунизации к больным два обстоятельства.
Во-первых, феномен Коха. Он указывает, что туберкулезные животные отвечают на новое внесение живых или мертвых бактерий местным некрозом и общей интоксикацией. Но Кох вместе с тем доказал, что очень малые дозы тех же бактерий не только не дают некрозов и интоксикаций, но даже излечивают туберкулезных свинок. Во-вторых, однако, эти малые дозы убитых бактерий имеют тот большой недостаток, что никогда не проходят бесследно для животного организма, но всегда неминуемо ведут – раньше или позже, в зависимости от дозы – к вскрывающимся гнойникам.
Наши опыты показали, что малые дозы БЦЖ рассасываются бесследно. Кролику и свинке вводили под кожу 1 мл 1 % взвеси ежедневно в течение 18 дней и более. У кролика все всосалось, не оставляя никаких следов. Так же и у свинки, где только по временам отмечалась потеря эпидермиса, вследствие изъязвления от содержащей глицерин жидкости; к глицерину свинки очень чувствительны.
После этого реакция Ремера была слабо положительной у свинки, так что можно было предполагать возникновение иммунитета.
Ввиду таких результатов с малыми дозами БЦЖ были предприняты опыты с очень большими дозами.
Свинке и кролику вводилось через день всего 8 раз по 1 мл 100 % БЦЖ под кожу. Каждое впрыскивание оставляло после себя резко отграниченный инфильтрат.
Через несколько дней, однако, стало заметно, что эти инфильтраты у свинки довольно быстро сокращаются в размерах, рассасываются и совершенно исчезают. При этом не было изменений в состоянии здоровья и веса свинки.
Иным было течение у кролика. В инфильтратах у него перемен не было, но вес животного стал прогрессивно падать. Кролик в течение короткого времени потерял около 30 % своего веса, чрезвычайно ослабел и являл картину фатальной кахексии. Она, очевидно, вызвана была всасыванием токсических веществ из распадающихся бактерий в подкожных инфильтратах. Это объяснение было подтверждено тем, что после оперативного удаления инфильтратов кролик стал постепенно выздоравливать, набирая вес и силу и, наконец, совершенно окреп и сделался тяжелее первоначального веса. Установленные нами различные отношения кролика и свинки к убитым БЦЖ объясняются неодинаковой восприимчивостью к бактериям бычьего туберкулеза, из которых произошли бактерии Кальметта-Герена.
Известно, что когда было доказано существование двух типов туберкулеза млекопитающих – человеческого и бычьего, Кох стал утверждать, что бычий не патогенен для человека, а затем согласился, что патогенен, но значительно менее человеческого типа. Дальнейшее исследование показало, что бактерии человеческого туберкулеза, наиболее опасные для людей, мало ядовиты для кроликов, быков и крыс, но легко убивают свинок, обезьян, собак и попугаев. Этим объясняются полученные нами различные результаты от убитых бактерий БЦЖ (бычьего типа) на кроликах и свинках.
Для подтверждения этого вывода свежему кролику были введены в большом количестве убитые человеческие бактерии (бакмасса после приготовления туберкулина). Образовавшиеся у него инфильтраты быстро рассасывались, не отражаясь сколько-нибудь на его здоровье. Таким образом, убитые человеческие туберкулезные бактерии также безвредны для кролика, как мало вредны убитые БЦЖ для свинки.
С другой стороны, установлено, что убитые человеческие бактерии вызывают у свинок такую же кахексию, как убитые БЦЖ у кроликов.
Дальнейшие успехи туберкулезной терапии требуют расчленения влияний, исходящих из убитых туберкулезных бактерий. В их действий можно различить – аллергизирующий эффект, вызывающий сенсибилизацию и обнаруживающийся положительной реакцией аллергического организма. Затем имеется некротизирующее влияние убитых бактерий. Наконец, эти же бактерии порождают более или менее значительный иммунитет.
Эти три различные последствия от внедрения в организм туберкулезных бактерий зависят либо от одного заключающегося в них вещества, или же являются результатом воздействия трех различных между собой продуктов. Имеются экспериментальные данные в пользу второго решения.
Так установлено, что туберкуло-протеин, легко выделяемый из бульонных культур, имеет только аллергизирующее действие и не только не вакцинирует, а, напротив, предрасполагает к заболеванию. Имеется затем основание полагать, что некрозы и кахексия вызываются, туберкулезными липоидами, которые также скорее предрасполагают к инфекции, чем повышают сопротивляемость к ней.
Следовательно, вакцинирующий эффект следует искать в ином подлежащем определению и выделению продукте распада туберкулезных бактерий.
Об антибиотиках
1947 г.
Учение об антибиотиках стало бурно развиваться после того, как открытый еще в 1929 г. Флеммингом пенициллин оказался превосходным лечебным продуктом. Из бактерий, грибов, акгиномицетов добыто множество веществ, задерживающих рост и убивающих паразитов. Высшие растения также могут давать антибиотические средства. Древнейшим антибиотиком следует признать хинную кору против малярийного плазмодия. Недавно были причислены к антибиотикам продукты, имеющиеся в животном организме и повреждающие микробов и их токсины. Если, таким образом, расширить понимание антибиотиков и включить в этот класс антитела, комплемент, лейкины и бетализины, то не следует ли пойти еще дальше и отнести к антибиотикам все не биологические продукты, имеющие лечебное действие? Ведь антибиотики нас интересуют лишь поскольку они; пригодны для лечения. Важен пенициллин S, а не К, значительно сильнее действующий на бактерии in vitro.
В пользу указываемого расширения имеются убедительные аргументы. Обратимся к тому классу лечебных веществ, который известен уже давно и состоит из вытяжек из животных тканей и которому можно дать общее название тиссулинов.
Нутини с сотрудниками недавно описал действие вытяжек тканей быка и человека (мозга, печени, селезенки, почек) на гемолитический стрептококк и на гнойный стафилококк. Эти вытяжки подавляют рост первого микроба и ускоряют рост второго. Но, кроме того, они снижают грамположительность стрептококка и образование желтого пигмента у стафилококка. В результате вытяжки оказались могучим средством лечения стафилококковой инфекции.
В своей последней работе Нутини и Линч сравнивают эффективность вытяжек и пенициллина в предохранении и в лечении мышей, зараженных стафилококком в брюшину.
Изучение иммунизирующего действия тканевых вытяжек началось с 1893 г., когда В. Кудревецкий предпринял вакцинацию и лечение дифтерии вытяжками из печени, отравленной дифтерийным токсином собаки. Мы исходили из убеждения, что организм никогда не перестает бороться за жизнь и что печень играет выдающуюся роль в защите от инфекции и интоксикации. Опыты эти дали такие выводы: 1) если животное убить вскоре после введения яда, сыворотка крови ядовита, экстракты печени не ядовиты; 2) через 20–30 часов отравления сыворотка не ядовита, экстракты иммунизируют.
В 1911 г. появилась работа Руффера и Крендиропуло, перевод которой был напечатан в «Гигиене и санитарии», о том, что больные столбняком морские свинки, которых вылечить антитетаническая сыворотка не может, выздоравливают от смеси этой сыворотки с вытяжкой из мышц отравленных токсином столбняка животных.
В 1919 г. в разгар сыпного тифа была приготовлена антисыворотка на ослах и лошадях. Она употреблялась для лечения больных, но наилучшие результаты были получены от совместного действия сыворотки и вытяжки из органов больных сыпным тифом свинок.
На основании этих многочисленных наблюдений и опытов Н. П. Грачева в нашей лаборатории провела большую работу по изучению влияния тканевых вытяжек на течение экспериментального туберкулеза. Ввиду благоприятных результатов эти вытяжки испытывались клиницистами на туберкулезных больных.
Эти вытяжки, однако, применялись в смеси с кислотоупорной составной частью туберкулезных бактерий, названной миколом или миколевой кислотой.
Еще в 1891 г. было найдено, что после химического разрушения строения туберкулезных бактерий из них легко извлекается эфиром веществе, которое при окраске по Цилю – Нильсену принимает ярко- красный цвет.
Много лет спустя, в 1943–1945 гг. в специальной туберкулезной лаборатории в Боровом было проведено лечение экспериментального туберкулеза у свинок и затем клинического туберкулеза в Щучинском туберкулезном диспансере (директор И. Г. Халло) и в Боровском военном санатории.
Затем при употреблении одного микола было установлено, что он один может излечивать туберкулезные поражения. Это замечательное достижение получилось в результате работы А. И. Нагдасевой, которая вылечивала миколом туберкулез глаза.
Миколевая кислота была выделена также в США в 1927 г. Андерсоном и была предметом исследования американских ученых.
Там в конце 20-х годов был создан Комитет медицинского исследования из видных специалистов и снабжен большими средствами с заданием найти в культурах туберкулезных бактерий вещества, обладающие способностью вакцинировать и лечить туберкулез.